Производные акридина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения злокачественных опухолей

Производные акридина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения злокачественных опухолей

Реферат

 

Изобретение может быть использовано в медицине для повышения чувствительности мультилекарственно-резистентных раковых клеток к химиотерапевтическим агентам. Заявлены производные акридина формулы I где R⁰ - водород, галоген, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкилтио, амино-, нитрогруппа; p - 1 или, когда R⁰ - C₁ - C₄-алкокси, p - 2 или 3; R¹ - водород, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкилтио; R² - водород, C₁ - C₄-алкил; A - кислород, сера, связь, группа -(CH₂)_lNR⁹, где l - 0 или 1 и R⁹ - водород или метил; B - C₁ - C₄-алкилен, необязательно замещенный гидроксильной группой, за исключением того, что гидроксильная группа и часть A не могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода, когда А - атом кислорода или серы, или группа - (CH₂)_lNR⁹, или когда A означает связь, то B означает C₂ - C₄-алкениленовую цепь; R³-водород, C₁ - C₄-алкил; m = 1 или 2; R⁴ - водород или галоген, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкилтио; R⁵ - водород, C₁ - C₄-алкокси; R⁶ - водород, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси; R⁷-водород, или R³ и R⁷ вместе образуют группу -(CH₂)_n-, где n = 1 или 2; R⁸ - водород, C₁ - C₄-алкокси, причем группа формулы a (а) связана с бензольным кольцом в 3 или 4 положении по отношению к карбоксамидному заместителю, при условии, что когда группа присоединена к бензольному кольцу в положении 3, тогда R⁶ должна быть в положении 6 бензольного кольца, или его физиологически совместимые соли. Заявлены производные акридина формулы Iа где R⁰ - водород, галоген, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси; R¹ - водород, C₁ - C₄-алкокси; R² - водород; A - кислород, сера, связь; B - незамещенная C₁ - C₄-алкиленовая цепь; R⁴ и R⁵-одинаковые и означают C₁ - C₄-алкокси, или их физиологически совместимые соли. Производные акридина общей формулы I получают взаимодействием соединения II где значения R⁰, R¹, p приведены выше, с соединением III где значения A, B, R³ - R⁸ приведены выше, в присутствии агента реакции сочетания. Далее могут быть получены физиологически совместимые соли соединения I. Производные акридина общей формулы I могут быть получены взаимодействием соединения формулы IV где значения R⁰, R¹, R², R⁶, A, B, p приведены выше, Q - атом галогена, с соединением формулы V или его солью, где значения R³ - R⁵, R⁷, R⁸ приведены выше, в присутствии акцептора кислоты. Могут быть получены физиологически совместимые соли соединения I. Способ разрушения клеток раковой опухоли осуществляют воздействием на опухоль соединением формулы I или Iа или их солями. Фармацевтическая композиция содержит указанные соединения. Она может быть в форме для орального, буккального, парентерального или ректального введения. 6 с. и 6 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к производным акридина, способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине. В особенности оно относится к соединениям и композициям, которые способны повышать чувствительность мультилекарственно-резистентных (резистентных к многим лекарствам) раковых клеток к химиотерапевтическим агентам.

У многих пациентов эффективность химиотерапии при лечении рака низкая или понижается после того, как начальное лечение обусловливает развитие резистентности к противораковым лекарствам, известной как мультилекарственная резистентность. Мультилекарственная резистентность представляет собой процесс, посредством которого злокачественные клетки становятся резистентными к структурно различным химиотерапевтическим агентам последующего лечения с помощью единственного противоопухолевого лекарства. Эта приобретенная резистентность к лекарству может быть главным клиническим препятствием при лечении рака. Некоторым опухолям свойственна мультилекарственная резистентность и, следовательно, нет реакции на химиотерапию.

Оказалось, что этот тип резистентности может быть аннулирован за счет некоторых блокирующих источник кальция средств, таких как Никардипин и Верапамил: за счет антиаритмических агентов, таких как Амиодарон и Хинидин так же, как благодаря природным продуктам, таким как Цефарантин. Однако эти соединения проявляют свою, повышающую чувствительность мультилекарственно-резистентной клетки активность только при очень высоких дозах, которые значительно выше присущего им токсического уровня, и это строго в пределах их клинического использования в области химиотерапии рака.

Найдена новая группа соединений, с помощью которых можно повышать чувствительность мультилекарственно-резистентных раковых клеток к химиотерапевтическим агентам при уровнях доз, при которых эти новые соединения оказываются нетоксичными.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы I где R обозначает атом водорода или галогена или C₁-C₄-алкильную, C₁-C₄-алкоксильную, C₁-C₄-алкилтио-, амино- или нитрогруппу; p - 1 или, когда R⁰ обозначает C₁-C₄-алкоксил, также может обозначать 2 или 3; R¹ обозначает атом водорода или галогена или C₁-C₄-алкильную, C₁-C₄-алкоксильную или C₁-C₄-алкилтиогруппу; R² обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; A обозначает атом кислорода или серы, связь или группу (CH₂)_lNH⁹ (где l обозначает 0 или 1 и R⁹ обозначает атом водорода или метильную группу); B обозначает C₁-C₄-алкиленовую цепь, необязательно замещенную гидроксильной группой, за исключением того, что гидроксильная группа и часть A не могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода, когда A обозначает атом кислорода или серы или группу (CH₂)_lNR⁹, или когда A обозначает связь, то B также может обозначать C₂-C₄-алкениленовую цепь; R³ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; m - 1 или 2; R⁴ обозначает атом водорода или галогена, или C₁-C₄-алкильную, C₁-C₄-алкоксильную или C₁-C₄-алкилтиогруппу; R⁵ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкоксильную группу; R⁶ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную или C₁-C₄-алкоксильную группу; R⁷ обозначает атом водорода или R³ и R⁷ вместе образуют группу -(CH₂)_n-, где n = 1 или 2; R⁸ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкоксильную группу; причем группа a связана с бензольным кольцом в 3-м или 4-положении по отношению к карбоксамидному заместителю, при условии, что, когда группа связана с бензольным кольцом в положении 3, тогда R⁶ должен быть связан с бензольным кольцом в положении 6; и их солям и сольватам, включая их физиологически совместимые соли и сольваты.

В качестве используемой здесь алкильная группа как таковая или как часть алкоксильной или алкилтиогруппы, может быть алкильной группой с линейной или с разветвленной цепью, например метильная, этильная или проп-2-ильная группа.

Галоидным заместителем может быть атом фтора, хлора, брома или иода.

Группа (группы) R⁰, когда она другая, чем атом водорода, может находиться в положении 5, 6, 7 или 8 молекулы акридона, а группа R¹, когда она другая, чем атом водорода, может находиться в положении 1, 2 или 3 молекулы акридона.

Примеры цепи -A-B-CH₂- включают: -(CH₂)₂-; -(CH₂)₃-; -(CH₂)₄-; -(CH₂)₅-; -CH=CHCH₂-; -CH₂CH=CHCH₂-; -CH(OH)CH₂-; -O(CH₂)₂-; -O(CH₂)₃-; -OCH₂CH(OH)CH₂-; -NH(CH₂)₂-; -S(CH₂)₂- и -S(CH₂)₃-.

Предпочтительным классом соединений формулы I является тот, в котором R⁰ обозначает атом водорода или фтора, или C₁-C₄-алкоксильную (например, метокси) группу, C₁-C₄-алкильную (например, метильную) группу или C₁-C₄-алкилтио- (например, метилтио-) группу, и R¹ обозначает атом водорода. Когда R⁰ обозначает другой заместитель чем атом водорода, то R⁰ - группа предпочтительно находится в положении 5 акридоновой молекулы.

Другим предпочтительным классом соединений формулы I является тот, в котором R² обозначает атом водорода.

Когда R³ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу, предпочтительно R³ обозначает C₁-C₄-алкильную (например, метильную) группу.

Еще другим предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, в котором R⁴ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкоксильную группу (например, метоксигруппу); R⁵ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкоксильную (например, метокси-)группу и R⁸ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкоксильную (например, метокси) группу, при условии, что по крайней мере один из R⁴, R⁵ и R⁸ обозначает C₁-C₄-алкоксильную (например, метокси) группу. Особенно предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, в котором R⁴ и R⁵, каждый, обозначает C₁-C₄-алкоксильную (например, метокси) группу и R⁸ обозначает атом водорода.

Следующим предпочтительным классом соединений формулы I является тот, в котором R⁶ обозначает атом водорода или метильную, этильную, метокси- или этоксигруппу.

Предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая, в которой m обозначает 1 и R³ и R⁷ вместе образуют группу -(CH₂)₂- и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Особой группой соединений формулы I является таковая формула Ia где R⁰ обозначает атом водорода или галогена, или C₁ - C₄-алкильную, C₁ - C₄-алкоксильную, C₁ - C₄-алкилтио- или нитрогруппу; R¹ обозначает атом водорода или галогена, или C₁ - C₄-алкильную, C₁ - C₄-алкоксильную или C₁ - C₄-алкилтиогруппу; R² обозначает атом водорода или C₁ - C₄-алкильную группу; A обозначает атом водорода или серы или связь; B обозначает незамещенную C₁ - C₄-алкиленовую цепь; R⁴ и R⁵ каждый независимо друг от друга обозначают C₁ - C₄-алкоксильную группу; и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Особенно предпочтительной группой соединений формулы I является таковая формулы Ia, в которой R⁰ обозначает атом водорода или фтора, или C₁ - C₄-алкоксильную (например, метокси-), или C₁ - C₄-алкильную (например, метильную) группу; R¹ и R², каждый, обозначают атом водорода и R⁴ и R⁵, каждый, обозначают C₁ - C₄-алкоксильную (например, метокси) группу. Особенно предпочтительны также соединения, в которых R⁰-группа находится в положении 5 акридоновой молекулы.

Само собой разумеется, что настоящее изобретение включает все комбинации вышеуказанных особых и предпочтительных групп.

Особенно предпочтительным соединением согласно изобретению является 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-N-[4-[2-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил] этил] фенил]-4-акридинкарбоксамид и его физиологические совместимые соли и сольваты.

Другими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются: 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-N-[4-[[3-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил]пропил]тио]фенил]-4-акридинкарбоксамид; 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-N-[4-[[3-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил]пропил]тио]фенил]-4-акридинкарбоксамид; 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-N-[4-[3-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил]пропокси]фенил]-4-акридинкарбоксамид; 9,10-дигидро-5-метил-9-оксо-N-[4-[[3-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил]пропил]тио]фенил]-4-акридинкарбоксамид; 9,10-дигидро-5-метокси-N-[2-метокси-4-[3-[1,2,3,4-тетрагидро- 6,7-диметокси-2-изохинолинил]пропил]фенил]-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; 9,10-дигидро-N-[2-метокси-4-[3-[1,2,3,4-тетрагидро-6,7- диметокси-2-изохинолинил]пропил]фенил]-5-метил-9-оксо-4- акридинкарбоксамид; и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Другими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются: N-[4-[4-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] бутил]фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил] фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[4-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] бутил]фенил]- 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил] фенил]- 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Еще другими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются: N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино]пропил]фенил]- 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил] фенил]- 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] пропил] тио] фенил] - 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Следующими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются: N-[4-[[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] пропил] тио] фенил] - 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[4-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] бутил]фенил]- 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил]метиламино]пропил]фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил]метиламино]этокси]фенил]- 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил]метил]метиламино]пропокси]фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] пропокси] фенил] - 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил] метиламино] этил]фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[5-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино]пентил]фенил]- 5-фтор-9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино]пропокси]фенил]- 9,10-дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил]метиламино]этиламино]фенил]- 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] пропил] тио] фенил] - 9,10-дигидро-5-фтор-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил] фенил]- 9,10-дигидро-5-метилтио-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил] фенил]- 9,10-дигидро-5-метил-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] пропокси]фенил]-9,10-дигидро -5-метил-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Еще другими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются: N-[4-[2-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил] метиламино] этил]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[4-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил] метиламино]бутил]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[2-[4-метоксифенил] этил]метиламино]этил]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид: N-[4-[2-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил]метиламино]этокси]фенил]-9,10- дигидро-2-(метилтио)9-оксо-4-акридинкарбоксамид: N-[4-[3-[[2-[3,4-диметоксифенил] этил] метиламино] пропокси]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[2-[4-метоксифенил] этил] метиламино]этокси]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино]этокси]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[3-[[[3,4-диметоксифенил]метил]метиламино]пропокси]фенил]-9,10- дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид; N-[4-[[2-[[[3,4-диметоксифенил] метил] метиламино] этил]тио]фенил]-9,10- дигидро-9-оксо-4-акридинкарбоксамид: и их физиологически совместимые соли и сольваты.

Пригодные физиологически совместимые соли соединений формулы I включают соли присоединения кислот, образованные с органическими или неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфонаты (например, метансульфонаты или п-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты и малеаты. Сольватами могут быть, например, гидраты.

Другие соли, которые не являются физиологически совместимыми, могут быть пригодны для получения соединений формулы I и они составляют другую часть изобретения.

Способность соединений формулы I повышать чувствительность мультилекарственно-резистентных клеток была продемонстрирована ин витро на мультилекарственно-резистентной линии клеток яичника китайского хомяка (описано Bech-Hansen и др. , J.Cell.Physiol., 1976, 88, 23-32) и на мультилекарственно-резистентной линии клеток карциномы грудной железы человека (описано Batist и др. J.Biol.Chem., 1986, 261, 1544-1549), используя испытание, аналогическое таковому, описанному Carmichael и др., Cahcer Research 1987, 47, 936.

Способность соединений формулы I повышать чувствительность мультилекарственно-резистентных клеток также была продемонстрирована ин виво на линии клеток опухоли P388P (описано Johnson и др., Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535-1547). Используемая методология аналогична таковой, описанной Boesch и др., Cancer Research, 1991, 51, 4226-4233. Однако, при нашем исследовании соединения вводились орально, внутривенно или интраперитонеально в виде разовой дозы.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединению формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвату для применения в терапии, более конкретно для использования при лечении млекопитающих, включая человека, страдающих от рака, для (а) - улучшения или увеличения эффективности противоопухолевого лекарства, или (б) - увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной, индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

Также, настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от рака, причем этот способ включает введение вышеупомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвата, для (а) - улучшения или увеличения эффективности противоопухолевого лекарства, или (б) увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной, индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвата для приготовления лекарства для лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от рака, для (а) улучшения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (б) увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной, индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

Нужно принимать во внимание, что соединения согласно настоящему изобретению вводятся вместе с противоопухолевым лекарством. Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы I или его физиологически совместимую соль или сольват и противоопухолевое лекарство, в виде комбинированного препарата или одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении рака, особенно для: (а) улучшения или увеличения эффективности вышеуказанного противоопухолевого лекарства, или (б) увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной, индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

Примерами пригодных противоопухолевых лекарств, используемых вместе с соединениями настоящего изобретения, являются Vinca - алкалоиды (например, винкристин, винбластин и винорелбин), антрациклины (например, даунорубицин, доксорубицин и акларубицин), таксол и его производные (например, таксотер), подофиллотоксины (например, этопозид и VP 16), митоксантрон, актиномицин, колхицин, грамицидин Д, амсакрин или любое лекарство, обладающее перекрестной разистентностью с вышеуказанными лекарствами, характеризующимися так называемым MDR - фенотипом (фенотипом реакции элиминации макрофагов).

Нужно принимать во внимание, что, если введение двух лекарств неодновременное, то отсрочка для введения второго из активных ингредиентов не должна быть такой, чтобы потерялся целебный эффект комбинации.

Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвату и противораковому лекарству в присутствии всякого другого в организме человека или животного для использования при лечении рака, особенно для (а) - улучшения или увеличения эффективности вышеуказанного противоопухолевого лекарства, или (б) - увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной, индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

Некоторым опухолям часто присуща мультилекарственная резистентность, особенно карциномам толстой кишки, карциномам почечных клеток, гепатомам и адренокортикальным карциномам.

Другие типы опухолей, за исключением первоначально чувствительных, часто могут становиться мультилекарственно-резистентными, особенно лейкемии, лимфатомы, миеломы, педиатрические опухоли (например, нейробластомы), саркомы и рак груди, яичников и легких.

Следовательно, соединения изобретения особенно пригодны при лечении млекопитающих, включая людей, получающих химиотерапию против одного из вышеуказанных типов рака.

При использовании соединения формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвата и противоопухолевого лекарства может оказаться предпочтительным применением активных ингредиентов в форме отдельных фармацевтических формулировок, хотя может быть использована одна комбинированная формулировка, как будет продемонстрировано дальше. Однако в последней формулировке оба активных ингредиента должны быть стабильными и взаимно совместимыми в отдельной применяемой формулировке.

Фармацевтические формулировки пригодных противоопухолевых лекарств и соответствующие дозировки и дозировочные нормы как правило соответствуют таковым, если бы осуществляли введение одного противоопухолевого лекарства для лечения опухоли.

Пригодные фармацевтические формулировки и соответствующие дозировки и дозировочные нормы соединений формулы I и их физиологически совместимых солей и сольватов описываются ниже.

Таким образом, далее, изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I или его физиологически совместимую соль или сольват вместе с одной или более физиологически совместимыми основами или эксципиентами.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения формулы I или его физиологически совместимой соли или сольвата, применяемой при лечении млекопитающих, страдающих от рака, для (а) - улучшения или увеличения эффективности противоопухолевого лекарства, или (б) - увеличения или восстановления чувствительности опухоли к противоопухолевому лекарству, или (в) - аннулирования или снижения резистентности приобретенной индуцированной или иного рода опухоли к противоопухолевому лекарству.

Соединения согласно изобретению могут быть сформулированы для орального, буккального, парентерального или ректального введения, из которых предпочтительны оральное и парентеральное введения.

Для орального введения фармацевтические композиции можно приготовлять, например, в виде таблеток или капсул, которые обычно получают с фармацевтически совместимыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазки (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); диспергаторы (например, лаурилсульфат натрия или крахмалгликолят натрия). Таблетки могут быть покрыты покрытием само по себе известными способами. Жидкие композиции для орального введения могут быть приготовлены, например, в виде растворов, сиропов или суспензий, или они могут находиться в виде сухого продукта, который перед использованием разбавляют водой или другими пригодным растворителем. Такие жидкие композиции могут быть получены обычным способом с фармацевтически совместимыми (приемлемыми) добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, производные целлюлозы или гидрированные, годные в пищу жиры); эмульгаторы (например, лецитин или асаса (акация)); неводные растворители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил- или пропил-п-оксибензоаты или сорбиновая кислота). Композиции также могут содержать соответствующие буферные соли, ароматизирующие вещества, красители и подслащивающие агенты.

Препараты для орального введения могут быть пригодным образом сформулированы с получением контролируемого высвобождения активного соединения.

Для буккального введения композиции могут быть приготовлены в виде таблеток или лепешек, сформулированных обычным образом.

Соединения изобретения могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции большой дозы или непрерывного вливания. Формулировки для инъекции могут быть в форме единичной дозы, например в ампулах, или в многодозовых емкостях, с добавленным консервантом. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле, воде или спиртовых растворителях, и могут содержать агенты для формулирования, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме, перед использованием разбавляемый пригодным растворителем, например стерильной, не содержащей пирогенных веществ водой.

Соединения изобретения также могут быть сформулированы в виде ректальных (кишечных) композиций, таких, как свечи, или удерживаемых клизм, например, содержащие обычные для свечей основы, такие, как масло, какао или другие глицериды.

Предлагаемая суточная доза соединений изобретения для введения человеку (весом примерно 70 кг) составляет около 10-1000 мг, более предпочтительно около 25-500 мг. Нужно принимать во внимание, что может быть необходимым осуществлять определенные изменения дозы, в зависимости от возраста и состояния пациента и от пути введения. Например, суточная доза около 1 мг/кг может быть соответствующей для введения человеку путем вливания. Суточная доза может вводиться в виде разовой единицы или в виде двух или более частей разовой единицы, вводимых через соответствующие временные интервалы.

Соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли и сольваты могут быть получены нижеуказанными обычными способами. В последующем описании, группы R⁰- R⁸, m, p, A и B имеют указанные для соединений формулы I значения, если не указано ничего другого.

Таким образом, согласно первому общему способу A, соединение формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы (III): Реакция может быть осуществлена при использовании реагента сочетания, обычно применяемого в пептидном синтезе, такого как дициклогексилкарбодиимид (необязательно в присутствии 1-оксибензтриазола), дифенилфосфонилазид или N, N'-карбодиимидазол. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир(например, тетрагидрофуран), галогенуглеводород (например, дихлорметан), амид (например, диметилформамид) или кетон (например ацетон) и при температуре, например, от -10 до +100^oC, более предпочтительно примерно при комнатной температуре.

Согласно другому общему способу Б, соединение формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы IV где Q обозначает галоген (например, бром), с соединением формулы V или его солью. Реакцию можно осуществлять в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), в присутствии или в отсутствие растворителя, и при повышенной температуре (например, 50-120^oC). Пригодными растворителями являются кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или метилизопропилкетон) и спирты (например, этанол или изопропанол).

Соединения формулы III, в которой A обозначает атом кислорода или связь, могут быть получены путем восстановления соединения формулы VI в которой A обозначает атом кислорода или связь, с помощью пригодного восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при повышенной температуре.

Соединения формулы VI могут быть получены путем восстановления соединения формулы VII путем каталитического гидрирования, например, используя водород в присутствии катализатора на основе благородного металла (например, палладия). Катализу можно способствовать путем применения, например, угля. Гидрирование можно осуществлять в растворителе, таком как спирт (например, этанол), и предпочтительно при температуре порядка 20-100^oC (например, при 20-50^oC) и при атмосферном давлении. Альтернативно, восстановление можно осуществлять при использовании железа и концентрированной соляной кислоты при повышенной температуре (например, при температуре кипения с обратным холодильником). Этот альтернативный процесс восстановления оставляет незатронутой любую двойную связь, имеющуюся в соединении формулы VII.

Соединения формулы VII могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VIII.

или его активированного производного, с вышеуказанным соединением формулы V, или его солью, необязательно в присутствии основания, такого как органическое основание (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин), или неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) или гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия).

Если свободную кислоту VIII вводят во взаимодействие с амином V, то можно использовать реагенты сочетания и условия, описанные в способе A для реакции соединения формулы II с соединением формулы III.

Если используют активированное производное соединение формулы VIII, то им может быть, например, галоидангидрид кислоты (например, хлорангидрид кислоты), получаемый путем взаимодействия свободной кислоты VIII с галогенирующим агентом (например, тионилхлоридом). Это активированное производное соединения формулы VIII можно вводить во взаимодействие с соединением формулы V в растворителе, таком как ацетон, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия.

Соединения формулы VIII, где A обозначает связь, можно получать путем нитрирования соединения формулы IX.

с помощью азотной кислоты.

Соединения формулы VIII, где A обозначает связь, а B обозначает группу -CH=CH-, обычно можно получать путем гидролиза соединения формулы X где R¹⁰ обозначает C₁-C₄-алкильную группу. Гидролиз можно осуществлять при использовании обычных способов, например путем использования гидроксида натрия в водном этаноле.

Соединения формулы X можно получить путем взаимодействия соединения формулы XI где R¹¹ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную, C₁-C₄-алкоксильную или гидроксильную группу, с соединением формулы XII (C₆H₅)₃R = CHCO₂R¹⁰, ХII где R¹⁰ имеет вышеуказанное значение, в инертном растворителе, таком как углеводород (например, толуол), и при повышенной температуре. Для получения соединения формулы X, где R⁶ обозначает C₁-C₄-алкоксильную группу, из соединения формулы XI, где R¹¹ обозначает гидроксильную группу, вышеуказанную реакцию осуществляют путем алкилирования гидроксильной группы, используя, например, алкилгалогенид.

Соединения формулы VIII, где A обозначает атом кислорода, могут быть получены путем гидролиза соединения формулы XIII где R¹⁰ имеет вышеуказанное значение.

Гидролиз можно осуществлять при использовании обычных способов, например путем применения гидроксида натрия в водном этаноле.

Соединения формулы XIII, можно получать путем взаимодействия соединения формулы XIV L - B - CO₂R¹⁰, где L обозначает атом галогена (например, брома), с производным нитрофенола в присутствии карбоната щелочного металла (например, карбоната калия), в растворителе, таком как ацетон.

Соединения формулы III, где A обозначает атом кислорода или серы, или связь, можно получать путем восстановления соединения формулы XV где A обозначает атом кислорода или серы или связь, используя условия, описанные выше для восстановления соединения формулы VII.

Соединения формулы XV можно получать путем нагревания соединения формулы XVI где Q обозначает атом галогена (например, брома), A представляет собой атом кислорода или серы, или связь, с соединением формулы V, указанным выше, в условиях, описанных выше в способе Б.

Соединения формулы XVI, где A обозначает атом кислорода или серы, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XVII где A обозначает атом кислорода или серы, с дигалогеналканом Q - B - CH₂ - Q, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия).

Соединения формулы XVI, где A обозначает связь, можно получать путем взаимодействия соединения формулы XVIII с галогенирующим агентом, таким как трибромид фосфора.

Соединения формулы XVIII можно получать путем восстановления соединения формулы XIX с помощью пригодного восстановителя, такого, как диборан.

Соединения формулы XIX можно получать, подвергая соединение формулы XX где Q обозначает атом галогена (например, хлор), одному или более последовательным синтезам Arndt-Eistert, т.е. реакции с диазометаном с последующей обработкой, например, оксидом серебра и водой).

Нужно принимать во внимание также, что соединения формулы XIX, в которой B обозначает незамещенную C₂-C₄-алкиленовую цепь, также могут быть получены, подвергая соединение формулы XXI реакции Виттига с пригодным фосфорилидом (например, как (C₆H₅)₃P = CH(CH₂)OH) с последующим восстановлением двойной связи с помощью пригодного восстановителя, такого как диборан, и окислением первичного спирта до карбоновой кислоты с помощью пригодного окислителя, такого как оксид хрома-(VI).

Соединения формулы III, где A обозначает группу (CH₂)_lNR⁹, можно получать путем восстановления соединения формулы XXII в которой B' обозначает связь или C₁-C₃-алкиленовую цепь, необязательно замещенную гидроксильной группой), с помощью пригодного восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в инертном растворителе таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при повышенной температуре.

Соединения формулы XXII можно получать путем восстановления формулы XXIII путем кат