Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза

Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза

Реферат

 

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I, где g₂, g₃ и g₆ водород; g₄ - атом хлора или брома, С₁-С₃-алкил, трифторметил, или фенил; g₅ - водород или атом хлора; w₂, w₃, w₅ и w₆ - водород или атом хлора; w₄ - водород, атом хлора, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси или нитро; Х - прямая связь или группа -(CH₂)_nN(R₃)-, где R₃ - водород или С₁-С₃-алкил; n равно 0 или 1; R₄ - водород или С₁-С₃-алкил и, когда Х означает прямую связь, R представляет собой группу -NR₁R₂, где R₁ - водород, С₁-С₆-алкил или циклогексил, а R₂ - С₁-С₆-алкил, неароматический карбоциклический радикал С₃-С₁₅, возможно замещенный гидроксильной группой, одним или несколькими С₁-С₅-алкилами, С₁-С₅ алкоксигруппой или галогеном; группу амино С₁-С₄-алкил, в которой амино возможно двузамещен С₁-С₃-алкилом, циклогексил С₁-С₃-алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или С₁-С₅-алкилом; фенил С₁-С₃-алкил, дифенил С₁-С₃-алкил, насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепина, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептинила, незамещенного или замещенного С₁-С₃-алкилом или бензилом; 1-адамантанилметил; С₁-С₃-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного С₁-С₅-алкилом, или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R₅, представляющую фенил С₁-С₃-алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₅-алкилом; циклогексил С₁-С₃-алкил, или 2-норборнилметил; когда Х представляет собой группу -(CH₂)_nN(R₃)-, то R представляет группу R_2а, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал С₃-С₁₅; фенил, замещенный галогеном; фенил С₁-С₃-алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный С₁-С₅ алкоксигруппой; антраценил, или группу NHR_2b, в которой R_2b - циклогексил, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, С₁-С₅-алкилом или С₁-С₅ алкоксигруппой или их кислотно-аддитивным солям. Соединения формулы I получают взаимодействием соответствующих производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с амином формулы HNR₁R₂, где R₁ и R₂ определены выше, либо с первичным амином R₃NH₂, где R₃ имеет значения, определенные выше, полученный промежуточный амид восстанавливают для получения соответствующего промежуточного аминометильного производного, которое подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты R_2аCOCl, где R_2а определен выше, либо с изоцианом R_2bN=C=O, где R_2b определен выше. Целевые соединения также получают взаимодействием соответствующих производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с производным дифенилфосфорилазида с получением промежуточного амина, который при необходимости отрабатывают алкилирующим агентом для получения вторичного амина и полученные промежуточные амины подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислот R_2аCOCl или с изоцианатом R_2bN=C=O, где R_2а и R_2b определены выше. Целевые кетоновые производные пиразола получают взаимодействием производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с соединением формулы R₅MnX₁, где R₅ определен выше, Х₁- галоген. Соединения формулы I проявляют сродство к рецепторам каннабиноидов. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая вышеуказанной активностью, содержащая в качестве активного начала 0,5 - 1000 мг соединения формулы I на единицу дозировки. Изобретение также относится и к промежуточным производным 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы II, где R' - водород или С₁-С₅-алкил. 7 с. и 12 з.п. ф-лы, 20 табл.

$

Изобретение касается новых производных пиразола, способа их получения и содержащей их фармацевтической композиции.

Многие производные пиразола были описаны в литературе, в частности в патентах EP-A-268554 и DE-A-3910248, в которых заявлены пиразолы, имеющие гербицидные свойства, EP-A-430186 и JP-A-03031840, в которых защищены соединения, применимые в фотографии, и EP-A-418845, в котором заявлены пиразолы, имеющие противовоспалительную, обезболивающую и антитромбозную активность.

В настоящее время было обнаружено, что пиразолы, являющиеся предметом изобретения, имеют высокое сродство к рецептору каннабиноидов и поэтому особенно интересны в терапевтической области, где известно применение каннабиса для терапевтических целей. Соединение ⁹-тетрагидроканнабинол, или ⁹-THC, является основным активным составляющим, экстрагированным из Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Эффект каннабиноидов обусловлен взаимодействием со специфическими рецепторами высокого сродства на центральном (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 - 613) и периферическом уровнях (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784 - 791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736 - 742).

Характеристика этого рецептора стала возможной в результате разработки специфических синтетических лигандов, таких как CP 55, 940, агониста аналога ⁹-THC. Терапевтические показания каннабиноидов касаются различных областей, таких как иммунная система, центральная нервная система, сердечно-сосудистая система или индокринная система (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1 - 20 et Renv and Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71 - 114).

В частности, соединения, имеющие сродство к рецепторам каннабиноидов, имеют применение в качестве иммуномодуляторов, психотропных средств, при заболеваниях тимуса, рвоте, миорелаксации, различных невропатических состояниях, мнезических заболеваниях, дискинезиях, мигрени, астме, эпилепсии, глаукоме, а также при противораковой химиотерапии, ишемии и удушьи, ортостатической гипотонии и сердечной недостаточности.

Более конкретно настоящее изобретение касается соединений формулы I где g₂-g₆ и w₂-w₆ - одинаковы или различны и являются независимо водородом, атомом хлора или брома, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, нитрогруппой; g₄ - при необходимости, фенильной группой; R₄ - водород или C₁-C₃-алкил; X - либо прямая связь, либо -(CH₂)_nN(R₃)-группа, где R₃ - водород или C₁-C₃-алкил, а n - нуль или единица; R означает -NR₁R₂-группу, где R₁ и R₂ - независимо друг от друга означают C₁-C₆-алкил; неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅, при необходимости замещенный, амино C₁-C₄ алкильную группу, где аминогруппа при необходимости дизамещена C₁-C₃-алкилом; циклоалкил C₁-C₃-алкил, где циклоалкил имеет 3 - 12 атомов углерода; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C₁-C₅-алкилом или C₁-C₅ -алкоксигруппой; фенил C₁-C₃-алкил; дифенил C₁-C₃-алкил; нафтил; антраценил, гетероциклический насыщенный радикал 5 - 8-членный, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилом, гидроксилом или бензилом, 1-адамантилметил, ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C₁-C₅-алкилом или C₁-C₅- алкоксигруппой; C₁-C₃-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, C₁-C₅-алкилом или C₁-C₅-алкоксирадикалом или R₁ - водород, а R₂ - как определено выше, или же R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный 5 - 8-членный гетероциклический радикал, причем указанный гетероциклический радикал не является морфолином, если w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅ и g₆ являются все водородом; группу R₂, определенную выше, если X означает (CH₂)_n N(R₃); группу R₅, если X - прямая связь, причем R₅ - C₁-C₃-алкил, C₃-C₁₂-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁-C₅-алкилом, фенил C₁-C₃-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или C₁-C₅-алкилом, циклоалкил C₁-C₃-алкил, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, незамещенный или замещенный C₁-C₅-алкилом; 2-норборнилметил; или одной из их возможных солей.

Неароматические карбоциклические радикалы C₃-C₁₅ включают моно- или полициклические радикалы, конденсированные или мостиковые насыщенные или ненасыщенные, при необходимости терпеновые. Эти радикалы при необходимости моно- или полизамещенные, причем указанный(ые) заместитель(и) не являются замещенной карбонильной группой. Преимущественно моноциклические радикалы замещены по крайней мере одной группой, выбранной из C₁-C₅- алкильного, C₁-C₅- алкоксирадикалов, галогенов или гидроксирадикалов, разумеется, если терпены или терпеновые радикалы, например борнил, метил или мантенил, алкильные группы терпена не рассматриваются как заместители.

Моноциклические радикалы включают циклоалкилы, например циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, незамещенные или замещенные по крайней мере одной C₁-C₅- алкильной группой, C₁-C₅- алкоксигруппой, галогеном или гидроксигруппой.

Конденсированные мостиковые или спирановые ди- или трициклические радикалы включают, например, радикалы норборнила, борнила, изоборнила, норадамантила, адамантила, спиро (5,5) ундеканила, причем указанные радикалы незамещены или замещены C₁-C₅-алкилом.

Под насыщенным гетероциклическим радикалом 5 - 8-членным подразумевают гетероциклический неароматический моно-, ди- или трициклический конденсированный или мостиковый радикал, причем гетероатом S, O или N, или гетероциклический неароматический моноциклический радикал, содержащий атом азота или атом кислорода или серы, причем указанные радикалы, например тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тропил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, хинуклидинил, причем предпочтительны радикалы 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолинила.

Ароматические гетероциклы могут быть моно- или дициклическими, как например пиролил, пиридил, индолил, хинолинил, тиазолил, изоиндазолил, причем эти ароматические гетероциклы незамещены или замещены, например, галогенами C₁-C₅-алкилами, C₁-C₅ алкоксирадикалами. Предпочтительны ароматические гетероциклы - пиридил, пиррол, индол, 2-индолильный и 3-индолильный радикалы.

В приведенной выше формуле I предпочтительно по крайней мере один из заместителей w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅ и g₆ не является водородом.

В приведенной выше формуле I, если R является NR₁R₂-группой, предпочтительно: - R₁ - водород или алкильная группа C₁-C₆, а R₂ - как определено выше для (I); или - R₁ и R₂ являются каждый алкильной группой C₁-C₆, или циклоалкильной группой C₃-C₆; или - R₁ - водород или алкильная группа C₁-C₆, а R₂ - циклоалкил C₁-C₃ алкильная группа, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅, незамещенный или замещенный, как указано выше, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C₁-C₃-алкилом или C₁-C₃ алкоксигруппой, фенил C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкил, замещенный 2- или 3-индолилом.

Особенно предпочтительно, когда в формуле I R является NR₁R₂-группой, R₁ - водород или алкил C₁-C₆, а R₂ - карбоциклический неароматический радикал C₃-C₁₅, циклоалкил C₁-C₃-алкил, где циклоалкил C₃-C₆, 2- или 3-индолил C₁-C₃-алкил.

Предпочтительными алкильными группами являются метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы.

В формуле I, приведенной выше, R является предпочтительно NR₁R₂-группой, предпочтительно выбранной из приведенных ниже радикалов (1) - (74).

Если R₁ и R₂ с атомом азота, с которым они связаны, являются насыщенным гетероциклическим радикалом, он предпочтительно 5-, 6- или 7-членный и может содержать другой гетероатом, в частности кислород или серу, например пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин, морфолин или тиоморфолин, с уточненными выше ограничениями.

Радикалы, которыми является R, как определено выше для формулы I, предпочтительно являются радикалами, выбранными из: (1) пропиламино (2) бутиламино (3) изопропиламино (4) дипентиламино (5) 2-(N,N'-диэтиламино)этиламино (6) бензиламино (7) 2-фенилэтиламино (8) 3-фенилпропиламино (9) 3,3-дифенилпропиламино (10) фениламино (11) 3-хлорфениламино (12) 4-метилфениламино (13) циклопропиламино (14) циклопентиламино (15) циклогексиламино (16) циклогептиламино (17) циклооктиламино (18) циклододециламино (19) 2-метилциклогексиламино (20) 3-метилциклогексиламино (21) ЦИС 4-метилциклогексиламино (22) Транс 4-метилциклогексиламино (23) ЦИС 4-терциобутилциклогексиламино (24) транс 4-терциобутилциклогексиламино (25) 4-гидроксициклогексиламино (26) 2-метоксициклогексиламино (27) 4-этилциклогексиламино (28) 2,6-диметилциклогексиламино (29) N-метилциклогексиламино (30) N,N-дициклогексиламино (31) эндо-2-норборниламино (или эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино) (32) экзо-2-норборниламино (или экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино) (33) 1-адамантиламино (34) 2-адамантиламино (35) 1-норадамантиламино (36) (IR)-борниламино (37) (IR)-изоборниламино (38) спиро[5.5]ундеканиламино (39) циклогексилметиламино (40) 1-адамантилметиламино (41) 2-(тетрагидрофуранил)метиламино (42) 2-(N-метил-2-пирролил)этиламино (43) 2-(2-пиридинил)этиламино (44) (2-индолил)метиламино (45) N-метил(2-индолил)метиламино (46) 2-(3-индолил)этиламино (47) N-метил 2-(3-индолил) этиламино (48) 4-(N-бензилпиперидинил)амино (49) 3-квинуклидиламино (50) экзо бицикло[3.2.1]октан-2-амино (51) бицикло[2.2.2]октан-2-амино (52) хлоро-3-бицикло[3.2.1]окт-3-эн-2-амино (53) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амино (54) экзо бицикло[3.2.1]октан-3-амино (55) эндо бицикло[3.2.1]октан-3-амино (56) эндо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино (57) экзо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино (58) эндо-трицикло[5.2.1.0^2,6] декан-8-мино (59) N-этил-1-адамантиламино (60) трицикло[2.2.1.0^2,6]гептан-3-амино (61) бицикло[3.3.1]нонан-9-амино (62) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино (или фенхиламино) (63) (1R, 2S - эндо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (64) (1R, 2R - экзо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (65) (1S, 2S - эндо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (66) (1S, 2S - экзо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (67) 1-пиперидиниламино (68) 1-пирролидиниламино (69) 1-гексагидроазепиниламино (70) 4-морфолиниламино (71) 4-тиоморфолиниламино (72) N-метил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (73) N-этил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино (74) N-пропил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино Из продуктов вышеуказанной формулы I предпочтительны те, которые отвечают формуле Ia где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄; R₁ и R₂ определены выше для формулы I.

Среди соединений формулы Ia наиболее предпочтительны те соединения, которые отвечают общей формуле Ia' где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ имеют значения, указанные для соединения формулы I; R₁ - водород или C₁-C₆-алкил; R₂ - неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅, или насыщенный гетероциклический радикал 5 - 8-членный, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолинила и их соли.

Среди продуктов формулы I те, которые отвечают приведенным ниже формулам Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If, где по крайней мере один из заместителей w₂-w₆, g₂-g₆ не является водородом, R₁ - водород или алкил C₁-C₆, R₂ - как определено выше, R₃ - водород или алкильная группа C₁-C₃, R₄ - водород или метил, а R₅ - циклоалкил C₁-C₃-алкил, причем циклоалкил C₃-C₆, или фенил C₁-C₃-алкил, незамещенный или замещенный в ароматическом цикле метильной группой или атомом фтора или хлора, и возможные их соли, являются особенно предпочтительными.

В этих последних особенно предпочтительных продуктах, - если R₁ является алкилом C₁-C₆, предпочтительны метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы; - если R₃ является алкилом C₁-C₃, предпочтительна метильная группа; - группы R₂ являются предпочтительно неароматическими карбоциклическими радикалами C₃-C₁₅, незамещенными или замещенными алкилом C₁-C₄, в частности метилом, этилом, пропилом, изопропилом или т-бутилом, или двумя или тремя метильными группами, например метил-, этил-, или т-бутилциклогексильным радикалом, или диметил- или триметилциклогексильным радикалом; циклоалкил C₁-C₃ алкиловыми радикалами, где циклоалкил - C₃-C₆, алкильными радикалами C₁-C₃, замещенными 2- или 3-индолильной группой; 2- и 3-индолильными радикалами и радикалами 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила, 4-тиоморфолинина; - группы R₅ являются предпочтительно радикалами циклогексилметила, циклогексилэтила, бензила, 4-метилбензила и фенэтила.

Из продуктов вышеуказанной формулы I предпочтительны продукты, представленные формулой i где R₄, X и R - как определено выше для формулы I, и их соли, особенно, если R₄ водород или метильная группа, или если R₄ - водород или метил, а X - прямая связь.

Особенно предпочтительны соединения формулы i, где R₄ - водород или метил, X - прямая связь, а R - NR₁R₂-группа, где R₁ - водород или метильная группа, а R₂ - неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅ или насыщенный гетероциклический радикал 5-8-членный, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолина и их солей.

Также предпочтительны соединения формулы i, где R₄ - водород или метил, X - -(CH₂)_n-N(R₃)-, а R - NR₁R₂, при этом n равняется нулю или единице, R₁ - водород, R₃ - водород или метильная группа, а R₂ - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, C₁-C₅ алкильная или C₁-C₅ алкоксигруппа или неароматический карбоциклический радикал в C₃-C₁₅, и их соли.

Из соединений формулы I также предпочтительны соединения, отвечающие формуле ii где X и R - как определено выше для формулы I, и w₄ - метильная или метоксигруппа и их соли, в частности те соединения формулы ii, где w₄ - метильная или метоксигруппа, X - прямая связь, а R является NR₁R₂-группой, где R₁ - водород или метильная группа, а R₂ - неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅, и их соли.

Предпочтительный подкласс включает соединения формулы ii, где w₄ - метильная или метоксигруппа, X - является -(CH₂)_n-N(R₃)-группой, где n равен нулю или единице, R₃ - водород или метильная группа, а R является -NR₁R₂-группой, где R₁ - водород, а R₂ - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, C₁-C₅ алкильная или C₁-C₅ алкоксигруппа или неароматический карбоциклический радикал C₃-C₁₅ или их соли.

Другими интересными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ и X - как определено выше для формулы I, а R является -NR₁R₂-группой, где R₁ - водород или C₁-C₆ алкильная группа, а R₂ - 2- или 3-индолил C₁-C₃ алкильная группа или 2- или 3-индолильная группа и их соли.

Из последних продуктов особенно интересны продукты формулы iii где X - как определено выше для формулы I, а R является NR₁R₂-группой, где R₁ - водород или C₁-C₆-алкил, а R₂ - 2- или 3-индолил C₁-C₃ алкильная группа или 2- или 3-индолильная группа, и, либо w₂ - водород, а w₄ - метильная или метоксигруппа, либо w₂ и w₄ - атом хлора, и их соли.

Из продуктов, включенных в приведенную выше формулу I, также интересны продукты формулы iv где X и R - как определено выше для формулы I, а g₄ - атом брома, метил или трифторметил, и их соли.

В предпочтительных продуктах формулы iv два атома хлора находятся в позиции 2,3; 2,4; 2,5 или 3,4; и в этих предпочтительных продуктах формулы iv наиболее предпочтительны те продукты, где X является прямой связью, а R является -NR₁R₂-группой, где R₁ - водород или алкил в C₁-C₆, а R₂ - неароматический карбоциклический радикал, содержащий 3-15 атомов углерода.

Возможные соли соединений настоящего изобретения, в частности соединений указанных выше формул I, Ia', i, ii, iii, iv и приведенных ниже Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, включают как соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют производить разделение или соответствующую кристаллизацию продуктов, такие как пикриновая или щавелевая кислоты, так и те, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогенсульфат, дигидрогенсульат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталенсульфонат, гликонат, цитрат, изетионат.

В соответствии с другим своим аспектом настоящее изобретение касается способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ - как определено выше для формулы I, или одну из его активных форм, сложных эфиров или хлорангидридов кислот, обрабатывают: либо амином формулы HNR₁R₂, где R₁ и R₂ - как определено выше для формулы I, для получения амидов формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄, R₁ и R₂ - как определено выше для формулы I, либо при необходимости первичным амином R₃NH₂, где R₃ - как определено выше для формулы I, для получения промежуточных амидов формулы V где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ и R₃ - как определено выше для формулы I, для получения путем восстановления с помощью гидрида металла промежуточных аминов формулы VI где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ и R₃ - как определено выше для формулы I, которые переводят в амид или карбамид формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₅, R₃ и R₄ - как определено выше для формулы I, путем реакции соответственно с хлорангидридом кислоты формулы R₂COCl или изоцианатом формулы R₂-N=C=O, где R₂ - как определено для формулы I, либо производным азида-дифенилфосфорила в основной среде с последующей кислотной обработкой для получения промежуточного амина формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ - как определено для формулы I, который подвергается воздействию хлорангидрида кислоты R₂COCl или изоцианата R₂-N=C=O для получения соответственно амидов или карбамидов формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ - как определено для формулы I, а R₃ - водород, причем те же соединения, где R₃ не является водородом, приготавливаются на основе описанного выше первичного амина формулы VII, преобразованного во вторичный амин формулы где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ - как определено для формулы I, а R₃ означает C₁-C₅-алкил, который затем подвергают воздействию хлорангидрида кислоты R₂COCl или изоцианата R₂-N=C=O для получения амидов и карбамидов формул Id и Ie, как определено выше, где R₃ не является водородом, либо металлоорганическим реактивом, содержащим двухвалентный марганец, R₅MnX₁, где R₅ - как определено для формулы I, а X - галоген, для получения кетоновых производных формулы полученные таким образом соединения затем при необходимости преобразуются в одну из их солей.

По предпочтительному методу пиразолы формулы I могут быть синтезированы из соответствующих сложных эфиров путем преобразования функции сложного эфира в амид, карбамид или кетон, через кислоту и гидрохлорид кислоты.

Указанные сложные эфиры синтезированы по методике, описанной в Berichte, 1887, 20, 2185.

Схема 1 реакции получения соединений формулы I через их сложные метиловые или этиловые эфиры (Alk=CH₃ или C₂H₅) представлена ниже.

Схема 1 Первый этап (a) состоит из получения соли щелочного металла производного ацетофенона формулы IV, где R₄, g₂-g₆ - как определено выше для формулы I, в которую затем добавляют эквимолярное количество диэтилоксалата (этап b) для получения сложного кетоэфира формулы III.

В случае, когда R₄ = H, щелочным металлом и предпочтительно является натрий, а соль сложного кетоэфира формулы III (Alk=CH₃) получают по методике, описанной в Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098, используя метилат натрия в метаноле для осуществления этапа a).

В случае, когда R₄ = CH₃, щелочным металлом предпочтительно является литий, а соль сложного кетоэфира формулы III (Alk=C₂H₅) получают по методике, описанной в J. Heterocyclic. Chem. 1989, 26, 1389, используя литийную соль гексаметилдизилазана в этиловом эфире для осуществления этапа a).

Полученные таким образом соли щелочного металла III и избыток производного гидразина нагревают до температуры флегмы уксусной кислоты (этап c). Путем осаждения в ледяной воде получают сложные эфиры 3-пиразола формулы IIa.

Эти сложные эфиры (IIa) затем преобразуют в их кислоты формулы IIb воздействием щелочного агента, например гидроксида калия, затем подкислением (этап d).

На приведенной выше схеме 1 сложные эфиры формулы IIa, где w₂ и w₄ - атом хлора, w₃, w₅ и w₆ - водород, g₄ - атом хлора, g₂, g₃, g₅ и g₆ - водород, а Alk является C₁-C₅-алкилом, и соответствующие кислоты формулы IIb являются новыми "ключевыми" промежуточными веществами для получения соединений формулы i и особо предпочтительными и, таким образом, представляют следующий аспект изобретения, эти соединения отвечают формулам II'a или II'b Если X представлен прямой связью, амиды изобретения формулы Ia где w₂-w₆, g₂-g₆, R₁, R₂ и R₄ - определены для формулы I, получают из функционального производного кислоты формулы IIb, предпочтительно хлорида, по обычным методикам с целью их замещения амином формулы HNR₁R₂, полученным по обычным методикам, для получения соединений формулы Ia в соответствии с изобретением.

Если X - (CH₂)_n-N(R₃)-группа, где n и R₃ - определены для формулы I, амиды и карбамиды изобретения формулы Ib и Ic где w₂-w₆, g₂-g₆, R₂, R₃ и R₄ определены для формулы I, получают из сложного эфира (IIa), описанного выше, по следующей схеме 2: Переход от сложного эфира (IIa) к промежуточному амиду (V) может осуществляться, например, через хлорангидрид соответствующей кислоты путем его реакции с амином R₃NH₂ в алканоле, например в этаноле.

Восстановление амида (V) в амин (VI) осуществляется затем посредством гидрида металла, например гидрида лития и алюминия или предпочтительно комплексом ВНЗ-ТГФ в растворе в ТГФ, нагретом до температуры флегмы. Амин (VI) затем преобразуют в амид (Ib) или в карбамид (Ic) в соответствии с изобретением традиционными методами, например соответственно реакцией с хлорангидридом кислоты R₂COCl или с изоцианатом R₂-N=C=O.

Амиды и карбамиды изобретения формулы Id и Ie где w₂-w₆, g₂-g₆, R₂, R₃ и R₄ - как определено для формулы I, получают из 3-пирразолкарбоновых кислот, предварительно полученных по следующей схеме 3: Схема 3 Кислоты (IIb) трансформируются в соответствующие амины (VII) путем реакции Curtius, используя, например, азид дифенилфосфорила в основной среде с последующей обработкой сильной кислотой, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, как описано в Synthesis, 1990, 295. Амины (VII) трансформируются в амиды (Id) или в карбамид (Ie) в соответствии с изобретением обычными методами, например реакцией с хлорангидридом кислоты R₂COCl в случае (Id) при R₃ = H или с изоцианатом R₂-N=C=O в случае (Ie) при R₃ = H.

Альтернативно карбамиды (Ie) при R₃ = H могут быть получены путем обратной реакции: кислоты (IIb) трансформируются в соответствующие изоцианаты (VIIc), как описано в J. Org. Chem. 1961, 26, 3511, по приведенной ниже схеме 4.

Реакция изоцианатов (VIIc) с амином R₂NH₂ дает непосредственно карбамиды формулы Ie Для получения соединений формул Id и Ie, где R₃ не является водородом, первичные амиды (VII) предварительно трансформируются во вторичные амины (VIIb) последовательным рядом реакций, например реакцией с хлорангидридом кислоты R'₃COCl (с R'₃ = C₁-C₂-алкил) с последующим восстановлением амида (VIIa), полученного, например, путем реакции с ВНЗ в ТГФ. В случае, если R₃ является метилом, предпочтительно применяют реакцию аминов (VII) третбутил дикарбонатом, (BOC)₂O или со смесью муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, что дает соответственно карбамат (VIIa, Z=OtBu) или формамид (VIIa, Z= H), продукты, которые затем восстанавливаются, например, с помощью LiAlH₄ для получения аминов (VIIb, R₃ = CH₃).

Вторичные амины (VIIb) затем трансформируются в амиды (Id) или в карбамиды (Ie) в соответствии с изобретением, как описано выше.

Кетоновые производные изобретения по формуле If (If, X - прямая связь, а R = R₅) где w₂-w₆, g₂-g₆, R₄ и R₅ - как определено для формулы I, получают предпочтительно из 3-пиразолкарбоновых кислот (IIb), описанных выше, по следующей схеме 5: Кислоты (IIb) трансформируются в хлорангидрид кислот классическими методами; последние затем трансформируются в кетоновые производные (If) в соответствии изобретением путем реакции с соответствующим органическим реактивом, содержащим двухвалентный магний, R₅MnX₁, где R₅ - как определено для формулы I, а X₁ - галоген, предпочтительно атом хлора, например по методу, описанному в Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7369.

Альтернативно кетоновые производные (If) могут быть получены из кислот (IIb) через нитрилы (IIc) по следующей схеме 6: Преобразование (IIb) в (IIc) осуществляется классическим методом, например преобразованием в хлорангидрид кислоты с последующим аминированием (NH₃ - ТГФ-вода) и дегидратацией полученного амида, например обработкой CH₃SO₂Cl в пиридине, как описано в J. Am. Chem Soc. 1955, 77, 1701.

Полученные таким образом нитрилы (IIc) затем обрабатываются маталлоорганическими реактивами, предпочтительно магнийорганическими соединениями формулы R₅MgX₁, для получения после кислотной обработки кетоновых производных (If).

Полученные таким образом соединения формулы I выделяют в форме свободного основания или при необходимости в виде соли по классическим технологиям.

Если соединение формулы I получено в форме свободного основания, солеобразование осуществляется обработкой выбранной кислотой в органическом растворителе. Обработкой свободного основания, растворенного, например, в спирте, например изопропаноле, с раствором выбранной кислоты в том же растворителе получают соответствующую соль, которая изолируется по классическим технологиям. Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогенсульфат, дигидрогенфосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

В конце реакции соединения формулы I при необходимости могут быть изолированы в форме одной из их солей, например хлоргидрата или оксолата, в этом случае, если необходимо, свободное основание может быть получено путем нейтрализации названной соли неорганическим или органическим основанием, например гидроксидом натрия или триэтиламином, или карбонатом, или бикарбонатом щелочи, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия.

Амины формулы HNR₁R₂ либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе, либо получают по известным методам согласно главе "Приготовления", описанной ниже.

Среди предпочтительных аминов можно назвать приведенные ниже: 1) бицикло[3.2.1] октан-2-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119; 2) бицикло[2.2.2] октан-2-иламин, полученный по R. Seka et al., Ber. 1942, 1379; 3) эндо- и экзо-бицикло[3.2.1]октан-3-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 1369; 4) эндо- и экзо-окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин, полученные по W. L. Nelson et al., J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561; 5) эндо-трицикло[5.2.1.0^2,6] декан-8-амин, полученный по G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323, 367; 6) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360; 7) 3 - метилциклогексиламин, полученный по Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 294; 8) 2,6-диметилциклогексиламин, полученный по Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367; 9) 2-метоксициклогексиламин, полученный по Noyce et al., J. Am. Soc., 1954, 76, 768; 10) 4-этилциклогексиламин, полученный по A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 83, 205; 11) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амин, полученный по H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391; 12) N-этил-1-адамантиламин, полученный по V. L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443; 13) трицикло[2.2.1.0^2,6] гептан-3-иламин, полученный по G. Miller et al. , Chem. Ber., 1965, 98, 1097; 14) N-метил-экзо-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по W. G. Kobalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231; Амины R₃NH₂ коммерчески доступны или их получают по известным методикам.

Хлорангидриды кислот R₂COCl коммерчески доступны или их получают из соответствующих кислот по известным методикам.

Изоцианаты R₂-N= C= O также коммерчески доступны или их получают из соответствующих аминов (реакция в фосгене) или соответствующих кислот (перегруппировка Curtius) по известным методикам.

Соединения изобретения стали предметом биохимических исследований.

Соединения формулы I и их соли показали хорошее сродство ин виво к рецепторам каннабиноидов в опытах, осуществленных в экспериментальных условиях, описанных Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.

Соединения изобретения имеют также сродство к рецепторам каннабиноидов в препаратах изолированных органов, электрически стимулированных. Эти опыты были осуществлены на подвздошной кишке морской свинки и семявыносящем протоке мыши по Roselt et al. , Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 и по Nicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236, 131-136.

Соединения изобретения вводят главным образом в единицах дозировки.

Названные единицы дозировки предпочтительно указываются в фармацевтических композициях, где действующее начало смешивается с фармацевтическим экципиентом.

Так, по другому из его аспектов настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих в качестве действующего начала соединение формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения фо