Производные амино гидроксикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров, фармацевтическая композиция

Производные амино гидроксикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине при лечении ретровирусной инфекции, в частности СПИДа. Сущность изобретения: производные - амино -- гидроксикарбоновых кислот общей формулы I: R₁-NH₂-CH(R₃)CONHchr₄CHOHCOR₅, где R₁=R(Z)_xA, причем A = -CO, -SO₂, -CS; Z= 0; X = ноль или 1, R = (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенильной или феноксигруппами, карбоциклическая арильная группа, имеющая до 10 атомов углерода, 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, причем гетероциклическая группа может быть приконденсирована к бензольному ядру и при этом может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из (гидрокси-, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)-алкоксифенил, H₂NCH₂COO-, CH₃COO- или R=NR^aR^b, причем R^a и R^b независимо выбраны из водорода и арила (C₆-C₁₄), замещенный (C₁-C₃); R₂ = H; R₃ = водород, (C₁-C₆)алкил, который может быть замещен гидроксилом, карбамоилом, цианогруппой, карбоксигруппой, моно(C₁-C₆)- или ди(C₁-C₆)алкилкарбамоилом; R₄ = (C₁-C₆)алкил, замещенный фенилом или циклогексилом; R₅ = 5-10-членная гетероциклическая система или их фармацевтически приемлемые соли, или эфиры, а также фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящая заявка относится к ряду новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые представляют особую ценность при лечении ретровирусных инфекций, в частности СПИДа, а также к фармацевтической композиции, содержащей их.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является целью различных научных исследований в течение значительного ряда лет, но до сих пор все еще нет никакого решительного средства для лечения болезненного состояния, которое он вызывает, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Главной причиной наличия все еще потребности в исследованиях, направленных на поиск лекарства или средства лечения СПИДа, является то, что вирус принадлежит к группе вирусов, которая известна как ретровирусы. Эти вирусы не воспроизводятся как обычные вирусы. Обычные вирусы инфицируют организм и принимают на себя роль клеток хозяев. Клетки хозяева вынуждены затем производить вирус в больших количествах.

Ретровирусы, с другой стороны, идут на одну ступень дальше. Первым действием вируса на овладеваемую им клетку является включение генетического материала вируса в генетический материал клетки. Двойной набор генетического материала затем становится невозможно отличить. Таким образом, хотя есть возможность определить захватчика, когда источником инфекции является обычный вирус, ее нет, когда инфекционный агент представляет собой ретровирус, так как вирус становится частью хозяина.

Однако для того, чтобы внедрить свой генетический материал в генетический материал хозяина, ретровирус должен использовать уникальные для ретровирусов ферменты, а также должен обеспечивать уникальные продукты, когда зрелый вирус собирается в клетке. Эти уникальные продукты, следовательно, дают один из путей, по которому ретровирусы могут быть атакованы.

Репликация в ретровирусах влечет за собой экстенсивную посттрансляционную обработку предшествующих полипротеинов протеолетическими ферментами, производимыми вирусом. Зрелые вирусные протеины, которые являются весьма важными для вирусного сообщества и функционирования, являются результатом данной обработки. Было показано, что прерывание обработки оказывает ингибирующее действие на продуцирование вирусных частиц.

ВИЧ-протеаза кодируется pol-геном на ВИЧ, геноме, как это имеет место в случае обратной транскриптазы, эндонуклеазы и РНК. В отсутствие какого-либо из этих ферментов ВИЧ не может успешно реплицировать.

Азидотимидин (АЗТ) хорошо известен как анти-ВИЧ-агент и одобрен для лечения СПИДа. АЗТ работает, противодействуя ВИЧ-обратной транскриптазе. Данная функция ВИЧ является уникальной для ретровирусов и используется вирусом для внедрения вирусного генетического материала в хозяйские хромосомы. Противоречие или противодействие данной функции должно затем блокировать инфекцию. Однако также хорошо известно, что АЗТ связан с некоторыми нежелательными побочными эффектами, такими как гематологическая токсичность, и поэтому существует все еще необходимость в определении дальнейших полезных анти-ВИЧ-агентов.

Ключевая стадия в репликации ВИЧ имеет место, когда ВИЧ-1 протеаза разрывает специфические связи в предшествующих gag- и pol-протеинах, давая зрелые протеины, необходимые для продуцирования инфекционных вирусных частиц. ВИЧ-протеаза является целью в качестве возможной точки вмешательства при лечении СПИДа, и делались и делаются попытки получения соединений, которые препятствуют протеазе.

Соединения, обладающие ингибирующей активностью против ВИЧ-протеазы, описаны, например, в J.Med.Chem./33, 2687 (1990)/, где описываются C-симметричные гомодимеры как обладающие высокой специфичностью и хорошей анти-ВИЧ-активностью in vitro. Соединения, описанные в J.Med.Chem./ 34, 1222 (1991)/, содержат гидроксиэтиламины, происходящие из фенилаланил-пролина, и явно обладают хорошей анти-ВИЧ-протеиновой активностью. Гидроксиэтиламин дипептидилизостеры, которые предназначены для имитирования тетраэдрического гидролизного промежуточного соединения тирозил-пролина или фенилаланил-пролина, которые являются частичной последовательностью, расщепленной ВИЧ-протеазой, описаны в J. Med. Chem. /33, 1285 (1990)/ и Science /248, 358, (1990)/.

Далее производные аминокислоты, обладающие ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-протеазы, описаны в Европейских патентных публикациях N 346847, 356223, 337714, 374098 и 386611.

Известные производные аминокислот, имеющие активность рениновых ингибиторов, раскрываются в Европейских патентных публикациях N 357332 и 374094 как обладающие ингибиторной активностью в отношении ВИЧ- протеазы.

Другие вещества, обладающие ВИЧ-протеазной ингибиторной активностью, такие как пепстатин A, раскрываются в выложенных для ознакомления Японских патентах Hei-2-42048, Hei-2-117615, Hei-2-145515, Hei-2-152949, Hei-2-203898, Hei-2-202899 и Hei-2-209854; Proceedigs of the National Academy of the United States of America 85, 6612, (1988); Biochemical and Biophysical Research Communications 159, 420 (1988); Biochemistry 29, 264 (1990); Proccedings of the National Academy of the United States of America 86, 9752 (1989); Nature 343, 90, (1990); Science 246, 1149 (1989); Science 247, 454 (1990); Science 249, 527 (1990).

В настоящее время мы открываем ряд новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, обладающих заметной способностью ингибирования активности ВИЧ- протеазы, которые обладают хорошей специфичностью к ферментам и пониженной токсичностью.

Следовательно, объектом или целью настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных - амино - гидроксикарбоновых кислот, обладающих ценной терапевтической активностью.

Дополнительным и более конкретным объектом настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые обладают способностью ингибировать протеазу вируса иммунодефицита человека.

Дальнейшим объектом изобретения является разработка способов и композиций, использующих эти соединения.

Другие цели и преимущества станут очевидными из описания.

Соединения изобретения представляют собой производные - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые могут быть представлены общей формулой (1) (1А) где R¹ представляет группу формулы R(Z)_XA - где R представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода; карбоциклическую арильную группу, имеющую до 10 атомов углерода; 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород или серу, причем указанная гетероциклическая группа может быть сконденсирована с бензольным кольцом и быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (C₁ - С₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁ - С₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO-, CH₃COO-; или R представляет группу формулы -NR^aR^b, где R^aи R^b независимо выбраны из группы, содержащей: атомы водорода, или аралкильные группы, в которых арильная группа имеет от 6 до 14 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 3 атомов углерода; Z представляет собой кислород или серу; A представляет группу формулы -CO-, -SO₂-, или -CS-; x является 0 или 1; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой: атом водорода; алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из гидрокси, карбамоила, CN, моно((C₁ - С₆)- или ди(C₁ - С₆)алкилкарбамоила, карбокси, который может быть замещен гетероциклической группой, содержащей 5 - 6 кольцевых атомов, причем один атом является кислородом или 1 - 2 атома являются азотом; R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, замещенную фенилом или циклогексилом; R⁵ представляет 5 - 10-членную гетероциклическую систему, содержащую гетероатом азота и замещенную группой, выбранной из (C₁ - C₆)алкокси, (C₁ - C₆)алкоксипиперидильной или карбамоильной группы, причем последняя является необязательно замещенной моно- или ди-(C₁ - C₆)алкильной группой, (C₁ - C₆)алкокси, 2-пиридил-(C₁ - C₆)алкильной или 2-(C₁ - C₆)алкил-2-пирролидинильной группой, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть полезны для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита у млекопитающих, таких как люди и животные.

Изобретение представляет также фармацевтическую композицию, активную против ретровирусных протеаз и полезную для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита животных, особенно млекопитающих, которыми могут быть люди и животные, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или экспециентом.

Соединения, согласно изобретению, могут быть получены по реакции двух подходящих предшествующих соединений, одно из которых имеет концевую карбоксигруппу или ее реакционноспособное производное, а другое имеет концевую амидную группу или реакционноспособное производное, в условиях, обычно принятых для пептидного синтеза. Предпочтительные способы приготовления соединений описаны ниже более подробно.

В приведенном рисунке даны результаты в виде графика эксперимента, которые показывают ингибирование высвобождения вируса из хронически инфицированных клеток с помощью соединений изобретения.

В соединениях настоящего изобретения любой из R и R³ представляет алкильную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей, если не указано иное, от одного до шести, предпочтительно от одного до пяти, атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.-бутильную, трет. -бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную или изогексильную группы. Из них предпочтительны алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, трет-бутильные и изобутильные группы, и наиболее предпочтительно метильная группа.

Такие алкильные группы могут иметь один или более заместителей, примеры которых включают: гидрокси-, карбоксигруппы, циано-, карбонильные группы.

В соединениях настоящего изобретения R³ предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, или алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей: цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильные группы моно- или ди-(C¹ - C₆)алкилкарбамоильные группы, например карбамоилметильные, 2-карбамоилэтильные, диметилкарбамоилметильные, гидроксиметильные, 2-гидроксиэтильные, цианометильные, 2-цианоэтильные, карбоксиметильные, 2-карбоксиэтильные, предпочтительно карбамоилметильные, 2-карбамоилэтильные, диметилкарбамоилметильные, гидроксиметильные, цианометильные и карбоксиметильные группы.

В соединениях настоящей заявки, в которой R представляет карбоциклическую арильную группу, этой группой является простое кольцо, например фенильное, или система конденсированных колец, имеющая до 10, предпочтительно от 6 до 10, наиболее предпочтительно 6 или 11 атомов углерода в кольце. Система конденсированных колец либо образована путем конденсирования одного арильного кольца с другим арильным кольцом, например пенталенил, нафтил, антрил, фенантренил, азуленил, гепталенил, ac-индаценил, c-индаценил и аценафтиленил, предпочтительно нафтил, фенантренил или антрил, либо образована конденсацией по крайней мере одного арильного кольца с по крайней мере одним циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, например инденильным, инданильным, флуоренильным или феналенильным, предпочтительно 2-инданильным. Однако предпочтительны фенильные или нафтильные ( - или - нафтил) группы.

В соединениях настоящей заявки, в которых R представлен гетероциклической группой, она является насыщенной или ненасыщенной 5 - 6-членной гетероциклической группой атомов кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу. Наиболее предпочтительно группа содержит от 0 до 3 атомов азота, от 0, 1 или 2 атома кислорода и 0, 1 или 2 атома серы, при условии, что общее число гетероатомов составляет не менее 1 и не более 4. В случае когда группа ненасыщена, она может быть неароматической или ароматической. Группа может быть моноциклической или может состоять из одного или двух арильных, гетероциклических или циклоалкильных конденсированных колец, образуя бициклическую или трициклическую группу, в которой гетероциклическая часть может быть ароматической или неароматической. Примерами таких групп могут служить фурил, тиенил, пиранил, пирролил, азепинил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; предпочтительно пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензимидазолил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, индолил, индазолил, изоиндолил, хинолидинил, нафтилидинил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, декагидрохинолил, изоиндолинил, индолинил, пуринил или нафтиридинил. Наиболее предпочтительными являются пиридил, бензофуранил, бензимидазолил, индолил, хинолил, изохинолил и хиноксалинил, из которых бензофуранил, индолил, хинолил и хиноксалинил являются самыми предпочтительными.

Такие гетероциклические группы, включенные в определение R, могут иметь заместителей, один или более заместителей, выбранных из группы заместителей, приведенных выше при определении R.

Предпочтительные классы соединений настоящей заявки включают соединения формулы (1), в которых A представляет группу формулы -CO- или SO₂-, особенно -CO-.

Другими предпочтительными классами соединений настоящей заявки являются следующие: I. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы R(Z)_xA- где R: алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода, карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода, гетероциклическая группа, имеющая 5 или 6 кольцевых атомов и содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO- и CH₃COO-; Z является кислородом; A представляет группу формулы -CO- или SO₂; x равен 0 или 1; II. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы R(Z)_x A-, в которой R является группой формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо выбраны из аралкильных групп, в которых каждая арильная часть имеет от 6 до 14 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 3 атомов углерода; A является группой формулы -CO- и x равно 0.

III. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы R(Z)_xA-, в которой R представляет алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода, карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, причем указанная гетероциклическая группа не имеет или имеет, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, содержащей C₁-C₆ алкильные группы, C₁-C₆ алкоксигруппы или гидроксигруппы, A является группой формулы -CO- или -SO₂, более предпочтительно -CO-, Z является кислородом, и x равен 0 или 1.

IV. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы R(Z)_xA-, где R-алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода, карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода, гетероциклическая группа, выбранная из группы, содержащей бензофуранил, индолил, хинолил и хиноксанил, причем указанная гетероциклическая группа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси и гидроксигруппы, A является группой формулы -CO-, Z является кислородом; и x равен 0 или 1.

V. Соединения, в которых R³ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, или алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из цианогруппы, карбамоильной группы или карбоксигруппы.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R³ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из цианогруппы, гидроксигруппы, карбамоильной группы, C₁-C⁶ моно- или ди-алкилкарбамоильной группы, и карбоксигруппы.

VI. Соединения, в которых R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и замещенную фенилом или циклогексилом.

VII. Соединения, в которых R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и замещенную циклогексилом, и предпочтительно те соединения, в которых R⁴ представляет бензильную или циклогексилметильную группу.

VIII. Соединения, в которых R⁵ представляет 5-10-членную гетероциклическую систему, содержащую в качестве гетероатома атом азота, замещенную группами, выбранными из (C₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆)алкоксипиперидильной группы, карбамоильной группы, причем последняя может быть замещена моно- или ди-(C₁-C₆)алкильной, (C₁-C₆)алкокси, 2-пиридил-(C₁-C₆)алкильной или 2-(C₁-C₆)-алкил-2-пирролидинильной группой.

IX. Соединения, в которых R представляет группу формулы R(Z)_xA-, где R является алкильной группой, имеющей от одного до шести атомов углерода, карбоциклической арильной группой, имеющей до десяти атомов углерода и имеющей по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, 5-6-членный гетероциклической группой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, причем указанная гетероциклическая группа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидрокси, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO или CH₃COO-; A является группой -CO-, Z является кислородом, x равен 0 или 1, R² представляет водород, R³ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, незамещенную или замещенную заместителями, указанными выше при определении R³ для формулы 1; и R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше при определении формулы 1, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры особенно предпочтительны.

Соединения настоящего изобретения обязательно содержат несколько ассиметрических атомов углерода в молекулах и могут таким образом образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индивидуальные, изолированные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Когда применяют стереоспецифические способы синтеза или используют оптически активные соединения в качестве исходных материалов, могут быть получены непосредственно индивидуальные изомеры, с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью обычных приемов разделения.

Соединения настоящей заявки могут образовывать соли. Нет никаких особых ограничений в отношении природы таких солей, при условии, что, когда они предназначены для терапевтического использования, они фармацевтически приемлемы. Когда они предназначаются не для лечения, а например, в качестве промежуточных продуктов для приготовления других и возможно более активных соединений, то даже и это ограничение не требуется. Когда соединения настоящей заявки содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей служат соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли со щелочноземельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний или алюминий; органические основные соли, такие как соль дициклогексиламина; и соли с основными аминокислотами, такие как лизин или аргинин. Также, когда соединение настоящего изобретения содержит основную группу в молекуле, оно может образовывать с кислотой кислотно аддитивные соли. Примерами могут служить: соли с минеральными кислотами, особенно галоидводородными кислотами, такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или соляная кислота, с азотной кислотой, угольной кислотой, серной или фосфорной кислотами; соли с низкомолекулярными алкилсульфокислотами, такими как метан-, трифторметил- или этансульфокислотами; соли с арилсульфокислотами, такими как бензол- или п-толуолсульфокислотами, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная или лимонная кислоты; и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая или аспарагиновая кислоты.

Конкретные примеры индивидуальных соединений настоящего изобретения представлены следующей формулой; Для приведенной выше формулы значения различных групп заместителей даны в следующей таблице. В таблице используются следующие сокращения: Ац- ацетил Азт- азетидинил т-Бок- трет-бутоксикарбонил.

Боз - бензоил Бу - бутил и-Бу - изобутил т-Бу - т-бутил Бфур - бензофуранил Бз - бензил Бзк - бензилоксикарбонил Бзги - бензигидрил Бзим - бензимидазолил Кар - карбамоил Эт - этил цГ - циклогексил Дгих - декагидроизохинолил Имид - имидазолил Инд - индолил Инди - индолинил Ме - метил Мес - метансульфонил Мор - морфолино Мф - п-метоксифенил Нф - нафтил Нфо - нафтоил Ф - фенил Пип - пиперидил Пр - пропил и-Пр - изопропил Прк - пропоксикарбонил Пир - пиридил Пирд - пирролидинил Пиз - пиразинил Хикс - хиноксалинил Сам - сульфамоил Сфо - сульфо Ти - тиенил Тиз - тиазолил Тгих - 1H, 2H, 3H, 4H-тетрагидроизохинолил Тз - тиазолидинил Из соединений, представленных выше, предпочтительными являются соединения под следующими номерами: 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 43, 44, 45, 46, 49, 50, 51, 52, 53, 79, 80, 81, 114, 115, 116, 117, 118, 128, 129, 130, 132, 133, 135 и с 139 по 215 включительно.

Более предпочтительными являются соединения под номерами: 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 79, 81, 114, 128, 130, 132, 135 и от 139 до 215 включительно.

Наиболее предпочтительными являются соединения под номерами: 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 116, 132, 135, 142, 147, 150, 155, 157, 165, 166, 167, 170, 171, 172, 173, 174, 178, 181, 182, 183, 184, 191, 192, 196, 202, 205 и 207; Наиболее предпочтительными соединениями являются: 3. [3-( - 2¹-Хинолинкарбонил - -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] -пролин трет-бутиловый эфир, 4. [3-( - 3¹ -Хинолинкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир, 8. [3-( - 2¹-Бензофуранкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир, 9. [3-( - 2¹-Индолкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир, 20. {[3-( - 2¹-Хиноликарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин, 21. {[3-( - 3¹-Хинолинкарбонил- -аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин, 23. {4[3-( - 2¹-Хиноксалинкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- трет-бутиламин, 116. {[3-( -n-Метоксифеноксиацетил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин, 135. {[3-( -Хиноксалин-2¹-карбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}-2-метилаланинол, 142. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1[3-( -2¹-индокарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]тиазолидин, 147. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-[3-( -хиноксалин-2¹-карбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]тиазолидин, 150. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-[3)( -2¹-индолкарбонил--аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-тиазолидин, 165. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1-[3-( -2¹-индолкарбонил- -3-метилтиоаланил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-тиазолидин, 171. -{ [2-Гидрокси-3-( -п-метилфеноксиацетил- -3-метансульфонилаланил)амино-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин, 182. -{[2-Гидрокси-4-фенилбутирил-3-( -2¹-хинолинкарбонил- -3-метансульфонилаланил)амино]- -пролил}- -трет-бутиламин, 183. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1-[2-гидрокси-4-фенилбутирил-3-( -2¹-хинолинкарбонил- -3-метансульфонилаланил)амино]-тиоазолидин, и 196. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-{ 3-[ -(1-нафтилокси)-ацетил- -3-сульфамоилаланил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}тиазолидин.

Соединения настоящей заявки могут быть приготовлены различными способами, некоторые из которых возможно известны в литературе о приготовлении соединений этого типа. Например, в общих аспектах эти соединения можно приготовить, следуя способам А и Б, которые являются новыми способами и сами составляют часть настоящей заявки.

Способ А: В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены выше, R⁶ представляет собой амино защищающую группу. Так как последняя не остается в конечном продукте, то ее природа не является решающей, а ее выбор основывается исключительно на функциональности таких групп в реакции. Примеры амино защищающих групп включают: алифатические ацильные группы, предпочтительно: алканоильные группы, имеющие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, с наибольшим предпочтением от 1 до 6 атомов углерода (такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, гептаноил, останоил, лауроил, нуристоил, триалканоил, пальмитоил, стеароилгруппы); гелогенизированные алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, особенно галогенизированные ацетильные группы (такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетилгруппы); низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксильная часть имеет предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а алканоильная часть - от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно ацетильная группа (такая как метоксиацетильная группа); ненасыщенные аналоги таких групп, особенно алкеноил или алкиноилгруппы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода (такие как акрилоил, метакрилоил, пропиолоил, кротоноил, изокротоноил и -2-метил-2-бутеноил-группы); ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные, в которых арильная часть имеет от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, наибольшее предпочтение от 6 до 10 атомов углерода в кольце и представляет карбоциклическую группу, которая замещена или имеет от 1 до 5, преимущественно от 1 до 3 заместителей, предпочтительно: незамещенные группы (такие как бензоил, - нафтоил и - нафтоилгруппы); галогенизированные арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоилгруппы); низшие алкилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый алкил-заместитель имеет предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил-группы); низшие алкоксизамещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый алкокси заместитель имеет от 1 до 4 атомов углерода (такая как 4-анизоилгруппа); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил группы); низшие алкоксикарбонилзамещенные арилкарбольные группы, в которых каждый алкоксикарбонильный заместитель преимущественно имеет от 2 до 5 атомов углерода (такие как 2-(метоксикарбонил)-бензоилгруппы); и арилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель такой, как описано выше, с той разницей, что если он замещен далее арильной группой, то арильная группа не замещена сама арильной группой (такая как 4-фенил-бензоилгруппа); алкоксильные карбольные группы, особенно имеющие от 2 до 7, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, и которые не могут быть замещены (такие как метоксикарбнильные, этоксикарбонильные, трет-бутоксикарбонильные и изобутоксикарбонильные группы) или замещенные атомами галогенов или тризамещенные силил-группой, например, три (низшей алкилсилил) группой (такие как 2,2, -трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил группы); алкенилоксикарбонил группы, в которых алкенильная часть имеет от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода (такие как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонилгруппы); аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть описана выше и приведены ее примеры, и в которой арильное кольцо в случае замещения предпочтительно имеет один или два низших алкокси или нитро заместителей (таких как бензолоксикарбонил, 4-метоксибензилкарбонил, 3,4-диметоксибензилкарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил группы); тризамещенные силил группы, в которых все три или 2 или 1 из заместителей являются алкилгруппами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, или ни один из или один или два заместителя - это арильные группы, определенные выше, но предпочтительно фенил или замещенные фенилгруппы, преимущественно: три (низшие алкил)силилгруппы (такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилилгруппы); и три(низшие алкил)силилгруппы, в которых одна или две алкильные группы замещены арильными группами (такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилтрет-бутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил группы); аралкильные группы, имеющие в алкильных группах предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и с наибольшим предпочтением от 1 до 2 атомов углерода, и которые замещены от 1 до 3 арилгруппами, описанными и приведенными в примерах ранее, которые могут быть не замещены (такие как бензил, - нафтилметил, - нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, - нафтилдифенилметил, 9-антрилметил группы) или замещены на арильную часть с низшей алкилгруппой, низшей алкокси группой, нитрогруппой, галогеновыми атомами, цианогруппой или алкилендиоксигруппой, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, в которых алкил и алкокси группы могут быть группами, какие описаны выше в приведенных примерах, и алкилендиоксигруппа предпочтительно является метилендиоксигруппой (такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 4-метоксифенил-дифенилметил, 2-нитробензил, 2-хлорбензил, 4-нитробензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 2-фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил или 6-нафтилгексил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(-2-нитрофенил)метил и пиперонилгруппы); и замещенной метиленовой группой, способной образовывать соответствующее основание