Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH₂-CQAr-CH₂-CH₂-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁ -C₁₀-алкилом, галогеном, OH или C₁-C₄-алкокси; T означает прямую связь или C₁C₅-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C₁-C₄-алкил или - C₂-C₄-алканоилокси-C₂-C₄-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X₁X₂X₃N-, где X₁, X₂, X₃ вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион. Предложен также способ получения соединений I взаимодействием соединения формулы X₁X₂X₃N с соединением Ar-T-CO-NR-CH₂-QA'C-CH₂CH₂OY в апротонном полярном растворителе при температуре от комнатной до 120^oC. Соединения I используют в качестве действующего начала в фармацевтической композиции, проявляющей антагонистические свойства в отношении рецепторов нейрокинина. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

Предметом настоящего изобретения являются четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащие их в качестве действующих начал фармацевтические композиции.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому классу четвертичных амидов с терапевтическим использованием при патологических явлениях, которые включают систему тахикининов, как, например, без ограничения указанным и исключительно: боль /D. Regoli и др., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117/; аллергия и воспаление (J.E. Morlay и др., Life Sciences, 1987, 41, 527 - 544/; циркуляторная недостаточность /J.Losay и др., Substance P. Von Euler, U.S. и Pernow ed 287 - 293, Raven Press, Нью-Йорк/; желудочно-кишечные расстройства/ D. Regoli и др., Trends Pharmacol. Sci 1985, 6, 481 - 484/; распираторные расстройства /J, Mizrahi и др., Pharmacology, 1982, 25, 39 - 50/.

Описаны эндогенные лиганды рецепторов тахикининов, такие как вещество P (SP), нейрокинин A (NK_A) (S. J. Bailey и др., 1983, Substance P, ed., P. Skrabanck, 16 - 17 Boole, Дублин) и нейрокинин Б (NK_B) (S.P. Watson, Life Sciences, Press. 1983, 25, 797 - 808).

Так, согласно одному из его аспектов настоящее изобретение относится к основным четвертичным амидам формулы где Ar обозначает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁ - C₁₀-алкилом, галогеном, OH или C₁ - C₄-алкокси; T обозначает прямую связь или C₁ - C₅-алкиленовую группу; Ar' обозначает фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или нафтил; R обозначает водород, C₁ - C₄-алкил или - C₂ - C₄-алканоилокси-C₂ - C₄-алкил; Q обозначает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую, 1,3-пропиленовую группу; Am обозначает радикал где X₁, X₂, X₃ вместе и с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A обозначает фармацевтически приемлемый анион.

Фармацевтически приемлемыми анионами являются те, которые обычно используют для получения солей четвертичных ионов аммония продуктов фармацевтического использования, предпочтительно ионы хлора, брома, иода; гидросульфат-, метансульфонат-, п-толуолсуфонат-, ацетат-ионы.

Особенно предпочтительными соединениями являются таковые формулы I, в которой Ar обозначает фенильную группу, замещенную изопропокси-группой, предпочтительно в положении 3.

В формуле I T обозначает предпочтительно метиленовую группу.

Заместители R и Q обозначают предпочтительно соответственно метил и водород, или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу.

Заместитель Ar' предпочтительно представляет собой фенильную группу, предпочтительно замещенную двумя атомами хлора, более конкретно, в положениях 3 и 4.

Радикал, обозначаемый Am, содержит предпочтительно 5 - 9 C-атомов в азабициклической системе.

Особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению, основными четвертичными амидами являются таковые формулы I, в которых одновременно Ar обозначает 3-изопропоксифенильную группу; T обозначает метиленовую группу; R и Q обозначают соответственно метил и водород, или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу; Ar' обозначает 3,4-дихлорфенил; Am обозначает радикал г/ или м/, такие, как указанные выше; A обозначает фармацевтически приемлемый анион, предпочтительно хлорид или метансульфонат.

Эти продукты, обозначаемые формулой I' где iPr обозначает изопропил; R' и Q' обозначают соответственно метильную группу и водород или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу; R'' обозначает водород или фенильную группу; A имеет вышеуказанное значение, особенно представляет собой метансульфонат- или хлорид-ион, являются сильными антагонистами вещества P.

Соединения формулы I', в которой R' и Q' вместе образуют 1,3-пропиленовую группу, являются крайне сильнодействующими и обладают сродством к рецептору нейрокинина-1 выше такового даже вещества P. Следовательно, они составляют предпочтительный аспект настоящего изобретения.

Из этих соединений интересны таковые формулы I'' где A обозначает фармацевтически приемлемый анион, особенно метансульфонат- и хлорид-анион.

Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных соединений формулы I, отличающемуся тем, что метансульфонилоксипроизводное формулы II; обрабатывают третичным циклическим амином формулы III где X₁, X₂ и X₃ вместе и с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую или азатрициклическую систему, в известных случаях замещенную фенильной группой, в органическом растворителе при температуре от комнатной до 120^oC и таким образом полученный продукт выделяют или в известных случаях обменивают метансульфонат-анион таким образом полученной четвертичной соли на другой, фармацевтически приемлемый анион.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют полярный апротонный растворитель, например ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилфенилацетамид, но также можно использовать простой эфир, например как тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет.-бутиловый эфир, или кетон, например метилэтилкетон, причем особенно предпочтителен ацетонитрил.

В вышеприведенной гамме температур предпочтительной температурой является 70-90^oC. Когда используют ацетонитрил в качестве растворителя, то предпочтительно оперировать при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Таким образом полученный продукт выделяют обычными способами, например путем удаления растворителей, затем промывки остатка водой с последующей очисткой согласно традиционным способам, как, например, хроматография или перекристаллизация.

Метансульфонат-анион, происходящий из реакции между третичным амином формулы III с метансульфонилоксипроизводным формулы II, может быть обменен in situ или после выделения соединения I, в котором A обозначает метансульфонат-ион, на другой анион A, согласно обычным способам, например путем обмена в растворе, как раствор соляной кислоты, когда A обозначает хлорид-анион, или путем обмена аниона на другой анион путем элюирования соединения I на ионнообменной смоле, как, например, Амберлит IRA 68 или Duolite A375. Метансульфонилоксипроизводные формулы II, используемые в качестве исходного соединения в способе настоящего изобретения, могут быть получены согласно схеме 1, приведенной ниже, согласно которой в указанных формулах В схеме 1 представлены типы реакций различных стадий без указания средств их осуществления, которые известны специалисту.

Так, например, в Пути А, стадия 2, и в пути Б, стадия 6, H₂ обозначает, что исходный нитрил подвергают восстановлению, например, путем каталитического гидрирования (никель Ренея в этаноле в присутствии аммиака для получения первичного амина IV).

В той же стадии 2 Пути А термин "алкилирование" обозначает, что после восстановления первичный амин подвергают реакции алкилирования либо прямо, с помощью алкилгалогенида или алкилсульфата, либо непрямым путем, путем ацилирования и восстановления карбонильной группы. Так, например, путем реакции первичного амина IV с этилхлорформиатом и восстановления этоксикарбонильной группы получают продукт формулы IV, где R обозначает метил, как и описано в европейских патентах 0428434 и 0474561. Заменяя этилхлорформиат на хлорангидрид (или другое функциональное производное) C₂ - C₄-алкановой кислоты и путем восстановления карбонильной группы таким образом полученного N-ацилированного производного, получают соединение формулы IV, где R обозначает C₂ - C₄-алкил.

Заменяя этилхлорформиат, например, на этилоксалилхлорид, этилгемималонат или этилгемисукцинат, получают соответствующие N-ацилированные производные. Карбонильные группы восстанавливают по обычным методикам для получения соответствующих производных - гидроксиалкила C₂ - C₄, которыми являются O-ацилированные или O-алкилированные производные, для получения - алканоилоксиалкилированных или - алкоксиалкилированных производных формулы IV, в которой R обозначает - C₂ - C₄-алканоилокси-C₂ - C₄-алкил или - C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алкил.

Также заменяя алкилхлорформиаты на хлорид - C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алканойной кислоты и путем восстановления, как указано выше, получают непосредственно - алкоксиалкилированные производные формулы IV, где R обозначает - C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алкил.

Этилхлорформиат может быть заменен ди-трет.-бутилкарбонатом (Boc-O-Boc) для получения продукта формулы IV (R-метил).

Также, например, в стадии 4 Пути А, H⁺ обозначает, что тетрагидропиранилокси-группу подвергают кислотному гидролизу в хорошо известных из литературы условиях.

Значение заместителя Ar зависит от выбора кислоты HO-CO-T-Ar, используемой в стадиях 3 и 8 в форме одного из ее функциональных производных. Все эти кислоты хорошо известны из литературы и легко получаются согласно литературным данным или выпускаются в продажу.

Значение заместителя Ar' зависит от выбора нитрила Ar'-CH₂-CN, который путем реакции с 2-тетрагидропиранилокси-1-бромэтаном, гидрирования таким образом полученного продукта и возможного N-алкилирования (стадия 2), приводит к амину.

Путь А схемы 1, для которой R = H, алкил и O = H, описан в литературе, в европейских патентах A-0428434 и A-0474561.

Путь Б схемы А осуществляют путем последовательности хорошо известных специалисту реакций, где алкилирование нитрила с помощью бром-производного в присутствии диизопропиламида лития LDA (стадия 5) с последующим восстановлением нитрила в присутствии катализатора для получения соответствующего амина после восстановления амина после восстановления промежуточного амида (стадия 7), полученного в процессе циклизации (стадия 6), согласно, например, А.В. Эльтзов и др., Биол. Соедин. АН СССР, 1965, 109-12/С.А. 1965, 63, 16299/.

В обоих Путях схемы 1 условия реакций некоторых стадий одни и те же. Так, восстановление стадий 2 (Путь А) и 6 (Путь Б) проводят в одних и тех же условиях. Точно также, стадию 7 (Путь Б) и восстановление N-ацилированного производного или этоксикарбонила при непрямой реакции алкилирования стадии 2 (Путь Б) осуществляют в одних и тех же условиях. Наконец, ацилирование в стадиях 3 (Путь А) и 8 (Путь Б) проводят в одних и тех же условиях.

Способ получения соединений I согласно изобретению состоит во введении во взаимодействие производного II, полученного путем реакции спирта IV с производным ICl, например с мезилхлоридом или бензолсульфонилхлоридом (стадия 9), с третичным амином формулы III, согласно нижеприведенной схеме 2.

Разделение рацемических смесей I позволяет выделять энантиомеры I^*, которые также составляют часть изобретения.

Однако предпочтительно осуществлять расщепление рацематов на промежуточные аминоспирты, способные давать соли с оптически активными кислотами. Аминоспирты, соответствующие соединениям IV и V, получают согласно стадии 2 (Путь А) и согласно стадии 7 (Путь Б) схемы 1 после удаления защиты путем гидролиза в кислой среде соединений IV и V где Ar' и R имеют указанное для I значение, m = 1, 2 или 3.

Энантиомеры тогда разделяют классическими методами, такими как кристаллизация или препаративная хиральная хроматография высокого давления.

Получение оптически чистых соединений проиллюстрировано в схеме 3, приведенной ниже, где * обозначает, что таким образом помеченный атом углерода имеет определенную (+)- или (-)-конфигурацию.

В схеме 3 на последней стадии указано, что она осуществляется со свободной кислотой. Однако она может быть осуществлена с функциональным производным этой кислоты, которое может оказывать двойное воздействие на гидроксильную и аминогруппы. В этом случае желательно осуществлять новую защиту гидроксильной группы, например, с помощью дигидропирана для получения простого тетрагидропиранилового эфира.

Получение соединений VI^* согласно схеме 3, где R обозначает водород или C₁ - C₄-алкильную группу и где Q обозначает водород, описано в европейских патентах A-0428434 и A-0474561.

Получение оптически чистых соединений формулы VI^*, в которой Q и R связаны и обозначают 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1,4-бутилен, осуществляют таким же образом.

В частности, соединение VII^*, полученное после разделения энантиомеров VII, вводят в реакцию сочетания с кислотой формулы Ar-T-COOH в присутствии агента сочетания согласно обычным способам. Как указано выше, можно использовать функциональное производное этой кислоты, такое как сама кислота, пригодным образом активированная, например, с помощью циклогексилкарбодиимида или гексафторфосфата бензотриазолил-N-окси-трис-диметиламинофосфония (BOP), или одно из функциональных производных, которые реагируют c аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или сложный активированный эфир, как п-нитрофениловый сложный эфир.

Таким образом полученное соединение формулы затем подвергают воздействию производного ICl согласно стадии 9 схемы 1 для получения оптически чистого производного II.

Продукты формулы I, в которых T обозначает оксиметиленовую группу, C₁ - C₄-алкоксиметиленовую группу или C₂ - C₅-алкилиденовую группу, содержат 2 центра асимметрии. В этом случае диастереоизомеры и чистые изомеры могут быть получены путем взаимодействия оптически чистого аминоспирта с кислотой HO-CO-T-Ar, либо оптически чистой, либо рацемической, и в этом последнем случае диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем хроматографии.

Реакция с третичным амином III позволяет получать продукт I согласно изобретению в оптически чистой форме.

Амины формулы III представляют собой таковые, описанные в литературе.

Среди этих аминов предпочтительны таковые, содержащие 5-9 C-атомов в циклической системе и атом азота, как они представлены ниже: (a') 1-азабицикло[2.2.0] -гексан, получаемый согласно C.A.Grob и др., Helv. Chim. Acta. 1964 (47), 8, 2145-55: (б') 1-азабицикло[3.1.0] -гексан, получаемый согласно A.L.L. Logothets, J.Am. Chem. Soc. 1965 (87) 4, 749-754: (в') 1-азабицикло[2.2.1] -гептан, получаемый согласно Gassman и др., J. Am. Chem. Soc. 1968 (90), 5, 1355-6: (г') 1-азабицикло[2.2.2]-октан или хинуклидин: (д') 1-азабицикло[3.2.1. ]-октан, получаемый согласно B.Thill и др., J. Org. Chem. 1968 (33), 12, 4376-80: (e') 1-азабицикло[3.2.2.]-нонан, получаемый согласно C.Ruggles и др. J. Am. Chem. Soc. 1988. (110), 17, 5692-8: (ж') 1-азабицикло[3.3.1] -нонан, получаемый согласно S.Miyano и др., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1988, 5, 1057-63: (з') гексагидро-1H-пирролизин-4, получаемый согласно P.Edwards и др., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42: (и') октагидро-индолизин-4-, получаемый согласно J.Chastanet и др., J. Org.Chem.1985 /50/, 16, 2910-14: (к') октагидро-2H-хинолизин-5, получаемый согласно P. Edwards и др., Tetrahedron Letters, 1984 /25/, 9, 939-42: (л') 1-азатрицикло[3.3.1.1.3.7. ]-декан, или 1-азаадамантан, получаемый согласно Y.Bubnov и др., J.Organomet. Chem. 1991, 412 (1-2), 1-8: (м') 4-фенил-1-азабицикло[2.2.2] -октан, или 4-фенил-хинуклидин, получаемый согласно T.Perrine, J.Org.Chem. 1957, 22, 1484-1489: Вышеприведенные соединения формулы I также включают таковые, в которых один или несколько атомов водорода или углерода заменены их радиоактивными изотопами, например тритием или углеродом-14. Такие маркированные соединения пригодны при исследовательских работах по метаболизму или фармакокинетики, в биохимических опытах в качестве лиганда рецепторов.

Соединения согласно изобретению являются объектом биохимических испытаний.

Соединения I проявляют антагонистические свойства в отношении связывания Вещества P в опытах, реализуемых на мембранах коры головного мозга крысы и лимфобластических клетках IM9 согласно M.A.Cascieri и др., J. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164, и D.D. Paya и др., J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.

Среди испытанных соединений (+)-1-[2-[3-(3,4-дихлорфенил)- 1-[(3-изопропоксифенил)ацетил] -3-пиперидинил] этил] -4-фенил- 1-азанийбицикло[2.2.2] октан-хлорид (соединение 4) проявляет себя как сильный антагонист рецептора NKI Вещества P: он ингибирует фиксацию Вещества P на его рецепторе с константой ингибирования (Ki) 10-20 pM в различных реализуемых биохимических опытах.

Соединения настоящего изобретения особенно представляют собой действующие начала фармацевтических композиций, токсичность которых совместима с их использованием в качестве медикаментов. Вышеуказанные соединения формулы I могут быть использованы в суточных дозах 0,01-100 мг на килограмм веса млекопитающего, которого нужно лечить, предпочтительно в суточных дозах 0,1-50 мг/кг. Для человека дозу можно предпочтительно варьировать в пределах 0,5-4000 г в день, особенно 2,5-1000 г в день, в зависимости от возраста излечиваемого субъекта или типа лечения: профилактика или лечение.

Для их использования в качестве медикаментов соединения формулы I обычно вводят в виде дозированной единицы. Вышеуказанные дозировочные единицы предпочтительно вводят в фармацевтические композиции, в которых действующее начало смешано с фармацевтическим эксципиентом.

Настоящее изобретение относится к фармакологическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение формулы I.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, через кожу, для локального или ректального введения животным и людям действующие начала могут быть введены в единичных дозах введения, смешивая его с фармацевтическими классическими носителями. Соответствующие единичные дозы могут выпускаться в формах для введения оральным путем, таких как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии; а также для подъязычного введения; для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения; для введения через нос или внутриглазные формы, а также для ректального введения.

Когда готовят твердую композицию в форме таблетки, то основное действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные основы. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими соответствующими веществами или еще обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и чтобы они высвобождали непрерывно заранее определенное количество действующего начала.

Препарат в виде желатинозной капсулы с лекарством получают путем смешения действующего начала с разбавителем и введения полученной смеси в мягкие или жесткие желатинозные капсулы.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с подслащивающим веществом, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, также как придающим вкус агентом и соответствующим красителем.

Порошки и диспергирующиеся в воде гранулы могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями или суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, точно также и с подслащивающими веществами или улучшающими вкус веществами.

Для ректального введения используют свечи, которые получают со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, как масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, внутриносового или внутриглазного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или смачиватели, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, сорбитантриолеат или олеиновую кислоту, также как трихлорфторметан, дихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый выталкивающий газ.

Действующее начало также может быть сформировано в виде микрокапсул, в известных случаях с одной или несколькими основами или добавками.

В каждой дозированной единице действующее начало формулы I находится в количествах, адаптированных к принимаемым во внимание суточным дозам. Обычно каждая дозированная единица подбирается в зависимости от дозы и предусматриваемого типа введения, например как таблетки, желатинозные капсулы с лекарством и подобные, пакетики, ампулы, сиропы и подобные, капли, так, чтобы одна такая дозированная единица содержала 0,5-1000 мг действующего начала, предпочтительно 2,5-250 мг, перед введением 1-4 раза в день.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к использованию продуктов формулы I для получения медикаментов, предназначенных для лечения физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно Вещества P, и любых тахикининзависимых патологий, желудочно-кишечной, выделительной, иммунной, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, а также боли и мигрени.

Например, и не ограничивая объема охраны: - острые и хронические боли, связанные, например, с мигренью, с раковыми заболеваниями и ангиной, с хроническими воспалительными процессами, такими как остеоартрит и ревматоидный артрит, - воспалительные заболевания, такие как хронические распираторные заболевания, астма, аллергия, риниты, гиперчувствительность, например, к пыльце и клещам, ревматоидные артриты, остеоартриты, псориазы, язвенные колиты, болезнь Crohn, воспаление кишечника (раздражение ободочной кишки), простатит, невралгия мочевого пузыря, цистит, уретрит, нефрит, - заболевания иммунной системы, связанные с подавлением или стимулированием функций иммунных клеток, например ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Crohn, диабет, волчанка, - заболевания центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, психоз, шизофрения, мания, слабоумие, эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь Alzheimer, наркотическая зависимость, синдром Дауна и хорея Huntington, а также нейродегенеративные заболевания, - заболевания желудочно-кишечной системы, такие как тошнота, раздражение ободочной кишки, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, диарии, гиперсекреция, - заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как сосудистые аспекты мигрени, отеки, тромбозы, жаба и спазмы сосудов.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Точки плавления продуктов, т.пл., измерены на приборе Коффлера.

Получения А. Аминоспирты VII и VII^* Получение I: Схема 1 - Путь А (а) -(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолацетонитрил 16,5 г Гидрида натрия (80%-ного в масле) суспендируют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. При 20^oC в течение 30 минут прикапывают раствор 100 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Смесь охлаждают до -20^oC и добавляют раствор 118 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, оставляют смесь стоять для повышения ее температуры до комнатной и, спустя 2 часа, добавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 л воды. Экстрагируют с помощью 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором NaCl, декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂, затем этилацетатом 95-5 (по объему). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, получая 118 г масла.

(б) 2-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин 118 г Вышеполученного нитрила растворяют в 700 мл абсолютного этанола. Добавляют 300 мл концентрированного аммиака, затем, после продувки азотом, добавляют никель Ренея (10% от количества исходного нитрила). Затем гидрируют в атмосфере водорода при комнатной температуре и при обычном давлении. За 4 часа абсорбируются 16 л. Катализатор отделяют путем фильтрации через целит, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl. После экстракции эфиром и высушивания над сульфатом магния получают 112 г масла.

(в) 2-(2-Гидроксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин 81 г Вышеполученного в (б) продукта растворяют в 38 мл метанола. Добавляют 80 мл насыщенного хлороводородом эфира, поддерживая температуру при 20 - 25^oC. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в 250 мл воды, промывают 2 раза эфиром, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют CH₂Cl₂. После высушивания над сульфатом магния концентрируют досуха, обрабатывают 800 мл диизопропилового эфира, отделяют нерастворимую часть путем фильтрации через целит, концентрируют под вакуумом до объема примерно 300 мл, вводят затравку для кристаллизации в виде кристаллов аминоспирта, перемешивают в течение ночи. Отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром, затем н-пентаном. Получают 30,2 г целевого продукта, т.пл. = 90 - 91^oC.

(г) (+) 2-(2-Гидроксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин К кипящему раствору 29 г D-(-)-винной кислоты в 800 мл метанола добавляют раствор 44,7 полученного в предыдущей стадии (в) продукта в 300 мл метанола. Оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают в течение 4 часов. Отфильтровывают, промывают этанолом, затем эфиром. Получают 34,1 г тартрата. Перекристаллизуют из 1,75 г метанола с получением 26,6 г тартрата.

[]²_D⁵= -4,2^o (с=1, в воде).

Тартрат обрабатывают 120 мл воды. Подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют два раза CH₂Cl₂, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха. Обрабатывают небольшими количеством диизопропилового эфира, добавляют н-пентан, отфильтровывают с получением 15,4 г продукта.

Т.пл. = 79 - 80^oC []²_D⁵= +9,4^o (с=1, в метаноле).

(д) (+)-N-Метил-2-(2-гидроксиэтил)3,4-дихлорбензолэтанамин (д1) (Этил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]- карбамат 15 г Полученного в предыдущей стадии (г) продукта растворяют в 200 мл CH₂Cl₂. Добавляют 9,9 мл триэтиламина. Охлаждают до 0^oC и при этой температуре прикапывают раствор 6,3 мл этилхлорформиата в 30 мл CH₂Cl₂. Спустя 15 минут, промывают водой, затем разбавленным раствором HCl, водным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния концентрируют досуха с получением 20 г продукта в виде масла.

(д2) Восстановление этоксикарбонильной группы до метильной группы К 5,1 г литийалюминийгидрида, суспендированного в 60 мл безводного ТГФ, добавляют раствор 20 г вышеполученного в стадии (г) продукта в 150 мл безводного ТГФ. В течение часа кипятят с обратным холодильником. Гидролизуют с помощью 20 мл воды, отфильтровывают неорганическую часть, концентрируют досуха. Полученное масло растворяют в 100 мл ацетона. Добавляют насыщенный хлороводородом эфир вплоть до pH 1, затем эфир до помутнения. Перемешивают в течение 1 часа, кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона, затем эфиром с получением 11 г N-метил-2-(2-гидроксиэтил)3,4-дихлорбензолэтанамин-хлоргидрата.

Т.пл. = 129^oC []²_D⁵= +8,4^o (c=1, в метаноле).

(е) (-)-N-метил-2-(2-гидроксиэтил)-3,4- дихлорбензобензоэтамин-хлоргидрат (соединение IV^*) Поступая как указано выше, из L-(+)-винной кислоты получают (-)-энантиомер. Т.пл. = 129^oC []²_D⁵= -8,4^o (с=1, в метаноле).

Получение II: Схема 1 - Путь Б. m = 1.

(а) 3.4-Дихлор -- (2-тетрагидропиранилоксиэтил)-бензолацетонитрил 20 г Гидрида натрия (55 - 60%-ного в масле) суспендируют а 200 мл безводного тетрагидрофурана. При 20^oC в течение 30 минут прикапывают раствор 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. К полученной смеси, охлажденной до -20^oC, добавляют раствор 98 г 2-бромэтокситетрагидропирана в 100 мл тетрагидрофурана, оставляют смесь для повышения температуры до комнатной и, спустя 2 часа, добавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 литрах воды. Экстрагируют с помощью 1,5 л этилового эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, деканом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом с получением 83,6 г масла.

(б) (Этил) -- тетрагидропиранилоксиэтил -- циано -- (3,4-дихлорфенил)-пропионат 21 г Вышеполученного в (а) нитрила растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, затем при комнатной температуре прикапывают раствор 0,067 моль диизопропиламида лития в виде раствора а 100 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 12 г этилбромацетата и в течение двух часов нагревают при 50^oC. Смесь охлаждают и выливают ее в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, эфирную фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом = 100/1 (по объему).

Концентрирование чистых фракций дает 13 г целевого соединения.

(в) 4-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-4-(3,4-дихлорфенил)- пирролидон 13 г Вышеполученного соединения растворяют в 250 мл этанола и 40 мл аммиака и гидрируют при комнатной температуре и при атмосферном давлении в присутствии никеля Ренея. Когда абсорбируется теоретически рассчитанный объем водорода, смесь фильтруют через целит и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток поглощают водой, экстрагируют этиловым эфиром, затем промывают эфирную фазу водой, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, m = 8,6 г.

(г) 3-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)- пирролидин 3,9 г 4-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-пирролидона, полученного выше, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и раствор добавляют к суспензии 0,9 г литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана, нагретой до 60^oC. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 60^oC, затем охлаждают. Добавляют 1 мл воды, 1 мл 4 н. гидроксида натрия и 3 мл воды. Минеральную часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 3,4 г целевого продукта.

(д) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин К 3,4 г 3-тетрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-пирролидина в виде раствора а 20 мл метанола добавляют солянокислый эфир до pH 1. Перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток поглощают водой, подщелачивают раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают масло. Поглощают с помощью 20 мл смеси диизопропилового эфира с эфиром 50/50 (по объему). Перемешивают, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом над P₂O₅, m = 2,6 г.

Получение III: Схема 1 - Путь Б. m = 2.

(а) (Этил) -- (2-тетрагидропиранилоксиэтил) -- циано -- (3,4-дихлорфенил)-бутаноат 21 г Полученного в предыдущей стадии (а) нитрила растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, затем при комнатной температуре прикапывают раствор 0,067 моль диизопропиламида лития в виде раствора в 100 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 12 г этилбромпропионата и нагревают при 50^oC в течение двух часов. Смесь охлаждают и выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром, промывают водой, эфирную фазу отделяют путем декантации, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом = 100/1 (по объему). Концентрирование чистых фракций дает 13 г целевого соединения.

(б) 5-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-5- (3,4-дихлорфенил)пиперидинон 13 г Вышеполученного соединения растворяют в 250 мл этанола и 40 мл гидрата окиси аммония и при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют в присутствии никеля Ренея. Когда абсорбируется теоретически рассчитанный объем водорода, смесь отфильтровывают через целит и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток поглощают водой, экстрагируют эфиром, затем промывают эфирную фазу водой, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. m = 9 г.

(в) 3-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3- (3,4-дихлорфенил)пиперидин 3,9 г Вышеполученного 5-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-5- (3,4-дихлорфенил)-пиперидинона растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и раствор добавляют к суспензии 0,9 г литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана, нагретой до 60^oC. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 60^oC, затем охлаждают. Добавляют 1 мл воды 4 н. гидроксида натрия и 3 мл воды. Отфильтровывают неорганическую часть и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением 3,4 г целевого продукта