Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты

Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих антибактериальной активностью. Раскрываются тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I, где R¹ - C₁ - C₈-алкил, R² и R³ являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, фтора или хлора, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из (а), (b) или (с), где R⁵ выбирается из группы, состоящей из водорода, -OR⁶, -SR⁶, -NHR⁷, -NR⁷R¹², (d), (e), (f), (g), (h) или (i), где R⁶ - Н, C₁ - C₈-алкил, возможно замещенный C₁ - C₈-алкоксилами, C₂ - C₈-алкенил-C₁ - C₈-алкил или фенил-C₁ - C₈-алкил, где R⁷ - C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенилом или C₁ - C₈-алкоксикарбонилом, C₃ - C₈-циклоалкил, C₂ - C₈-алкинил - C₁ - C₁₀-алкил, C₂ - C₈-алкенил-C₁ - C₁₀-алкил, где R⁸ - водород, C₁ - C₈-алкил, C₁ - C₈-ацил, где R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или различными и представляют Н или C₁ - C₈-алкил, где R¹¹ - Н, гидрокси или амино, R¹² - C₁ - C₈-алкил, или фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Соединения формулы I могут использоваться в качестве антибактериальных агентов. 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к новым тропонзамещенным фенилоксазолидиноновым соединениям, которые используются в качестве антибактериальных агентов.

Оксазолидиноны являются классом перорально-активных синтетических антибактериальных агентов, и имеются многочисленные ссылки в науке, рассматривающие целый ряд оксазолидиноновых производных. Например, имеется целый ряд ссылок по 3-фенил-2-оксазолидиноновым соединениям, имеющим один, два или три заместителя в фенильном кольце. Ссылки, рассматривающие единственное замещение в фенильном кольце, включают в себя патенты США NN4948801, 4461773, 4340606, 4476136, 4250318, 4128654 и Re 29607. Дополнительные ссылки на 3-[(монозамещенный)фенил] -2-оксазолидиноны могут быть найдены в публикации EP 0312000 Jregory et al. , J. Med. Chem., 32 : 1673 (1989), Jregory et al., J. Med. Chem., 33 : 2569 (1990), Part et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 (1992) и Wang et al., Fetrahedron, 45 : 1323 (1989). Соединения этого типа также включают антибактериальное средство DuP 721.

3-[(ди-, три- или (конденсированное ядро)-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны описываются в патентах США NN 4977173, 4921869 и 4801600; публикациях EP 0316594, 0184170 и 0127902; РСТ-заявках РСТ/US 89/03548, РСТ/US 90/06220, РСТ/US 92/08267 и заявке на патент США N 07/880492 от 8 мая 1992 г.

Нами получены 3-[(моно-, ди- и тризамещенный)фенил]-2-оксазолидиноны, которые являются эффективными в качестве антибактериальных агентов. Соединения изобретения отличаются 3-фенил-2-оксазолидинонами, имеющими тропоновое или замещенное тропоновое кольцо в пара-положении фенильного кольца и необязательно с дополнительным заместителем в виде различных радикалов в мета-положении фенильного кольца.

Следующие ссылки описывают 3-фенил-2-оксазолидиноны, имеющие единственное замещение в фенильном кольце.

Патент США N 4948801 описывает 3-[(арил и гетероарил)фенил]-2-оксазолидиноны, имеющие антибактериальную активность.

Патент США N 4476136 рассматривает 3-[(p-арилалкил, арилалкенил и арилацетиленовый замещенный)фенил]-5-(аминометил)-2-оксазолидиноны, которые имеют антибактериальную активность.

Патент США N 4461773 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, которые имеют антибактериальную активность.

Патент США N 4340606 рассматривает замещенные 3-[(p-алкилсульфонил)фенил] -5-(гидроксиметил)- или (ацилоксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антибактериальную активность в млекопитающих.

Патент США N 4250318 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антидепрессивное использование.

Патент США N 4128654 рассматривает замещенные 3-фенил-5-(галоидметил)-2-оксазолидиноны, которые используются для борьбы с грибковыми и бактериальными болезнями растений.

Заменяющий патент США 29607 рассматривает замещенный 3-фенил-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидиноны, имеющие антидепрессивное, транквилизирующее и седдативное (успокаивающее) использование.

Бельгийский патент N 892270 рассматривает 3-[(арилалкил, арилалкенил и арилацетиленовый замещенный)фенил]-5-(аминометил)-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4476136, указанному выше.

Публикация Европейского патента N 0352781 рассматривает арил- и гетероарилзамещенные 3-фенил-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4948801, указанному выше.

Публикация Европейского патента N 0312000, как описано в Derwent 89-116142/16, рассматривает фенилметил- и пиридинметилзамещенные 3-фенил-2-оксазолидиноны.

Работы Part et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 (1992), W.A.Jregory et al., J. Med. Chem., 33 : 2569 (1990) и J. Med. Chem., 32 : 1673 (1989), C.J. Word et al. , Fetrahedron, 45 : 1323 (1989) и A.M.Slee et al., Anfemicrofial. Agenfsand Chemofherapy, 31 : 1791 (1987) и D.C. Eusfice et al., Anfimicrobial Agents and Chemofherapy, 32 : 1218 (1988) являются дополнительными недавними ссылками, рассматривающими 3-[(монозамещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.

Следующие ссылки рассматривают 3-[(дизамещенный)фенил]-3-[тризамещенный)фенил] - или 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.

Патент США N 4977173 рассматривает 3-фенил-2-оксазолидиноны, имеющие лактам в пара-положении и фтор в мета-положении фенольного кольца (формула XIII).

Патенты США NN 4921869 и 4801600 рассматривают 6'-индолинил- или алканоноксазолидиноны, где азот индолинила находится в мета-положении по отношению к азоту оксазолидинона.

Патент США N 4705799 рассматривает замещенные аминометилоксооксазолидинилбензол-производные, включающие сульфиды, сульфоксиды, сульфоны и сульфамиды, которые обладают антибактериальной активностью.

Работа C.H.Park et al., J. Med. Chem., 35 : 1156 является дополнительной недавней ссылкой, рассматривающей 3-[(дизамещенный)фенил]-3-[тризамещенный)фенил] - или 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил]-2-оксазолидиноны.

Публикация Европейского патента N0316594 рассматривает замещенные 3-(стирил)-2-оксазолидиноны, соответствующие патенту США N 4977173, указанному выше.

Публикации Европейских патентов NN 0184170 и 012792 соответствуют патенту США N 4705799 рассмотренному выше.

PCT/US 89/03548 и PCT/US 90/06220 рассматривают 3-[(конденсированное кольцо-замещенный)фенил] -2-оксазолидиноны, которые используют в качестве антибактериальных агентов.

PCT/US 92/08267 рассматривает замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, которые используются в качестве антибактериальных агентов.

Заявка на патент США N 07/880492 от 8 мая 1992 г. рассматривает фенилоксазолидиноны, содержащие замещенные диазиновые остатки.

Ни одна из указанных выше ссылок не рассматривает тропонзамещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения.

Соединения, имеющие общую формулу I в которой R₁ - (а) водород, (b) C₁ - C₈- алкил, необязательно замещенный одним или более фтором, хлором, гидрокси, алкокси, ацилокси; (с) C₃ - C₆-циклоалкил; (d) амино; (e) C₁ - C₈- алкиламино; (f) C₁ - C₈-диалкиламино; (g) C₁ - C₈-алкокси; R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из (а) водорода, (b) фтора, (с) хлора, (d) C₁ - C₈- алкила, (e) трифторметила, (f) гидрокси, (g) C₁ - C₈-алкокси, (h) нитро, (i) амино, при условии, что когда R₂ и R₃ являются одинаковыми; R₄ выбирается из группы, состоящей из где R и R_a являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из C₁ - C₈- алкила, необязательно замещенного хлором, фтором, гидрокси, C₁ - C₈-алкокси, амино, C₁ - C₈- алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино; R₅ выбирается из группы, состоящей из водорода, OR₆, SR₆, NHR₇, и NR₇ R₁₂; R₆ - (а) водород, (b) C₁ - C₆- алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, (с) C₁ - C₆-алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈- диалкиламино, (d) C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный одним или более гидроксилами и амино, алкиламино, диалкиламино; (e) C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный одним или более C₁ - C₈-алкоксилами, (f) C₂ - C₈-алкенил- C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, (g) C₂ - C₈-алкинил- C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₄-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, (h) C₂ - C₈-ацил, необязательно замещенный гидроксилом, амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₄-диалкиламино; (i) фенил- C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный по фенилу амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, (j) пиридил- C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный по пиридилу амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, (k) амино, необязательно замещенный одним или двумя C₁ - C₆-алкилами; R₇ - (а) водород, (b) C₁ - C₈- алкил, необязательно замещенный одним или более фтором, хлором, гидрокси, амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, фенил, пиридил, C₁ - C₈-алкоксил, C₁ - C₈-алкоксикарбонил-остатками, (c) C₃ - C₈-циклоалкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₈-алкиламино или C₁ - C₈-диалкиламино; (d) амино, (e) C₁ - C₈-алкиламино, (f) C₁ - C₈-диалкиламино, (g) гидроксил, (h) C₁ - C₈-алкоксил, (i) C₂ - C₈-алкенил- C₁ - C₁₀-алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₄-диалкиламино, C₁ - C₄-алкиламино, (j) C₂ - C₈-алкинил- C₁ - C₁₀-алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₄-алкиламино, C₁ - C₄-диалкиламино; R₈ - (а) водород, (b) C₁ - C₈-алкил, (c) C₃ - C₈-циклоалкил, (d) C₁ - C₃-ацил, (e) C₁ - C₈-алкоксикарбонил, (f) C₁ - C₈-алкилсульфонил; R₉ и R₁₀ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой (а) водород, (b) C₁ - C₈- алкил, R₁₁ - (а) водород, (b) гидрокси, (c) C₁ - C₈-алкокси, (d) амино, (e) алкиламино, (f) C₁ - C₈-диалкиламино, (g) C₁ - C₈- алкил, необязательно замещенный амино, C₁ - C₄-алкиламино и C₁ - C₄-диалкиламино; R₁₂ - C₁ - C₈-алкил; и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) содержат по крайней мере один хиральный центр. Для специалистов является очевидным, что, когда имеется один хиральный центр, соединение может существовать в виде одного или двух оптических изомеров [(R)- и (S)-энантиомеров] или их рацемической смеси. Как отдельные [(R)- и (S)-энантиомеры], так и их смеси, входят в объем тропонзамещенных фенилоксазолидинонов изобретения. В том случае, когда имеются дополнительные хиральные центры, получающиеся диастереомеры в рацемической и обогащенной энантиомером формах также входят в объем антибактериальных агентов (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), заявленных в изобретении.

Предпочтительная абсолютная конфигурация оксазолидинонов данного изобретения является такой, как представлено общими структурными формулами (Ia) - (Id). Абсолютная конфигурация называется (S) по Cohn - Jhgold - Prelog номенклатурной системе. Это является (S)-энантиомером, который является антибактериально активным оптическим изомером. Рацемическая смесь используется таким же образом и для той же цели, что и чистый (S)-энантиомер; различие состоит в том, что в два раза больше рацемического материала может быть использовано для получения такого же антибактериального эффекта, как в случае (S)-энантиомера.

Предпочтительными вариантами изобретения являются оксазолидиноны, представленные общими структурными формулами (Ia) и (Ib).

Более предпочтительными соединениями являются соединения (Ia) и (Ib), в которых R₂ - водород, а R₃ - водород или фтор. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения (Ia) и (Ib), где как R₂, так и R₃ - фтор, а R₁ - метил.

Подробное описание изобретения.

Содержание углеродных атомов различных углеводородсодержащих остатков указывается индексами, обозначающими минимальное и максимальное число углеродных атомов в остатке; приставка C_i - C_j указывает остаток с целым числом атомов углерода от i до j включительно. Таким образом, C₁ - C₈-алкил относится к алкилу с числом атомов углерода от 1 до 8 включительно, или метилу, этилу, пропилу, гексилу, гептилу, октилу и их изомерным формам.

Термин C₁ - C₈-алкиламино означает аминоастаток, содержащий одну алкильную часть, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов. Термин C₁ - C₈-диалкиламино означает аминоостаток, содержащий две алкильные части, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов. Например, пропиламино и дипропиламино соответственно.

Термин "необязательно замещенный" означает, что остаток может быть замещен 1 - 4 названными заместителями. Например, C₁ - C₈-алкил, необязательно замещенный хлором, фтором, гидрокси, C₁ - C₈-алкокси, амино, C₁ - C₈-алкиламино, C₁ - C₈-диалкиламино, включает в себя 1-хлорпропил, 1-фторпропил-3-хлорпропил, 3-фторпропил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 1-метоксипропил, 1-октилоксипропил, 1-аминопропил, 1-аминооктил, 1-бутиламинопропил, 1-дибутиламинопропил и т.п.

Получение соединения общей формулы (Ia) Способы получения соединения изобретения показаны на схемах 1 - 7. Схемы 1 - 4 показывают получение обогащенных энантиомером тропонзамещенных оксазолидинонов. Схемы 5 - 7 показывают получение рацемических промежуточных соединений и аналогов. Специалистам в данной области должно быть ясно, что небольшие модификации представленных схем синтеза позволяют получить дополнительные примеры тропонзамещенных фенилоксазолидинонов.

Как показано на схеме 1, промежуточное соединение 6 (полученное, как показано на схемах 3 и 4) реагирует с новым тропоном 7 (полученным из известного бромтропона 8, Banwell et al., Org. Prep. Proc. (1988) 393; Banwell et al. , Felrahedron Zett. , (1985), 25, 4543, как показано внизу схемы (1) в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис(трифенилфосфин)-палладийхлорид в соответствующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксан, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100^oС) с получением продукта сочетания 9. Соединение 9 является примером тропонзамещенных фенилоксазолидинонов структуры Iа и может быть изменен дальше при необходимости реакцией 9 с соответствующим нуклеофилом, таким как амин, в соответствующей системе растворителей, такой как толуол или тетрагидрофуран/вода, при соответствующей температуре (от комнатной до температуры кипения растворителя) с получением дополнительных примеров (Ia). Метокси-группа соединения 9 также может быть замещена альтернативным алкоксиостатком при взаимодействии 9 с необходимым спиртом, обычно в избытке, в присутствии каталитического количества основания, например гидрида натрия, с получением заданного аддукта (смотри экспериментальную часть). Специалистам понятно, что необходимая R₁ -группа может уже присутствовать в тропоне 7 до стадии сопряжения в присутствии палладиевого катализатора. Специалистам также понятно, что вариации с применяемым бромтропоном (смотри выше Fakaya et al., J. Am. Chem. Soc., (1978), 100, 1778 и т.д.) и с заместителями различных промежуточных соединений позволяют получить другие обогащенные энантиомером тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia) - (Id), которые являются предметом данного изобретения.

На схеме 2 показан альтернативный вариант синтеза, в котором бром- или иод-содержащее промежуточное соединение 6 (полученное как показано на схемах 3 и 4) вступает в галоген-металлобменную реакцию с получением металлированного производного 10 (M = Me₃ Sn или ZnX), которое затем вступает в реакцию сочетания с бромотропоном 8 в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид, в соотвествующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксан, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100^oС) с получением продукта сочетания 9. При необходимости соединение 9 затем может дополнительно вступать в реакцию, как описано выше.

Схема 3 показывает получение обогащенных энантиомерами соединений структуры 6, которые требуются для получения оптически активных тропонзамещенных фенилоксазолидинонов (Ia) (см. схемы 1 и 2), которые являются предметом данного изобретения. Ключевая первая стадия в данном способе включает в себя реакцию необязательно замещенного фенилизоцианата (II) с коммерчески доступным (-)-(R)-глицидилбутиратом, с использованием условий, впервые примененных в работе Herweh et al., Fetrahedron Zett. (1971), 809, с получением фенилоксазолидинонового промежуточного соединения 12. Использование глицидилбутирата в такой реакции для получения оксазолидиноновых промежуточных соединений рассматривается в патенте США N 4705799. Появляются также публикации в открытой литературе, например Jregory et al., J. Med. Chem., (1989), 32, 1673. Бутирил-группа затем удаляется реакцией с алкоголятом, предпочтительно метилатом натрия, в метаноле с получением спирта 13 (R = H). Соединение 13 затем превращается в соответствующий метилсульфонат (R = So₂Ch₃) или арилсульфонат (R = So₂Ar)-производное, предпочтительно мезилат или тозилат, при воздействии метансульфонилхлорида/пиридина или метансульфонилхлорид/триэтиламин/дихлорметана или пара-толуолсульфонилхлорид/пиридина. Получаемый сульфонат затем реагирует с азидом, таким как азид натрия или калия в апротонном растворителе, таком как ДМФ или 1-метил-2-пирролидон, необязательно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре от 50 до 90^oС, давая азид 14. Азид 14 затем восстанавливается при гидрировании палладием на углероде или платиновым катализатором в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол. Альтернативно, азид может быть восстановлен обработкой трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ). Аминометил-соединение, полученное восстановлением азида 14, затем ацилируется с помощью реакций, известных специалистам, с получением промежуточных соединений структуры 15. Например, амин может реагировать с хлоридом или ангидридом кислоты в основном растворителе, таком как пиридин, в температурном интервале от -30 до 50^oС с получением ацилированного промежуточного соединения 15, где R₁ - необязательно замещенный алкил. Специалистам понятно, что другие ацил-группы данного изобретения могут быть легко присоединены к аминометильному промежуточному соединению с помощью стандартных методов ацилирования, известных специалистам. Промежуточное соединение 15 иодируется хлористым иодом в уксусной/трифторуксусной кислоте при температуре от 0 до 70^oС или иодом и трифторацетатом серебра с получением обогащенного энантиомером иодфенилоксазолидинонового промежуточного соединения 6 (X = Y). Альтернативно соединение 15 может бромироваться N-бромсукцинимидом с получением бромированного родственного соединения 6 (X = Br).

Схема 4 является вариантом способа, представленного на схеме 3, где иод- или бромостаток (X) структуры 6 уже присутствует в арилизоцианате 16, используемом на первой стадии процесса. При исполльзовании реакций, показанных на схеме 3, арилизоцианат 16 сначала превращается в оксазолидинон 17, а затем последовательно в промежуточные соединения 18 и 19. Азид 19 затем восстанавливается при взаимодействии его с трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Ацилирование получаемого аминометильного промежуточного соединения затем дает обогащенное энантиомером соединение 6.

На схеме 4а показан альтернативный способ получения обогащенных энантиомером промежуточных соединений структуры 13 (см. схему 3) и 18 (смотри схему 4). В этой последовательности соответствующий циклобензолзащищенный анилин, легко получаемый стандартной реакцией Шоттен-Баумана или другими известными способами, депротонируется H-бутиллитием в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и при соответствующей температуре, такой как от -78 до -68^oС. Добавление промышленного (-)-(R)-глицидилбутирата с последующим нагреванием до комнатной температуры затем непосредственно дает гидроксиметилзамещенные фенилоксазолидиноновые промежуточные соединения 13 (A = H) и 18 (A = Br, I). Соединения 13 и 18 могут быть легко превращены в обогащенные энантиомером тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул (Ia) - (Id) с использованием процессов, показанных на схемах 1 - 4.

Схема 5 показывает получение рацемических тропонзамещенных оксазолидиноновых антибактериальных агентов. В представленном примере циклобензолпроизводное 20 (X = Br), полученное из 4-броманилина стандартной реакцией Шоттен-Баумана, обрабатывается двумя эквивалентами H-бутиллития в ТГФ в интервале температур от -78 до -40^oС и затем гасится трибутилоловохлоридом с получением олово-производного 21 (R = n-Bu). Соединение 21 затем реагирует с бромтропоном 8 в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий или бис(трифенилфосфин)палладийхлорид в соответствующем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) или 1,4-диоксане, при соответствующей температуре (обычно 70 - 100^oС) с получением продукта сочетания 22. Аллилирование продукта 22 сопровождается депротонированием соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и затем обработкой реакционной смеси аллилбромидом, необязательно в присутствии источника каталитического иодида, такого как тетрабутиламмоний иодид, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя, с получением 23. Промежуточное соединение 23 подвергается реакции циклокарбамации Кордилло-Охно, включающей обработку соединения 23 иодом в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, и при соответствующей температуре, обычно комнатной температуре, с получением иодметилоксазолидинона 24 (Cardillo et al. , Fetrahedron (1987), 432505, Ohno et al., Fetrahedron Zetters (1987), 28, 1313). Соединение 24 может быть затем превращено в соединение 25, которое является примером аналогов структуры Iа, тремя последовательными реакциями. Они включают азидзамещение, восстановление до соответствующего аминометилоксазолидинона и ацилирование, которые проводятся, как указано ниже. Специалистам должно быть понятно, что приемлемые варианты заместителей различных остатков позволяют получить другие рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул Ia - Id, которые являются предметом данного изобретения.

Схема 6 показывает другой вариант синтеза рацемических оксазолидинов структуры Ia, который может рассматриваться как гибрид схем 1, 2 и 5. Циклобензол-производное 26, полученное из соответствующего анилина стандартной реакцией Шоттен-Баумена, сначала аллилируется депротонированием соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, и затем реакционная смесь обрабатывается аллилбромидом, необязательно в присутствии источника каталитического иода, такого как тетрабутиламмонийиодид, в интервале темпратур от комнатной до температуры кипения растворителя с получением соединения 27. Промежуточное соединение 27 подвергается реакции циклокарбамации Кордилло-Охно, включающей обработку соединения 27 иодом в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, и при соответствующей температуре, обычно комнатной температуре, с получением иодметилоксазолидинона 28. Иодид 28 затем реагирует с источником азида, таким как азид натрия или калия, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или 1-метил-2-пирролидинон, необязательно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре от 50 до 90^oC с получением азида 29. Азид 29 затем восстанавливается гидрированием палладием на углероде или платиновым катализатором в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол. Альтернативно, азид может быть восстановлен обработкой трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Аминометильное соединение, полученное из азида 29, затем ацилируется известными для специалистов реакциями с получением промежуточных соединений структуры 30. Бромирование или иодирование фенильного кольца соединения 30 с использованием условий, отмеченных выше для получения оптически активного промежуточного соединения 6, дает затем рацемическое соединение 31. Промежуточные соединения структуры 31 могут быть превращены в рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы Ia теми же способами, которые используются для преобразования обогащенных энантиомером соединений структуры 6 до Ia (смотри схемы 1 и 2). Для специалистов понятно, что приемлемые варианты заместителей различных остатков позволяют получить другие рацемические тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общих формул Ia - Id, которые являются предметом данного изобретения.

Схема 7 представляет вариант способа, показанного на схеме 6, где бром- или иод-атом структуры 31 уже присутствует в циклобензолзамещенном исходном материале 32. Аллилирование соединения 32, как описано выше, дает аддукт 33. Иодциклокарбаматирование аддукта 33 в условиях реакции Кордилло-Охно дает иодметилоксазолидиноновое промежуточное соединение 34. Азид-замещение дает азидометилоксазолидинон 35, который восстанавливается его реакцией с трехвалентным фосфорным соединением, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Ацилирование получаемого аминометильного промежуточного соединения затем дает рацемическое соединение 31, которое может быть легко превращено в рацемическое соединение Ia. Минимальные модификации этой схемы позволят специалистам получить дополнительные примеры оксазолидинонов общих формул Ia - Id.

Исходные материалы, используемые в способах схем 1 - 7, являются либо серийно выпускаемыми, либо могут быть легко получены известными методами.

Изобретение включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I, когда присутствует основная группа, такая как аминоостаток. Особенно предпочтительными являются такие соли, полученные из солей минеральных кислот ( HCl, HBr, H₃PO₄, H₂SO₄ и т.д.), органической сульфокислоты (метаносульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т.д.) и органических карбоновых кислот (уксусная кислота, сукциновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота и т.д.; аминокислоты; кислоты углеводов, такие как глюконовая и галактуровая кислоты и т.д.). Также включенными являются основно-аддитивные соли соединения общей формулы I, когда присутствует кислотная группа, такая как карбоновая кислота, или когда R₁ - гидроксильная группа. Такие соли содержат следующие катионы (но не ограничиваются ими): ионы щелочных металлов, таких как калий, натрий, литий; ионы щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций; аммониевые соли, такие как аммоний, тетрабутиламмоний и пиридин.

Соединения данного изобретения могут применяться перорально, локально или парентерально. Обычно, такая антибактериально эффективная доза активного компонента находится в пределах от примерно 0,1 до 100, более предпочтительно около 3 до примерно 50 мг/кг массы тела в день в зависимости от веса, возраста и состояния пациента. Эта доза достигается, предпочтительно, отдельными дозами и применяется 2 - 4 раза в день. Предпочтительный способ применения, а также конкретная доза либо для парентерального, либо для перорального способа зависит от конкретных факторов, включая природу инфекции (конкретно микроорганизма, его вирулентности), степени инфицирования и возраста, веса, пола и общего физического состояния пациента. Обычные фармацевтические формы дозировки, пригодные для парентерального (раствор, суспензия в масле) и перорального (таблетки, капсулы, сироп, суспензия и т.д.) применения являются известными специалистам и нет ничего необычного в использовании таких форм дозировки для тропонзамещенных фенилоксазолидинов общей формулы I.

Антибактериальная активность in vitro различных соединений данного изобретения против Staphylococcus auraus определена известными методами и показана в таблице II. Они являются атибактериальными агентами, используемыми для лечения инфекций у млекопитающих (людей и животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, собаки, кошки и т.д.), вызванных грам-положительными и анаэробными организмами. Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I используются также для лечения пациентов, инфицированных одной или более Mycobacterium spp. Особенно интересно, что соединения Ia - Id изобретения используются для лечения пациентов, инфицированных M. Tuberculosis и M.Avium.

Тропонзамещенные фенилоксазолидиноны общей формулы I могут использоваться либо в отдельности, либо в композиции с другими антибактериальными или неантибактериальными агентами, как известно специалистам.

Экспериментальная часть.

Пример получения 1. Три-н-бутил[4-(карбобензилоксиамино)-фенил]олово.

N-циклобензол-4-броманилин (3,08 г, 11,2 ммоля) растворяется в 50 мл безводного ТГФ и раствор охлаждается до -78^oC на бане сухой лед/ацетон. Затем в течение 5 мин добавляется раствор н-бутиллития (1,1 М в гексане, Aldrich, 23,52 ммоля). Раствор становится ярко-желтого цвета. Раствор перемешивается в течение 10 мин и гасится три-н-бутилоловохлоридом (3,83 г, 11,76 ммоля). Желтая суспензия становится бесцветным раствором. После перемешивания в течение 30 мин и нагревания до -20^oC реакция гасится насыщенным водным ратвором NH₄Cl (50 мл). Реакционная смесь выливается в делительную воронку с 250 мл эфира и 100 мл воды. Смесь встряхивается и органическая фаза отделяется и сушится над безводным Na₂SO₄, фильтруется и концентрируется с получением масла, которое очищается хроматографией на силикагеле элюированием смесью 20:1 гексана с эфиром. Выделяется 2,99 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

МС(ЭИ) отн.интенс. 460(25), 404(5), 227,91(100) ¹Н ЯМР (СDСl₃): 7,48-7,31 (м, 9Н), 5,19 (с, 2Н), 1,55-1,47 (м, 6Н), 1,38-1,26 (м, 6Н), 1,03 (т, 6Н, J = 8,33 Гц), 0,877 (т, 9Н, J = 7,26 Гц).

Пример получения 2. N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин.

Три-н-бутил[4-(карбобензилоксиамино)фенил]олово (726 мг, 1,4 ммоля) растворяются в 10 мл 1,4-диоксана и добавляется 5-бром-2-метоксициклогепта-2,4,6-триен-1-он (215 мг, 1,0 ммоль). Полученная суспензия дегазируется пропусканием через смесь N₂ (3 раза). Добавляется катализатор бис(трифенилфосфин)палладий-(II)хлорид и смесь нагревается до температуры кипения в атмосфере азота. Течение реакции контролируется методом ТСХ. Реакция заканчивается через 2 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и концентрируется при пониженном давлении. Остаток суспендируется в 75 мл CH₂Cl₂ и перемешивается с насыщенным водным раствором KF (75 мл) в течение 15 мин. Органическая фаза отделяется и промывается водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическая фаза сушится над безводным Na₂SO₄, фильтруется и концентрируется с получением желтого твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией (элюирование смесью CHCl₃:EtOAc-1:1 c 1% MeOH). Получается 361 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 193 - 195^oC МСВР (ЭИ):[М]⁺ расч. для C₂₂H₁₉N₂O₄ 361/1314, эксп. 361,1311 ¹H ЯМР (СDCl₃): 7,54-7,23 (м, 6Н), 6,84 (д, 2Н), 5,23 (с, 1H), 3,98 (с, 3Н); Пример получения 3. N-(2-пропенил)-N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклопентатриен-1-ил)анилин N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин (195 мг, 0,54 ммоля) суспендируют в 5 мл сухого ТГФ и добавляется 50%-ная масляная суспензия NaOH. Наблюдается газовыделение. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин и добавляется аллилбромид одновременно с тетра-н-бутиламмонийиодидом. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3,5 ч проводится анализ методом ТСХ, показывающий, что 6 потребляется. Избыток NaOH расходуется при добавлении 25 мл фосфорного буфера с pH 7. Смесь выливается в делительную воронку одновременно с 25 мл воды и водная фаза экстрагируется CH₂Cl₂ (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушатся над безводным Na₂SO₄. Полученное после концентрирования органической фазы масло очищается радиальной хроматографией с элюированием 1% MeOH/CHCl₃ (300 мл) и 2% MeOH/CHCl₃ (100 мл). Получается 198 мг указанного в заголовке соединения в виде масла, которое затвердевает при стоянии.

МСВР (ЭИ): [М]⁺ для C₂₅H₂₃NO₄ расч. 401,1627; эксп. 401,1630 ¹H ЯМР (СDCl₃): 7,52 (дд, 1Н, J =12,6 Гц), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,33 (м, 8Н), 7,26 (дд, 1Н J =10,6 Гц), 6,845 (д, IH, J =10,6 Гц), 5,93 (м, 1Н), 5,20-5,18 (шс, 3Н), 5,15-5,14 (м, 1Н), 4,32 (д, 2Н, J = 5,6 Гц), 3,99 (с, 3Н).

Пример получения 4. ()-5-(иодометил)-3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил]-2-оксазолидинон.

N-(2-пропенил)-N-(карбобензилокси)-4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)анилин (180 мг, 0,449 ммоля) растворяется в 8 мл хлороформа и добавляется иод (285 мг, 1,12 ммоля). Смесь становится виноградно-фиолетового цвета и перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 20 ч реакционного времени анализом ТСХ устанавливается, что 7 потребляется с образованием нового продукта с низким Rf. Реакционная смесь выливается в делительную воронку одновременно с 50 мл CHCl₃ и раствор промывается 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия (25 мл). Органическая фаза отделяется, сушится над безводным Na₂SO₄, фильтруется и концентрируется с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое очищается радиальной хроматографией (вымывание 200 мл 1% MeOH/CHCl₃ и 200 мл 2% MeOH/CHCl₃). Выделяется 139 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Т.пл. 194 - 196^oC для C₁₈H₁₆NO₄I расч. C 49,45; Н 3,69; N 3,20, эксп. С 49,03; Н 3,62; N 3,00 МСВР для С₁₈H₁₆INO₄ расч. 437,0126; эксп. 437,0110 ¹Н ЯМР (СDCl₃): 7.65 (д, 2Н, J =8.8 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J =11,5, 12,6 Гц), 7.52 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J =10,4 Гц), 7,28 (д, 1Н, J =11,5 Гц), 6,88 (д, 1Н, J =10,6 Гц), 4,79 (м, 1Н), 4,24 (т, 1Н, J =8,9 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,855 (дд, 1Н, J =9,2 Гц), 3,505 (дд, 1Н, J =14,5 Гц).

Пример получения 5. ()-5-(азидометил)-3-[4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил-2-оксазолидинон ()-5-(иодометил)-3- [4-(4-метокси-5-оксо-1,3,6-циклогептатриен-1-ил)фенил] -2-оксазолидинон (125 мг, 0,286 ммоля) растворяется в 6 мл сухого МДФ и добавляется азид натрия (93 мг, 1,43 ммоля) одновременно с 18-краун-6 (10 мг). Смесь нагревается до 60^oC в атмосфере азота и ход реакции контролируется методом ТСХ. С помощью ТСХ устанавливается, что через 2 ч 8 израсходован. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и ДМФ удаляется при пониженном давлении. Остаток суспендируется в CHCl₃ (75 мл) и соли удаляются промывкой водой (230 мл). Органическая фаза отделяется и промывается рассолом (30 мл). Органическая фаза сушится над безводным сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества. Материал является достаточно чистым для использования без какой-либо дополнительной очистки.

Т.пл. 170 - 171^oC для C₁₈Н₁₆N₄O₄расч. С 61,36; Н 4,58; N 15,90, эксп. С 61,08; Н 4,52; N 15,75 МСВР для C₁₈Н₁₆N₄O₄ расч. 352,1171, эксп. 352,1169 ¹Н ЯМР (СDCl₃): 7,645 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,545 (дд, 1Н, J =16, 12,5 Гц), 7,515 (д, 2Н, J =8,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J =12,5 Гц), 7,285 (дд,