Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Данное изобретение предлагает новые соединения формулы I, где Y - -CH₂- или -CO-; R₁ - F, Cl или OH; R₂ - H, F или Cl; R₃ - H, CH₃ или CH₂CH₃, за исключением 4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и 4-(4-хлор-2,3-дигидро-1H-индан-2-ил)-1H-имидазола, и их нетоксичные кислотно-аддитивные соли и их смеси. Описаны способы получения этих соединений, а также новые фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений или их соли. Соединения и их нетоксичные соли проявляют ценную фармакологическую активность и являются также высоко селективными и долгодействующими антагонистами ₂-адренорецепторов. Пероральная активность является хорошей. Соединения особенно полезны в лечении расстройств познавательной способности. 8 с. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл. и

Изобретение относится к новым 4(5)-замещенным производным имидазола и их нетоксичным солям, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению.

Производные имидазола данного изобретения имеют общую формулу где Y - -CH₂- или -CO-; R₁ - F, Cl или OH; R₂ - H, F или Cl; R₃ - H, CH₃ или CH₂CH₃, и их фармацевтически приемлемые соли, исключая 4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол и 4-(4-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Наиболее предпочтительными соединениями, соответствующими данному изобретению, являются соединения, в которых R₁ представляет F, R₂ - водород или F, особенно водород. Предпочтительными являются также соединения, в которых R₃ - водород или CH₂CH₃ и Y - -CH₂-. Конкретными примерами таких предпочтительных соединений являются упомянутые 4-(2-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол и 4-(5-фтор- 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол. Эти соединения являются также ценными промежуточными продуктами для получения дизамещенных индан-имидазольных производных, соответствующих изобретению.

Соединения данного изобретения являются высоко селективными и длительно действующими антагонистами ₂-адренорецепторов, они обладают также хорошей биологической ценностью при пероральном введении. Эти соединения особенно ценны в лечении расстройств познавательной способности.

Ценность антагонистов ₂-адренорецепторов описана (EP NN 183492, 247764 и 372954). Известно использование некоторых инден-имидазольных производных, особенно атипамезола (atipamezole), для лечения возрастного ухудшения памяти и других расстройств познавательной способности (PCT N 91/18886). Указанные соединения являются очень сильными и селективными антагонистами ₂-адренорецепторов, они обычно обладают очень коротким периодом действия. Это не вызывает проблем, когда эти соединения используются в клинических методиках лечения. Однако для получения достаточного соблюдения больным схемы лечения необходимы соединения с более длительным периодом действия и хорошей биологической ценностью при пероральном введении. Известны также индан-имидазольные производные, обладающие длительным периодом действия (EP N 372954). Однако они менее сильные антагонисты ₂-адренорецепторов, чем соединения данного изобретения.

-Адренорецепторы могут быть подразделены с фармацевтической точки зрения на два подкласса, ₁- и ₂-адренорецепторы (см., например, Starke & Dochery, J. Cardiovasc. Pharmacol, I, Suppl. 1, 514-523, 1981).

Известно, что в то время как ₁-адренорецепторы распределены постсинаптически, ₂-адренорецепторы располагаются как в предсинаптических нервных окончаниях, так и постсинаптически, например, в васкулярной гладкой мышце, тромбоцитах, панкреатических -клетках, жировых клетках и в центральной нервной системе.

Предсинаптические ₂-рецепторы модулируют выделение норадреналина посредством механизма отрицательной обратной связи. В самом деле, если предсинаптические ₂-адренорецепторы стимулированы (физиологически - норадренолином), выделение норадреналина ингибировано. Блокада этих рецепторов ₂-антагонистами, напротив, увеличивает выделение норадреналина. ₂-Адренорецепторный антагонизм при предсинаптических адренорецепторах может быть использован во время болезней, которые связаны с недостатком поступления норадреналина к постсинаптическим адренорецепторам. Эти болезни включают, например, эндогенную депрессию, возрастное нарушение памяти и другие расстройства, связанные с нарушением познавательных способностей, особенно болезнь Альцгеймера.

Наиболее изученным фармакодинамическим действием, проводимым постсинаптическими ₂-адренорецепторами, является сокращение васкулярной гладкой мышцы. Блокада периферийных постсинаптических ₂-адренорецепторов в кровеносном сосуде может расширять сосуд и приводить к снижению кровяного давления. ₂-Блокаторы могут, таким образом, использоваться в качестве антигипотензивных агентов.

Метаболизм глюкозы и липидов также регулируется посредством ингибиторного механизма, в который задействованы ₂-адренорецепторы. ₂-Антагонисты могут, таким образом, быть использованы в лечении диабета и ожирения.

Были испытаны следующие соединения данного изобретения: 1. 4-(2-Этил-5-фтор-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.

2. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.

3. 4-(2-Этил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.

4. 2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он.

5. 6-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он.

6. 4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.

7. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.

8. 2-Этил-2-(1Н-имидазол-4-ил)-5-инданол.

Фармакологическая активность соединений данного изобретения была определена следующим образом.

1. ₂-Антагонизм in vitro.

₂-Антагонизм определялся посредством выделенного, электрически стимулированного препарата сосуда семявыводящего протока мыши (Marshall et. al., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978). В этой модели ₂-антагонист (детомидин - detomidine) блокирует электрически стимулированное мышечное сокращение и действие ₂-антагониста наблюдают введением его перед веществом, обладающим сродством к рецептору, и определением величины его pA₂. Известный ₂-антагонист атипамезол использовался в качестве стандартного вещества.

Для получения также данных о селективности антагониста в отношении ₁- и ₂-рецепторов его способность ингибировать или стимулировать ₁-рецепторы определялась при помощи выделенного эпидимального участка сосуда семявыводыщего протока крысы. В качестве стандартного вещества используют фенилэфрин, известный ₁-агонист, и празоцин (prazocin), известный ₁-антагонист. Для определения ₁-антагонизма мышечное сокращение было наведено при помощи фенилэфрина, а величина pA₂ излучаемого соединения была определена как описано выше. Агонистическое действие представляется в виде pD₂ величины (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, которое вызывает 50%-ное от максимального сокращение). Примеры результатов приведены в табл. 1.

2. ₂-Адренорецепторный антагонизм in vivo.

Известно, что у крысы ₂-агонисты вызывают расширение зрачка (мидриаз), чье действие передается посредством постсинаптических _2/ -рецепторов в центральную нервную систему. Под анастезией крысе была внутривенно введена стандартная доза ₂-агониста (детомидина). После этого увеличивающиеся дозы изучаемых антагонистов были введены внутривенно и наблюдался реверсивный мидриаз, вызванный детомидином. Величина ED₅₀ для антагониста была определена, т. е. доза, вызывающая 50% реверсирование. Примеры результатов представлены в табл. 2.

Период ₂-блокирующего действия соединений определен следующим образом: антагонисты вводят орально в эквипотенциальных дозах группам из 4 крыс за 1, 2, 4, 7 или 16 часов перед наркозом и введением с кумулятивным внутривенным дозированием детомидина. Вычислением процента антагонизма мидриатического действия 0,1 мг/кг детомидина для каждой предварительно обработанной группы определяют взаимосвязь действия и времени. Это, в свою очередь, позволяет определить время, необходимое для уменьшения действия антагонистов в половину. Результаты представлены в табл. 2.

Относительная биологическая ценность антагонистов при введении орально была оценена путем сравнения силы их ₂-блокирующего действия после перорального и парентерального введения. Антагонисты вводятся в эквипотенциальных дозах (0,3-3 мг/кг) группам крыс за час до наркоза и введения детомидина, как описано выше, в отношении определения времени действия. Результаты представлены в табл. 2.

3. Влияние на память.

Влияние атипамезола, MPV-1743 A III (соединение 7) и MPV-1730 B III (соединение 4) на познавательную способность и память было изучено на крысах в линейном рукавном лабиринтном задании. Линейный рукавный лабиринт представляет собой модифицированный вариант радиального рукавного лабиринта, который обычно используется для изучения памяти крыс. Атипамезол гидрохлорид (0,3 мг/кг подкожно), MPV-1730 B III гидрохлорид (3 мг/кг перорально) и MPV-1743 A III гидрохлорид (0,3 мг/кг подкожно) были растворены в дистиллированной воде. Вода также использовалась для контроля. Все инъекции были сделаны в объеме 1 мл/кг.

Аппаратура: лабиринт представляет собой деревянную платформу в виде двух перекрестков - один после другого. Ствол (начальный рукав) длиной 90 см и шириной 12 см. Пять других рукавов (рукава ворот) были длиной 50 см и шириной 12 см. Четыре воротных рукава были расположены перпендикулярно к стволу и к пятому рукаву, который размещен напротив ствола. С каждой стороны ствола и рукавов были кромки высотой 2,0 см. В конце каждого воротного рукава расположена лунка глубиной 1 см с диаметром 3 см, которая служит чашкой для пищи. Исходная платформа (20х20 см) была отделена от ствола хилатной дверью. Дверь была высотой 12 см и шириной 7 см. Дверное сооружение было высотой 20 см и шириной 20 см. Лабиринт был поднят на 31 см выше пола и располагался в слабоосвщенной комнате для испытаний, в которой находились другие предметы, а также аппаратура для испытания. Лунки в конце воротных рукавов были снабжены приманками на трех пеллет призовой пищи (45 мг пеллеты Bio Serve. In.) Методика: за два дня до испытания животные были помещены в изолятор с лишением пищи, что уменьшило их вес на величину до 90% от первоначального веса. В течение этих дней крыс приучали к рукам (три раза в день), к комнате для опыта и призовой пище. На второй день они приучались к лабиринту без приманок: от трех до пяти животных из одной клетки в одно и то же время на 10 минут. На третий день в воротные рукава были помещены приманки, и было проведено обучающее испытание с каждой крысой. Крыса получала лекарство или дистиллированную воду и спустя 60 минут после этого помещалась на стартовую платформу. Спустя десять секунд дверь открывалась, и крысе позволялось исследовать лабиринт до тех пор, пока все приманки не были обнаружены. Время, затраченное на нахождении всех приманок и возвращение в уже посещенные рукава, фиксировалось. Это время для каждой крысы позволяло находиться в лабиринте по меньшей мере в течение пяти минут. На следующий день начиналось испытание правильности запоминания и изучающей способности, которое продолжалось в течение четырех дней (дни испытания 1-4). Крысам было предоставлено восемь попыток, по две в день. Промежуток времени между попытками составлял 50 минут. Лекарства или дистиллированная вода вводилась за 30 минут до первой попытки в день. Другими словами, опытные попытки были идентичны обучающей попытке. Все наблюдения были сделаны вслепую, таким образом, что опытные растворы находились в кодированных колбах.

Статистический анализ: результаты были представлены как значение время/попытка/день (секунды) и среднее значение ошибка/попытка/день. Анализ отклонения для повторных измерений (ANOVA) был использован для сравнения действий лекарств и для испытания на изучающую способность и память.

Результаты: влияния атипамезола, MPV-1743 A III (= соединению N 7) и MPV-1730 B III (= соединению N 4) на изучающую способность и память представлены на фиг. 1, 2 и 3 соответственно. Все испытанные лекарства уменьшали количество ошибок, т.е. повторных вхождений в рукава, уже посещенные в течение этой попытки. Это показывает действие на работающую память. Все лекарства также уменьшали время, необходимое для решения задачи. Это рассматривается как действие на познавательную способность и на скорость принятия правильного решения. Количество ошибок и время уменьшалось также день за днем в контрольной группе, что является показателем изучающей способности в процессе испытания. Было установлено также, что действие лекарства не зависит от дня испытания. Эти результаты подтверждают, что атипамезол, MPV-1743 A III и MPV-1730 B III обладают действием, повышающим обучающую способность и память, на взрослых крыс.

Соединения данного изобретения взаимодействуют с органическими и неорганическими кислотами с образованием множества фармацевтически пригодных для использования кислотно-аддитивных солей, например хлоридов, бромидов, сульфатов, нитратов, фосфатов, сульфонатов, формиатов, тартратов, малеатов, нитратов, бензоатов, салицилатов, аскорбатов и т.п. Соли обладают таким же терапевтическим действием, как и основание.

Соединения и их нетоксические, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть введены орально, парентерально или внутривенно. В лечении расстройств познавательной способности предпочтительными соединениями являются соединения, вводимые орально при ежедневной дозе от 0,1 до 10 мг/кг, предпочтительно от 0,2 до 1 мг/кг.

Фармацевтические носители, обычно используемые с соединением изобретения, могут быть твердыми или жидкими и вообще выбираются с учетом предполагаемого способа введения. Подбор вспомогательных ингредиентов для композиции соответствует установленному порядку, известному специалистам в этой области. Подходящими растворителями являются гелеобразующие ингредиенты, диспергаторы, красители и т.д.

Острая токсичность (LD₅₀) соединений данного изобретения для мыши не превышает 50 мг/кг (перорально). Например, LD₅₀ для 4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (соединение 7) составляет 100 мг/кг (перорально).

Соединения формулы I получают в соответствии со следующими методами.

Соединение формулы II где R₃ принимает значения, определенные выше, нитруют сильным нитрующим агентом, способным образовывать ион нитрония +NO₂, предпочтительно нитратмочевиной (H₂NCONH₂HNO₃) в присутствии серной кислоты, с получением главным образом соединения формулы III а также небольшого количества соединения формулы IV, которые необязательно могут быть отделены Нитрогруппу соединений III или IV далее восстанавливают до соответствующей аминогруппы, например, каталитическим гидрированием с использованием молекулярного водорода. Предпочтительными катализаторами являются, например, PtO₂ или Pd/C. Аминозамещенные соединения, полученные таким образом, могут быть отделены друг от друга.

Аминоизамещенные соединения и превращаются в их соответствующие соли диазония с азотистой кислотой, которая образуется в присутствии амина (V или VI) при действии минеральной кислоты, предпочтительно фторборной кислоты (HBF₄), на нитрит натрия при пониженной температуре, предпочтительно при температуре приблизительно 0^oC. Полученный таким образом фторборат диазония может быть термически разложен с получением фторида (VII или VIII), трифторида бора и азота.

где X представляет собой F.

Соответствующие хлорзамещенные соединения могут быть получены взаимодействием амина (V или VI) с соляной кислотой и нитритом натрия при пониженной температуре с последующим взаимодействием диазониевой группы с хлоридом металла, предпочтительно хлоридом меди (I) в концентрированной соляной кислоте при повышенной температуре.

Многогалогенированное соединение формулы VII где X представляет собой F или Cl, может быть далее нитрировано путем взаимодействия, например, с нитратом мочевины в серной кислоте с получением соединения IX где нитрогруппа далее может быть замещена галоидом через промежуточную аминогруппу, как описано выше, с получением соединения формулы I, где R₁ и R₂ оба являются галоидом.

Соединения формулы I, где Y является CO, R₁ являются F или Cl в положении 6 (X = F или Cl) могут быть получены нитрированием исходного соединения формулы XI например, нитратом мочевины в серной кислоте и замещением нитрогруппы аминогруппой с последующим замещением галоидом в соответствии с методом, описанным выше. Другой атом галоида может быть далее введен в 4 положение ароматического кольца соединения (X) нитрованием соединения, например нитрат мочевины в серной кислоте, гидрированием нитрогруппы до аминогруппы и, наконец, замещением аминогруппы галоидом согласно методу, описанному выше.

Соединение формулы XII может быть получено взаимодействием соединения формулы (V), например, с нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты при пониженной температуре. Соль диазония затем термически разлагается с получением соединения формулы XII.

Кроме того, соединения данного изобретения могут быть получены аналогично способам, описанным в EP-A-183492.

В примерах, приведенных ниже, там, где приведены сдвиги ¹H и ¹³C спектров ядерного магнитного резонанса, ЯМР спектры получены на спектрометре марки Bruker AC 300 P при использовании в качестве внутреннего стандартного соединения тетраметилсилана, от которого данные химические сдвиги измерялись. Сокращения, с, д, т, к, м использовались для обозначения синглета, дуплета, триплета, квартета или мультиплета соответственно. В этой связи число атомов водорода также фиксировалось. Спектры соединений в виде основания были записаны в дейтерированном метаноле или дейтерированном хлороформе, в то время как спектры гидрохлоридов записывались в дейтерированном метаноле. Масспектры были записаны на масспектрометре марки Kratos MS 80 RF Antoconsole.

Пример 1. 4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

4-(2-Этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

4-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол, полученный согласно патенту США N 468933 (3,00 г, 0,0141 моля), добавляют к 15 мл концентрированной серной кислоты при температуре 0^oC. Нитрат мочевины (1,74 г, 0,0141 моля) добавляют небольшими порциями при температуре 0^oC. Затем раствор выливают в ледяную воду. Раствор подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате получают 3,59 г (99%) 4-(2-этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола. Хлористо-водородную соль данного продукта получают в сухом гидрохлориде в этилацетате.

МС: 257 (22, M⁺), 228 (100, M-CH₂CH₃), 182, (27, 228 - NO₂).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MH, CD₃OD): 0,82 (3H, т, J=7 Гц, CH₂CH₃), 1,97 (2H, к, J=7 Гц, CH₂CH₃), 3,31 и 3,41 (4H, AB к, J_AB=17 Гц, индановый цикл H₂-1 и H₂-3), 7,44 (1H, c, им-5), 7,46 (1H, д, H-7), 8,05 (1H, д, J=8 Гц, H-6), 8,10 (1H, c, H-4), 8,92 (1H, c, им-2).

4-(5-Амино-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Раствор 4-(2-этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (10,25 г, 0,03988 моля) в этаноле (150 мл) гидрируют над PtO₂ (1 г) под давлением 3 атм. Когда поглощение водорода прекращается, реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха с получением 4-(5-амино-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (8,2 г, 91%).

Продукт очищают тонкослойной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен метанол (9,6 : 0,5). Хлористо-водородную соль продукта получают реакцией с сухим хлористым водородом в сухом этилацетате; т. пл. 145 - 152^oC.

MC: 227 (50, M⁺), 212 (15, M-CH₃), 198 (100, N-CH₂CH₃).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃): 0,77 (3H, т. J=7 Гц, CH₂CH₃), 1,87 (2H, к, J= 7 Гц, CH₂CH₃), 2,96 и 3,11 (2H, AB к, J_AB=15 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 2,98 и 3,13 (2H, AB к, J_AB=16 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 6,48 (1H, дд, J=8 Гц, ⁴J=2 Гц, H-6), 6,54 (1H, уш. с, H-4), 6,73 (1H, с, им-5), 6,95 (1H, д, ³J= 8 Гц, H-7), 7,48 (1H, с, им-2).

Хлористо-водородная соль, ¹³C ЯМР (CD₃OD): 9,82 (к), 33,35 (т), 44,15 (т), 44,53 (т), 48,92 (с), 117,34 (д), 120,47 (д), 122,64 (д), 127,12 (д), 130,63 (с), 135,67 (д), 140,69 (с), 143,71 (с), 144,97 (с).

4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Колбу, содержащую фторборную кислоту (48 мас.% раствор в воде, 25 мл) и 5,63 г (0,0248 моля) 4-(5-амино-2-этил-2,3-дигидро- 1H-инден-2-ил)-1H-имидазола, помещают в баню с ледяным рассолом и охлаждают до 0^oC. Поддерживая температуру реакционной массы, равную 0^oC, медленно приливают раствор 2,6 г (0,0377 моля) нитрита натрия в 5 л воды. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение часа при температуре 0^oC, а затем в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды выпаривают до сухого состояния с толуолом.

Термическое разложение проводят в колбе, снабженной электрокалильной сеткой. Когда выделение белого дыма трифторида бора прекращается, нагревание прекращают.

Технический продукт растворяют в метаноле, раствор фильтруют и выпаривают досуха.

Продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль продукта получают в этилацетате; т. пл. 152 - 154^oC.

MC: 230 (27, M⁺), 201 (100, M-CH₂CH₃), 133 (14), 100 (15).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 0,80 (3H, т, J=7 Гц, CH₂CH₃), 1,93 (2H, к, J=7 Гц, CH₂CH₃), приблизительно 3,11 - 3,30 (4H, м, индановый цикл H₂-1 и H₂-3), 6,87 (1H, м, H-6), 6,96 (1H, дд, ³J_HF= 9 Гц, ⁴J_HH= 2 Гц, H-4), 7,18 (1H, дд, ³J_HH= 8 Гц, ⁴J_HH= 5 Гц, H-7), 7,37 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 8,87 (1H, д, J= 1 Гц, им-2).

Хлористо-водородная соль, ¹³C ЯМР (CD₃OD): 9,87 (CH₃) 33,45 (CH₂CH₃), 43,99 (C-1), 44,74 (⁴J_CCCCF= 2 Гц, C-3), 49,14 (C-2), 112,14 (²J_CCF= 23 Гц, C-4), 114,55 (²J_CCF= 23 Гц, C-6), 117,28 (им-5), 126,78 (³J_CCCF= 9 Гц, C-7), 135,60 (им-2), 137,93 (⁴J_CCCCF= 3 Гц, C-7a), 141,15 (им-4), 144,72 (³J_CCCF= 8 Гц, C-3a), 163,75 (J_CF= 242 Гц, C-5).

Пример 2. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Методику примера 1 используют для синтеза 4-(5-фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и его промежуточных продуктов из 4-(2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H- имидазола (Karjalainen, A.J. et. al., США 4689339).

4-(2,3-Дигидро-2-метил-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

MC: 243 (50, M⁺), 228 (100, M-CH₃), 182 (30).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃ + CD₃OD): 1,49 (3H, с, CH₃), 3,05 и 3,44 (4H, AB к, J_AB= 16 Гц, H₂-1 и H₂-3), 6,79 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 7,36 (1H, д, J= 9 Гц, H-7), 7,56 (1H, д, J= 1 Гц, им-2), 8,04 (1H, д, J= 9 Гц, H-6), 8,06 (1H, с, H-4).

4-(5-Амино-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

МС: 213 (90, M⁺), 198 (100, M-CH₃).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃ + CD₃OD): 1,42 (3H, с, CH₃), 2,87 и 3,21 (2H, AB к, J_AB= 16 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 2,86 и 3,18 (2H, AB к, J_AB= 15 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 6,51 (1H, дд, ³J= 8 Гц, ⁴J= 2 Гц, H-6), 6,55 (1H, д, J= 2 Гц, H-4), 6,74 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 6,98 (1H, д, ³J= 8 Гц, H-7), 7,52 (1H, J=1 Гц, им-2).

4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Хлористо-водородная соль: т. пл. 188 - 190^oC.

МС: 216 (50, M⁺), 201 (100, M-CH₃), 133 (18).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 1,51 (3H, с, CH₃), 3,03 - 3,12 и 3,26 - 3,36 (4H, H₂-1 и H₂-3), 6,87 - 6,99 (2H, м, H-4 и H-6), 7,20 (1H, м, H-7), 7,38 (1H, с, им-5), 8,85 (1H, J=1 Гц, им-2).

Пример 3. 2-Этил-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-инданол.

В колбу загружают 0,76 г (0,00334 моля) 4-(5-амино-2-этил-2,3- лигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола, 2,7 мл воды и 0,76 мл концентрированной серной кислоты. Раствор охлаждают до 0^oC и раствор 0,47 г (0,00681 моля) нитрита натрия в 1,52 мл воды добавляют таким образом, чтобы температура в процессе диазотирования поддерживалась в пределах 0 - 5^oC. Перемешивание продолжают еще один раз при температуре 0 - 5^oC.

В то время как диазотирование протекает, 2,28 мл концентрированной серной кислоты добавляют к 1,9 мл воды в колбе и раствор нагревают до кипения (160^oC). Затем раствор диазотирования добавляют с такой скоростью, чтобы кислотная смесь продолжала кипеть. Кипение поддерживают в течение одного часа. В охлажденную смесь приливают воду. Значение pH доводят до величины 7 - 8 и осажденные примеси фильтруют. Водный раствор экстрагируют несколькими порциями этилацетата, объединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход технического продукта составляет 0,6 г (79%).

Очистку осуществляют методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль получают в этилацетате; т. пл. 193 - 196^oC.

MC: 228 (38, M^+.), 213 (12, M-CH₃), 199 (100, M-CH₂CH₃).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 0,79 (3H, т, J=7 Гц, CH₂CH₃), 1,91 (2H, к, J= 7 Гц, CH₂CH₃), 3,06 и 3,15 (2H, AB к, J_AB= 15 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 3,09 и 3,18 (2H, AB к, J_AB= 15 Гц, индановый цикл H₂-1 или H₂-3), 6,57 (1H, дд, ³J= 8 Гц, ⁴J= 2 Гц, H-6), 6,65 (1H, д, ⁴J= 2 Гц, H-4), 7,00 (1H, д, ³J= 8 Гц, H-7), 7,31 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 8,80 (1H, с, им-2).

Пример 4. 2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.

2-Этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-6-нитро-1H-инден-1-он.

Нитропроизводное 2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H- инден-1-она (патент США N 4689339) получают методом, описанным в примере 1. Выход составляет 100%, т. пл. хлористо-водородной соли продукта 226 - 228^oC.

MC: 271 (33, M^+.), 256 (12, M-CH₃), 242 (100, M-CH₂CH₃), 196 (32, 242-NO₂).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 0,87 (3H, т, J= 7 Гц, CH₂CH₃), 1,96 - 2,20 (2H, м, CH₂CH₃), 3,66 и 3,78 (2H, AB к, J_AB= 19 Гц, индановый цикл H₂-3), 7,65 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 7,91 (1H, д, ³J= 9 Гц, H-4), 8,5 (1H, д, ⁴J= 2 Гц, H-7), 8,58 (1H, дд, ³J= 9 Гц, ⁴J= 2 Гц, H-5), 8,98 (1H, д, J= 1 Гц, им-2).

6-Амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.

К 7,20 г (0,0265 моля) 2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-6-нитро-1H-инден-1-она, растворенного в 70 мл этанола, добавляют 0,7 г 10%-ного палладия на углероде и смесь встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. После того как реакция прошла, катализатор удаляют. Фильтрат упаривают с получением 6-амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-она (5,96 г, 93%). Продукт очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5.

МС: 241 (36%, M^+.), 212 (100%, M-CH₂CH₃).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃): 0,81 (3H, т., J= 7 Гц, CH₂CH₃), 1,84-2,04 (2H, м, CH₂CH₃), 3,20 и 3,55 (2H, AB к, J_AB= 17 Гц, индановый цикл H₂-3), 6,92 (1H, с, им-5), приблизительно 6,9 (1H, м, H-5), 6,97 (1H, с, H-7), 7,25 (1H, д, ³J 10Гц, H-4), 7,51 (1H, с, им-2).

Основание, ³¹C ЯМР (CD₃OD): 9,42 (к), 31,85 (т), 38,88 (т), 55,15 (с), 108,77 (д), 117,39 (д), 125,28 (д), 127,90 (д), 136,48 (д), 137,67 (с), 140,37 (с), 144,48 (с), 149,07 (с), 188,78 (с).

2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.

2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он получают способом, описанным в примере 1. Продукт очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Выход после очистки составляет 75%. Хлористо-водородную соль продукта получают в этилацетате; т.пл. 167-168^oC.

MC: 244 (27, M^+.), 215 (100, M-CH₂CH₃), 187 (10), 149 (14), 133 (18), 107 (12), 85 (14), 71 (12), 69 (10), 57 (24).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 0,85 (3H, т, J= 7 Гц, CH₂CH₃), 1,93-2,20 (2H, м, CH₂CH₃), 3,48 и 3,60 (2H, AB к, J_AB= 17 Гц, индановый цикл H₂-3), 7,43 (1H, дд, ³J_HF= 8 Гц, ⁴J_HH= 3 Гц, H-7), 7,53 (1H, м, ⁴J_HH= 3 Гц, H-5), 7,59 (1H, д, J=1 Гц, им-5), 7,68 (1H, дд, ³J_HH 8 Гц, ⁴J_HF= 5 Гц, H-4), 8,93 (1H, д, J=1 Гц, им-2).

Хлористо-водородная соль, ¹³C ЯМР (CD₃OD): 9,32 (CH₂CH₃), 32,35 (CH₂CH₃), 37,91 (C-3), 54,18 (C-2), 110,89 (²J_CCF= 22 Гц, C-7), 117,83 (им-5), 124,83 (²J_CCF= 24 Гц, C-5), 129,97 (³J_CCCF= 8 Гц, C-4), 135,38 (им-4), 136,24 (им-2), 137,30 (³J_CCCF= 7 Гц, C-7a), 149,57 (⁴J_CCCCF= 2 Гц, C-3a), 164,12 (J_CF= 248 Гц, C-6), 193,93 (C=O).

Пример 5. 6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.

6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он и его промежуточные продукты синтезируют из 2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-она (патент США N 4689339) в соответствии с методикой, приведенной в примере 4.

2,3-Дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-6-нитро-1H-инден-1-он.

MC: 257 (100, M^+.), 242 (98, M-CH₃), 228 (65).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃+CD₃OD): 1,62 (3H, с, CH₃), 3,32 и 3,94 (2H, AB к, J_AB= 18 Гц, H₂-3), 6,96 (1H, с, им-5), 7,52 (1H, с, им-2), 7,70 (1H, д, 9= Гц, H-5), 8,51 (1H, дд, ³J= 9 Гц, 2H, H-5), 8,60 (1H, д, J= 2 Гц, H-7).

6-Амино-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.

MC: 227 (100, M^+.), 212 (85, M-CH₃), 198 (50).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 1,52 (3H, с), 3,07 и 3,52 (2H, AB, к, J_AB= 17 Гц, H₂-3), 6,93 (1H, с, им-5), 6,98 (1H, д, J= 2 Гц, H-7), 7,03 (1H, дд, ³J= 8 Гц, ⁴J= 2 Гц, H-5), 7,27 (1H, д, J= 9 Гц, H-4), 7,55 (1H, с, им-2).

6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазо-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.

Хлористо-водородная соль: т.пл. 164-167^oC.

MC: 230 (100, M^+.), 215 (95, M-CH₃), 201 (80), 187 (25), 174 (25), 133 (25).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 1,65 (3H, с, CH₃), 3,38 и 3,65 (2H, AB к, J_AB= 17 Гц, H₂-3), 7,45-7,66 (3H, м, H-4, H-5, H-7), 7,54 (1H, с, им-5), 8,85 (1H, с, им-2).

Пример 6. 6-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.

В колбу загружают 2,95 г (0,0122 моля) 6-амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-она, 4,5 мл и 4,5 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор охлаждают до 0^oC, и к нему медленно добавляют раствор 0,84 г (0,0122 моля) нитрита натрия в 3 мл воды таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5^oC. После добавления смесь перемешивают еще в течение одного часа при температуре 0^oC.

В другой колбе 1,46 г (0,0147 моля) хлорида меди (I) растворяют в смеси воды (6 мл) и концентрированной соляной кислоты (4,5 мл), и полученный раствор охлаждают на ледяной бане.

Замороженный раствор диазония добавляют при перемешивании к раствору хлорида меди (I), сохраняя температуру на уровне 0^oC. После добавления перемешивание продолжают в течение тридцати минут при температуре 0^oC. Затем температуре дают подняться до комнатной температуры. После этого смесь греют в течение полутора часов при температуре 70^oC.

Затем смесь охлаждают, добавляют воду и раствор подщелачивают. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой и выпаривают. Технический продукт очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористоводную соль 6-хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)- 1H-инден-1-она получают в этилцетате; т.пл. 198-201^oC.

MC: 260 и 262 (22 и 8, M^+.), 231 и 233 (100 и 34, M -CH₂CH₃).

Хлористо-водородная соль, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 0,84 (3H, т, J= 7 Гц, CH₂CH₃), 1,93-2,19 (2H, м, CH₂CH₃), 3,48 и 3,60 (2H, AB к, J_AB= 18 Гц, индановый цикл H₂-3), 7,57 (1H, д, Гц, им-5), 7,64 (1H, искаженный д, J=8 Гц, H-4), 7,73 (14, с, H-7), 7,74 (1H, искаженный д, H-5), 8,90 (1H, с, им-2).

Пример 7. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

4-(2,3-Дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

Концентрированную серную кислоту охлаждают до -10^oC, после чего добавляют при температуре -10^oC смесь 4-(2,3-дигидро-1H- инден-2-ил)-1H-имидазола гидрохлорида (патент США N 4689339)(2,70 г, 0,0122 моля) и нитрат мочевины (1,50 г, 0,0122 моля) небольшими порциями. По завершению реакции смесь выливают в лед. Раствор подщелачивают и трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты соединяют, сушат и выпаривают досуха. Выход получают 1,28 г, 91%.

MC: 229 (100, M^+.), 228 (55, M-H), 214 (19), 212 (26), 201 (12), 183 (16, M-NO₂), 182 (61, 288-NO₂), 168 (14), 153 (13), 154 (16), 129 (10), 128 (18), 127 (16), 115 (16), 91 (12), 77 (12), 68 (19).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃ + одна капля CD₃OD): 3,18 (2H, дд, J_gem= 16 Гц, J_vis= 8 Гц, индановый цикл один H-1 и один H-3), 3,39 (2H, дд, J_gem= 16 Гц, J_vis= 8 Гц, индановый цикл еще один H-1 и еще один H-3), 3,80 (1H, квинтет, J=8 Гц, индановый цикл H-2), 6,80 (1H, с, им-5), 7,34 (1H, д, J= 8 Гц, H-7), 7,57 (1H, с, им-2), 8,05 (1H, д, J= 8 Гц, H-6), 8,06 (1H, с, H-4).

4-(5-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол Восстановление 4-(2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H- имидазола до 4-(5-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола осуществляют способом, описанным в примере 4. Выход составляет 94%. Очистку продукта осуществляют методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5).

MC: 199 (100, M^+.), 198 (34, M-H), 184 (32), 171 (12), 157 (12), 149 (21), 131 (21), 130 (25), 99 (14), 98 (14), 77 (10), 69 (18).

Основание, ¹H ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 2,85-2,96 (2H, м, один H-1 и один H-3), 3,09-3,18 (2H, м, еще один H-1 и еще один H-3), 3,57 (1H, квинтет, J= 8 Гц, H-2), 6,54 (1H, дд, ³J 8 Гц, ⁴J= 2 Гц, H-6), 6,63 (1H, с, H-4), 6,78 (1H, с, им-5), 5,93 (1H, д, J= 8 Гц, H-7), 7,57 (1H, с, им-2).

4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол получают из 4-(5-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола способом, описанным в примере 1. Выход технического продукта составляет 99%. Продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль получают в этилацетате; т.пл. 189-191^oC MC: 202 (100, M^+.), 201 (64, M-H), 187 (51), 174 (25), 160 (16), 147 (14), 146 (17), 133 (32), 132 (16), 100 (10).

Хлористо-водородная соль, ¹H-ЯМР (300 MГц, CD₃OD): 3,01-3,14 (2H, м, один H-1 и один H-3), 3,34-3,45 (2H, м, еще один H-1 и еще один H-3), 3,84 (1H, квинтент, J= 8 Гц, H-2), 6,90 (1H, м, H-6), 6,99 (1H, д, ³J_HF= 9 Гц, H-4), 7,24 (1H, дд, ³J_HH= 8 Гц, ⁴J_HF= 5 Гц, H-7), 7,37 (1H, с, им-5), 8,83 (1H, с, им-2).

Хлористо-водородная соль, ¹³C ЯМР (CD₃OD): 37,37 (C-2), 38,94 (C-1), 39,75 (⁴J_CCCCF=2 Гц, C-3), 112,42 (²J_CCF= 23 Гц, C-4), 114,65 (²J_CCF= 23 Гц, C-6), 116,18 (им-5), 126,63 (³J_CCCF= 9 Гц, C-7), 135,15 (им-2), 138,27 (⁴J_CCCCF= 2 Гц, C-7a), 138,47 (им-4), 145, (³J_CCCF= 8 Гц, C-3a), 163,80 (²J_CF= 242 Гц, C-5).

Пример 8. 4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

4-(4-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.

При нитровании 4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ила)-1H-имидазола (пример 7) образуется также небольшое количество 4-(2,3-дигидро-4- нитро-1H-иден-2-ила)-1H-имидазола. После каталитического гид