Производные пиридила, их энантиомеры, цис- или транс- изомеры и их соли и фармацевтическая композиция

Производные пиридила, их энантиомеры, цис- или транс- изомеры и их соли и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Производные пиридина, их энантиомеры, цис- или трансизомеры и их соли используемые в фармацевтической композиции с антитробмотической, антагонистической в отношении тромбоксана и тормозящей агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана активностью. Соединения имеют форму I, где А - углеродазотная связь или неразветвленная С₁-С₄-алкиленовая группа; Х-нитрометиленовая группа, цианометиленовая группа, замещенная цианогруппой, аминокарбонилом или С₁-С₃-алкоксикарбонилом или группа формулы =N-R₇, где R₇ -цианогруппа, С₁-С₃-алкансульфонил, аминосульфонил, аминокарбонил или фенилкарбонил, Y - С₁-С₃-алкоксигруппа, фенокси или группа R₈NR₉, где R₈ - водород, С_I-С₈-алкил, которая во 2-м, 3-м или 4-м положении может быть замещена гидроксигруппой, С₁-С₃-диалкиламиногруппой, замещенную С₁-С₄-алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена гидроксильной группой во 2-м, 3-м или 4-м положении и др. R₁ - водород, С₁-С₃-алкил, R₉ - водород, С₁-С₃-алкил, R₂ и R₃ -водород или вместе образуют углерод-углеродную связь; Pyr - пиридильная группа, R₄ -тетразолил, аминокарбонил, C₁ - C₄ - диалкиламинокарбонил и др. , R₅ - водород, трифторметил, С₁ - C₃ - алкоксил, n равно 2,3,4,5. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл. и

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным пиридила общей формулы (I) где n - число 2, 3, 4 или 5, A - углеродазотная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 1 - 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами, X - нитрометиленовая группа, цианометиленовая группа, незамещенная или замещенная остатком R₆, имеющим указанные ниже для R₄ значения за исключением тетразола, или группа формулы =N-R₇, где R₇ - цианогруппа, алкансульфонильная группа, фенилсульфонильная группа, фенилалкансульфонильная группа, аминосульфонильная группа, алкиламиносульфонильная группа, диалкиламиносульфонильная группа, фенилкарбонильная группа, аминокарбонильная группа, алкиламикарбонильная группа или диалкиламинокарбонильная группа, Y - алкоксигруппа, феноксигруппа, алкилтиогруппа, фенилтиогруппа или группа формулы -R₈NR₉, где R₈ означает атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 - 10 атомами углерода, которая во 2-м, 3-м или 4-м положении может быть замещена гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, замещенную фенильной группой или пиридильной группой алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, которая может быть дополнительно замещена гидроксильной группой во 2-м, 3-м или 4-м положении, циклоалкильную группу с 3 или 4 атомами углерода, циклоалкильную группу с 5-8 атомами углерода, в которой один этиленовый мостик может быть заменен о-фениленовой группой, бициклоалкильную группу с 6 - 8 атомами углерода, незамещенную или замещенную 1, 2 или 3 алкильными группами, адамантильную группу, алкоксигруппу или триметилсилилалкильную группу, а R₉ - атом водорода или неразветвленная алкильная группа, или R₈ и R₉ вместе с находящимися между ними атомам азота образуют незамещенную или замещенную одной или двумя алкильными группами или фенильной группой циклическую алкилениминогруппу с 4 - 6 атомами углерода, в которой один этиленовый мостик в положениях 3,4 может быть заменен о-фениленовой группой, морфолиногруппу или пиперазиногруппу, незамещенную или замещенную в 4-м положении алкильной группой с 1 - 3 атомами углерода или фенильной группой, R₁ - атом водорода или алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода, R₂ и R₃ - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь, Pyr - пиридильная группа, незамещенная или замещенная в положениях 3 - 5 алкильной группой, R₄ - цианогруппа, тетразолильная группа, аминокарбонильная группа, алкиламинокарбонильная группа, диалкиламикарбонильная группа, группа, переводимая in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, или карбоксильная группа, если Y означает группу R₈NR₉, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанное значение, R₅ - атом водорода или галогена, алкил, алкоксил или трифторметил, причем все упомянутые алкильные и алкоксильные остатки, если ничего другого не упомянуто, имеют 1 - 3 атомов углерода, а, если ничего другого не упомянуто, то все вышеупомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора, или брома, алкил, гидроксил, алкоксил, карбоксил, фенил, нитро-, амино-, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и диалкиламиносульфонил, их энантиомерам, цис- или транс-изомерам, если R₂ и R₃ вместе означают углерод-углеродную связь, и их солям.

Под понятием "группа, переводимая метаболическим путем in vivo в карбоксильную группу", следует, например, понимать ее сложный эфир формул -CO-OR', -CO-O-(HCR'')-O-CO-R'' и -CO-O-(HCR'')-O-CO-OR'' где R' - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 - 7 атомами углерода, бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная, метоксиметильная или циннамильная группы, R'' - атом водорода или метильная группа и R'' - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 - 7 атомами углерода, фенильная, бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная и 3-фенилпропильная группы.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I), где Y означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- и фенилтиогруппы, представляют собой промежуточные продукты для получения соединений общей формулы I, где Y означает группу R₈NR₉, а соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₄ означает цианогруппу, представляют собой промежуточные продукты для получения соединений общей формулы (I), где R₄ означает тетразолильную группу.

Соединения общей формулы (I), где Y означает группу R₈NR₉ имеют, в частности, антитромботические действия. Кроме того, новые соединения одновременно представляют собой антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза тромбоксана и таким образом они также ингибируют вызываемые тромбоксаном действия. Кроме того, они воздействуют также на производство PGE₂ в легких и на производство PGD₂, PGE₂ и PGF 2 в тромбоцитах человека.

В качестве предпочтительных соединений вышеприведенной общей формулы (I) следует назвать такие, где n - число 2, 3, 4 или 5, A - связь или этиленовая группа, X- нитрометиленовая группа, цианометиленовая группа, незамещенная или замещенная остатком R₆, имеющим указанные ниже для R₄ значения за исключением тетразола, или группа формулы =N-R₇, где R₇ означает цианогруппу, фенилсульфонильную или алканосульфонильную группу, Y - фенокси- или метилтиогруппа или группа R₈NR₉, где R₈ - атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 8 атомами углерода, незамещенная или замещенная во 2-м, 3-м или 4-м положении гидроксилом или диметиламиногруппой, замещенная фенильной или пиридильной группой алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, которая может быть замещена гидроксилом в положении 2,3 или 4, циклоалкильная группа с 3 - атомами углерода, метоксигруппа, триметилсилилметильная группа, индан-2-ил или бициклогептильная группа, незамещенная или замещенная одной, двумя или тремя алкильными группами, R₉ - атом водорода или метильная группа или R₈ и R₉ вместе с расположенным между ними атомами азота означают пиперидиногруппу, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами или фенильной группой и в которой дополнительно один этиленовый мостик в положении 3, 4 может быть замещен на о-фениленовую группу, морфолиновую группу или пиперазиногруппу, незамещенную или замещенную в 4-м положении фенильной группой, R₁ - атом водорода или метильная группа, R₂ и R₃ - атом водорода или вместе означают углерод-углеродную связь, Pyr - 3-пиридильная или 4-пиридильная группа, R₄ - цианогруппа, карбоксил, тетразолильная, алкоксикарбонильная, аминокарбонильная группы, каждая с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях, R₅ - атом водорода, фтора, хлора или брома, алкильная, алкоксильная или трифторметильная группа, причем все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не упомянуто, содержат 1 - 3 атомов углерода, их энантиомеры, цис- и трансизомеры, если R₄ и R₅ вместе представляют собой углерод-углеродную связь, и их соли.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы (I), где n - число 3, A - связь или этиленовая группа, X - группа формулы = N-R₇, причем R₇ - цианогруппа, фенилсульфонильная группа или дицианометиленовая группа, Y - группа R₈NR₉, где R₈ - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3 - 8 атомами углерода или эксо-норборнил-(2), а R₉ - атом водорода, R₁ - атом водорода, R₂ и R₃ - атом водорода или вместе означают углерод-углеродную связь, Pyr - 3-пиридильная группа, R₄ - карбоксигруппа или алкоксикарбонильная группа с общим числом 2 - 4 атомов углерода, R₅ - атом водорода, хлора или брома, метильная или трифторметильная группа, их энантиомеры, цис- и трансизомеры и их соли.

Новые соединения вышеприведенной формулы (I) можно получать следующими способами-аналогами.

A.

Для получения соединений общей формулы (I), где Y означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- и фенилтиогруппы: Взаимодействие соединения общей формулы (II) где A, n, R₁ - R₅ и Pyr имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (III) (Y')₂C=X где X имеет вышеуказанные значения, Y' - алкокси-, фенокси-, алкилтио- или фенилтиогруппа.

Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, изопропанол, диоксан, тетрагидрофуран или хлороформ, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту агента, как карбоната калия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин можно также использовать в качестве растворителя. Реакцию целесообразно проводят при температуре 0 - 50^oC, в частности при комнатной температуре.

Б.

Для получения соединения общей формулы (I), где Y означает группу R₈NR₉: Взаимодействие соединения общей формулы (IV) где A, X, n, R₁-R₅ и Pyr имеют вышеуказанные значения и Y' означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- или фенилтиогруппы, с амином общей формулы (V) где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения.

Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан или бензол, или в избытке используемого амина общей формулы (V), в случае необходимости в автоклаве и в случае необходимости в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия и калия, триэтиламин или пиридин, при температуре 0 - 125^oC, предпочтительно 50-100^oC.

В.

Для получения соединений общей формулы (I), где Y означает группу R₈NR₉ и R₄ означает карбоксильную группу: Отщепление защитного радикала от соединения общей формулы (VI) где R₁, R₂, R₃, R₅, Pyr, A, X и n имеют вышеуказанные значения, Y'' означает группу R₈NR₉, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения, Z₁ - группа, переводимая посредством гидролиза, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу.

В качестве гидролизуемых групп можно использовать, например, такие функциональные производные карбоксигруппы, как, например, незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины или ангидриды, нитрильную группу, эфирные группы, как, например, метокси-, этокси-, трет.бутокси- и бензилоксигруппы или лактоны, в качестве поддающихся термолизу групп - например, сложный эфир с третичными спиртами, как, например, сложный трет.бутиловый эфир, а в качестве отщепляемого гидрогенолизом остатка - например, аралкильные группы, как, например, бензил.

Гидролиз целесообразно проводят или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или диоксана, при температуре от -10 до 120^oC, например, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

Если, например, соединение формулы (VI) содержит нитрильную или аминокарбонильную группу, то эту группу можно переводить в карбоксильную группу путем обработки 100%-ной фосфорной кислотой при температуре 100-180^oC, предпочтительно при температуре 120-160^oC, или же нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, которую целесообразно одновременно использовать одновременно в качестве растворителя, при температуре 0-50^oC.

Если, например, соединение формулы VI содержит амидную группу, как, например, диэтиламинокарбонильную или пиперидинокарбонильную группу, то эту группу можно переводить в карбоксильную группу гидролизом при температуре от (-10) - (+120^oC), например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или же в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, как, например, воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола или изопропанола, или диоксана.

Если, например, соединение общей формулы VI содержит трет.бутилоксикарбонильную группу, то трет.бутильную группу можно отщеплять путем термолиза при температуре 40 - 100^oC, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, как, например, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной и полифосфорной кислот. Термолиз предпочтительно проводят при температуре кипения используемого растворителя, например, при температуре 40 - 100^oC.

В случае, если соединение формулы (VI) содержит бензилокси- или бензилоксикарбонилгрупппу, то бензильную группу можно отщеплять путем гидрогенолиза, предпочтительно при температуре 0 - 50^oC, например, при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь метанола и воды, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид. В процессе гидрогенолиза галогенсодержащее соединение можно подвергать одновременному дегалогенированию и имеющуюся двойную связь можно подвергать гидрированию.

Г.

Для получения соединений общей формулы I, где R₁ и R₃ означают атом водорода: Гидрирование соединения общей формулы (VII) где A, X, Y, n, R₁, R₄, R₅ и Pyr имеют вышеуказанные значения.

Гидрирование осуществляют каталитически возбужденным водородом, например, водородом в присутствии катализатора гидрирования как, например, никеля Ренея, палладия, палладия на угле, платины или платины на угле, при давлении водорода 1 - 5 бар, или водородом в моменте выделения, например, обработкой железом в присутствии соляной кислоты, цинком в присутствии ледяной уксусной кислоты, дихлоридом олова (II) в присутствии соляной кислоты или сульфатом железа (II) В присутствии серной кислоты, при температуре 0 - 50^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, метанол, этанол, диоксан, сложный, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота. Однако каталитическое гидрирование можно также осуществлять стереоселективно в присутствии пригодного катализатора.

Д.

Для получения соединения общей формулы I, где X за исключением содержащих цианогруппу радикалов имеет вышеупомянутые значения, а R₄ означает тетразолильную группу: Взаимодействие соединения общей формулы (VIII) где A, n, Y, R₁, R₂, R₃, R₅ и Pyr имеют вышеуказанные значения, X' за исключением содержащих цианогруппу радикалов имеют вышеупомянутые для X значения, с азотистоводородной кислотой или ее солями.

Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, бензол, толуол или диметилформамид, при температуре 80-150^oC, предпочтительно при температуре 125^oC. При этом целесообразно поступать так, что либо азотистоводородная кислота высвобождается во время реакции из азида щелочного металла, например, азида натрия, в присутствии слабой кислоты, как, например, хлорида аммония, либо получаемую в реакционной смеси при реакции с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно азидом алюминия или трибутилолова (которую целесообразно получают в реакционной смеси путем взаимодействия хлористого алюминия или хлористого трибутилолова с азидом щелочного металла, как, например, азидом натрия), тетразолильную соль затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой, как, например, 2N соляной кислотой или 2N серной кислотой.

Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, где X означает группу формулы =N-CN, то ее можно перевести посредством омыления в соответствующее соединение формулы (I), где X означает группу формулы =N-CONH₂, или если получать соединение формулы (I), где R₄ означает карбоксильную группу, то ее можно перевести посредством омыления или амидирования в соответствующее соединение формулы (I), где R₄ означает группу, переводимую in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, аминокарбонильную, алкиламинокарбонильную или диалкиламинокарбонильную группу, или если получать соединение формулы (I), где R₄ означает аминокарбонильную группу, то эту группу можно перевести посредством дегидратации в соответствующее соединение формулы (I), где R₄ означает цианогруппу.

Дополнительное омыление группы формулы =N-CN проводят путем гидролиза в присутствии кислоты или основания, например, серной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, уксусной кислоты, бортрифторида, четыреххлористого титана, или перекиси водорода и натрового щелока или едкого калия, при температуре 0-100^oC, предпочтительно 20 - 50^oC.

Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно проводят в среде растворителя, например, в избытке используемого спирта, такого как, например, метанол, этанол или изопропанол, или используемого амина, такого как, например, аммиак, метиламин, н-пропиламин или диметиламин, в присутствии активирующего кислоту средства, такого как, например, тионилхлорид или хлористый водород, карбонилдиимидазол или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, при температуре 0 - 180^oC, однако предпочтительно при комнатной температуре.

Переведение карбоксильной группы в группу, которую переводят in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, осуществляют целесообразно путем этерификации соответствующим спиртом или соответствующим реакционноспособным ацильным производным, целесообразно в среде растворителя или смеси растворителя, как например, воды, метиленхлорида, хлороформа, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана или диметилформамида или в избытке ацилирующего средства в качестве растворителя, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту или обезвоживающего средства, как, например, тионилхлорида, ангидридами, сложными эфирами или галогенидами, в случае необходимости в присутствии неорганического или третичного органического основания, как, например, гидроокиси натрия, карбоната калия, триэтиламина или пиридина, причем оба последних могут также служить в качестве растворителя, при температуре от -25 до +100^oC, однако предпочтительно при температуре от -10 до +80^oC.

Дополнительную дегидратацию проводят с использованием обезвоживающего средства, как, например, пятиокиси фосфора, серной кислоты или хлорангидрида п-толуолсульфокислоты, в случае необходимости в среде растворителя, как, например, метиленхлорида или пиридина, при температуре 0-100^oC, предпочтительно при температуре 20 - 80^oC.

Получаемые соединения формулы (I) можно также разделять на их энантиомеры. Так, например, получаемые соединения формулы (I), содержащие только один оптически активный центр, можно разделить известными приемами на их оптические антиподы, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с образующим соль с рацемическим соединением оптически-активным веществом, в частности основаниями, и разделения получаемых при этом смеси солей, например, на основе их различной растворимости, на диастереомерные соли, из которых можно получать свободные антиподы путем воздействия пригодных средств. В качестве особенно пригодных оптически активных оснований можно назвать, например, D- и L-формы альфа-фенил-этиламина или цинхонидина.

Кроме того, получаемые соединения формулы I, имеющие по меньшей мере два асимметричных атома углерода, можно разделять на их диастереомеры известными приемами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, используя их физико-химические различия. Получаемую при этом энантиомерную пару можно затем разделять, как это описано выше, на оптические антиподы. В случае, если соединение общей формулы (I) содержит два оптически активных атома углерода, то получают соответствующие формы (R,R', SS' и RS', SR').

Кроме того, получаемые соединения формулы (I), где R₂ и R₃ вместе означают углерод-углеродную связь, можно переводить в их цис- и трансизомеры известными приемами, например, путем хроматографии на носителе, например, на силикагеле, или путем кристаллизации.

Кроме того, если получаемые новые соединения формулы (I) содержат карбоксильную группу, то их можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, или если они содержат основную группу, то в случае необходимости их можно переводить в соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности в физиологически переносимые соли для фармацевтического использования. При этом в качестве оснований можно использовать, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, N-метилглюкозамин, аргинин и лизин, а в качестве кислот - например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота.

Используемые в качестве исходных веществ формул (II) - (VIII) получают известными из литературы способами или же они известны из литературы.

Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы (II) получают путем ацилирования по Фиделью-Крафтсу соответствующего N-ациламиносоединения с последующим деацилированием и, в случае необходимости, восстановлением, гидролизом и/или этерификацией или же путем взаимодействия соответствующего магниевого или литиевого соединения с соответственно замещенным пиридином, как, например, 3-циано-пиридином, пиридин-3-альдегидом или производным пиридин-3-карбоновой кислоты и последующего, в случае необходимости, окисления.

Используемые в качестве веществ соединения формул (II), где R₂ и R₃ вместе означают углерод-углродную связь, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (IX) где R₁, Pyr, R₅ и A имеют вышеуказанные значения и U означает защитную группу для аминогруппы, с соединением общей формулы (X) W-CH₂-(CH₂)_n-R₄ где R₄ и n имеют вышеуказанные значения, W - радикал галогенида трифенилфосфония, диалкилфосфоновой кислоты или галогенида магния, с последующим отщеплением используемого защитного радикала и, в случае необходимости, дегидратацией.

Реакцию предпочтительно проводят в пригодном растворителе, таком как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид при температуре - 30 -> 100^oC, предпочтительно при температуре - 20 - 25^oC, в случае необходимости в присутствии основания.

Реакцию с галогенидом трифенилфосфония формулы X особенно выгодно проводят в присутствии основания, как, например, трет.бутилата калия или гидрида натрия.

В случае, если во время реакции с галогенидом магния формулы X от получаемого в реакционной смеси карбинола гидроксильная группа не отщепляется, то она снимается в присутствии кислоты, как например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, как, например, этанола, изопропанола или диоксана, при температуре 0 - 120^oC, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Последующую дегидратацию осуществляют обезвоживающим средством, как, например, пятиокисью фосфора, серной кислотой или хлорангидридом п-толуолсульфокислоты, в случае необходимости, в среде растворителя, такого как например, метиленхлорид или пиридин, при температуре 0 - 100^oC, предпочтительно при температуре 20 - 80^oC.

Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы (III) получают известными приемами или путем взаимодействия дифеноксидихлорметана с соответственно замещенным амином, или путем взаимодействия сероуглерода с соответственно замещенным C-H-ацидным метильным или метиленовым компонентом метила или метилена с последующим метилированием.

Используемые в качестве исходных соединений соединения формул (VI), (VII) и (VIII) получают путем реакции соответствующего аминосоединения с соответствующим производным угольной кислоты.

Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы IX получают путем ацилирования по Фиделю-Крафтсу соответствующего амина.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы (X) получают путем взаимодействия соответствующего галоидного соединения с трифенилфосфаном или со сложным эфиром триалкилфосфоновой кислоты.

Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы (I), где Y означает группу R₈NR₉ и их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими основаниями имеют ценные фармакологические свойства, в частности, антитромботические действия и задерживающее агрегацию тромбоцитов действие. Кроме того, они представляют собой также антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза тромбоксана, причем особенно следует обратить внимание на то, что соединения формулы (I) одновременно проявляют указанные действия. Наряду с указанными действиями они также оказывают влияние на производство PGE₂ в легких и на производство PGD₂, PGE₂ и PGF 2 в тромбоцитах человека.

Биологические свойства соединений A - III исследовались нижеследующими методами.

А = 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопропил-гуанидино)фенил)-6-(3- пиридил)гекс-5-еновая кислота, Б = 5Е-6-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, В = 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Г = 5Е-6-(3-(2-циано-3-изопропил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Д = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(эксо-норборн-2-ил)гуанидино)фенил)- 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота, Е = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Ж = 5Е-6-(3-(2-циано-3-неопентил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, З = 5Е-6-(3-(2-циано-3-пентил-гуанидино)фенил)-6-(3- пиридил)гекс-5-еновая кислота, И = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(3-метилбутил)гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Й = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)этиламино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, К = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино-этиленамино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Л = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(3-метилбутиламино)-этиламино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, М = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)- фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Н = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-неопентиламино-этиленамино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, О = 5Е-6-(3(2,2-дициано-1-циклопропиламино-этиленамино)- фенил)-6-(3-пиридил)гекс- 5-еновая кислота, П = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-пропиламино-этиленамино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Р = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-трет.бутиламино-этиленамино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, С = 5Е-6-(4-(2-циано-3-циклогексил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Т = 6(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-6- (3-пиридил)гексанкарбоновая кислота, У = 5Е-6-(3-(1-неопентиламино-2-нитро-этиламино)фенил)6- (3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Ф = E/Z-6-(4-(2-циано-3-трет. бутил-гуанидино)этил)- фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Х = 5Е-6-(3-(3-трет. бутил-5-фенилсульфонил-гуанидино)фенил)- 6-(3-пиридилгекс-5-еновая кислота, Ц = 5Е-6-(3-(2-имидосульфонил-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)- 6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Ч = 5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-(2- метилпропиламино)этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота, Щ = 4Е-1-(5-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-5- (3-пиридил)-4-пентенил)тетразол.

1. Антитромботическое действие.

Методика.

Методом Борна и Кросса (J. Physiol. 170, 397 (1964 г.)) в богатой кровяными пластинками плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови прибавляют цитрат натрия (3,14%) в объемном соотношении 1 : 10.

Индуцируемая коллагеном агрегация.

Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и реагируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, где установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.

Количество коллагена выбирают по возможности незначительно так, чтобы получать необратимо проходящую кривую. Используют торговый коллаген инофирмы Гормонхеми, Мюнхен, DE.

Перед добавлением коллагена плазму вместе с веществом инкубируют при температуре 37^oC в течение соответственно 10 минут.

По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД₅₀, относящуюся к 50%-ному изменению оптической плотности, то есть задержки агрегации.

2. Антагонистическое в отношении тромбоксана действие.

Венозную кровь человека антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 минут при 170 x g центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефарозе 2B. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с исследуемым веществом, лигандом (³H-меченым) и маркером (¹⁴C-меченым) в течение 60 минут при комнатной температуре инкубируют и затем в течение 20 с при 10000 x g отделяют центрифугированием. Надосадочную жидкость отводят и остаток растворяют в гидроокиси натрия. ³H-активность в надосадочной жидкости соответствует свободному лиганду, ¹⁴C указывает концентрацию маркера. ³H в остатке соответствует связанному лиганду, ¹⁴C используют для коррекции лиганда во внеклеточном пространстве. По значениям связывания для различных концентраций исследуемого вещества определяют после повторения кривую вытеснения и 50%-ную концентрацию торможения (КТ₅₀).

3. Определение задерживающего действия на синтез тромбоксана.

Венозную кровь антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 минут при 170 x g центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2B. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с исследуемым веществом или растворителем в качестве контроля инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре и после добавления ¹⁴C-меченой арахидоновой кислоты инкубацию продолжают в течение 10 минут. После прекращения инкубации добавлением 50 мл лимонной кислоты трижды экстрагируют 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и объединенные экстракты подвергают продувке азотом. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, наносят на предназначенную для тонкослойной хроматографии пленку и разделяют с помощью смеси хлороформа, метанола, этилового эфира уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 90 : 8 : 1 : 0,8. Высушенные тонкослойные пленки на 3 для кладут на рентгеновскую пленку, проявляют авторадиограмму и с ее помощью мечат активные зоны на пленке. После вырезания определяют активность с помощью сцинтилляционного счетчика и вычисляют задержку образования тромбоксана B₂. КТ₅₀ определяют путем линейной интерполяции.

В таблице приведены полученные значения.

4. Острая токсичность.

Острая токсичность исследуемых веществ определялась на группах по 10 мышей в каждой группе оральной дачи разовой дозы 250 мг/кг (время наблюдения: 14 дней). При этой дозе не умерло ни одно подопытное животное.

По их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, временной ишемический приступ, скоропроходящий амауроз, для профилактики артериосклероза и для профилактики от метастазирования, а также для лечения ишемии, астмы и аллергий.

Необходимая для получения соответствующего действия дозировка целесообразно составляет 2 - 4 раза в день 0,3 - 4 мг/кг, предпочтительно 0,3 - 2 мг/кг веса тела. Для этого новые соединения формулы I, в случае необходимости в комбинации с другими активными началами, можно вырабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.

С учетом вышеизложенного дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антитромботической антагонистической в отношении тромбоксана и тормозящей агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана активностью, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и активное начало, в качестве которого взято по меньшей мере одно производное пиридила вышеприведенной формулы (I) или его энантиомер, цис- или транс-изомер, если R₂ и R₃ вместе означают углерод-углеродную связь, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс- 5-еновой кислоты.

а) 4-Ацетиламинофенил-3-пиридил-кетон 980 г трихлорида алюминия медленно смешивают с 155 мл диметилформамида. К этой смеси последовательно добавляют при температуре 90 - 110^oC 342 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 206 г N-ацетиланилина. Затем реакционную смесь смешивают с 600 мл этиленхлорида, подают на лед и подвергают нейтрализации при охлаждении путем добавления 15N натров