Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства

Патент 2121830

Авторы

Реферат

Изобретение может использоваться в медицине и относится к препаратам с длительным высвобождением лекарства. Препарат содержит лекарственное средство - не более 85 мас.%, добавку, которая обеспечивает проникновение воды в ядро препарата, от 5 до 80 мас.% и гидрогельобразующий полимер - от 10 до 95 мас. %. Он обладает способностью подвергаться желатинизации не менее чем на 70% в верхней части пищеварительного тракта - в желудке и в тонкой кишке. Добавка, обеспечивающая проникновение воды, имеет растворимость 1 г на не более 5 мл воды. Гидрогельобразующий полимер имеет средний молекулярный вес не менее 2000000 и может включать по меньшей мере один полиэтиленоксид. Лекарственным средством может быть хлоргидрат никардипина. Препарат позволяет выделять лекарство как в верхней, так и в нижней части пищеварительного тракта - в толстой кишке. 7 з.п.ф-лы, 19 ил., 21 табл.

Изобретение относится к препарату с длительным высвобождением активного ингредиента, который обладает способностью выделять лекарственное средство в течение длительного промежутка времени. Более конкретно, настоящее изобретение относится к гидрогелевому препарату с длительным высвобождением активного ингредиента, который может в достаточной степени высвобождать лекарственное средство не только в верхней части пищеварительного тракта, но и в его нижней части, в частности в толстой кишке.

До настоящего времени для реализации длительного высвобождения лекарств предлагались различные препараты гидрогелевого типа. Например, в японской заявке JP-A-62-120315 раскрывается препарат, который получают путем плавления при сжатии лекарственного средства, образующего гидрогель водорастворимого полимера и энтеросолюбильной покрывающей основы (термин "JP-A", используемый в данном описании, означает "нерассмотренная опубликованная патентная японская заявка"). В японской заявке JP-A-63-215620 раскрывается препарат гидрогелевого типа, который содержит ядро, состоящее из лекарственного средства и водорастворимого полимера, и внешний слой, который в качестве основы содержит водорастворимый полимер. В японском патенте JP-B-40-2053 раскрывается рецептура с длительным выделением, которая содержит смесь лекарства и высокомолекулярного полимера этиленоксида и в качестве необязательного компонента гидрофильное соединение (понятие "JP-B", используемое в данном описании, означает "рассмотренный японский патент").

Однако все эти препараты выполнены таким образом, чтобы непрерывно высвобождать лекарственное средство, пока введенный препарат еще удерживается в верхней части пищеварительного тракта, обычно в желудке и тонком кишечнике, и не предназначены для обеспечения высвобождения лекарства в нижней части пищеварительного тракта, обычно в толстой кишке, где присутствует небольшое количество воды. Следовательно, для любого препарата с длительным высвобождением активного соединения, предназначенного для высвобождения лекарства с целью абсорбции в процессе перемещения вниз по пищеварительному тракту, степень выделения лекарства и его абсорбция в верхней части пищеварительного тракта оказывают основное влияние на биодоступность лекарства. Однако обычно полагают, что едва ли можно ожидать высвобождения лекарства в толстой кишке вследствие незначительного содержания воды и влияния оподогенного (spodogenous) содержимого, и фактически было проведено небольшое количество исследований по высвобождению лекарств в толстой кишке (Pharm. Tech. Japan 8, (1), 41, - 1992).

Кроме того, при разработке препаратов с длительным высвобождением активного соединения большое значение также имеет биологический полупериод существования самого лекарственного средства. В общем случае считается трудным создание препарата, обеспечивающего значительное длительное выделение лекарства, которое обладает небольшим полупериодом существования (The Pharmaceuticals monthly, 25(11), 1983, 29).

В результате интенсивных исследований в области длительного высвобождения лекарственных средств авторы настоящего изобретения установили, что выделение лекарства в толстой кишке, в которой присутствует небольшое количество воды, может быть достигнуто путем создания препарата, который, находясь в верхней части пищеварительного тракта, например в желудке или тонком кишечнике, обладает способностью абсорбировать воду своим ядром и подвергаться практически полной желатинизации, а затем в форме геля перемещается в нижнюю часть пищеварительного тракта. Настоящее изобретение основано на этом открытии.

Таким образом, настоящее изобретение относится к препарату гидрогелевого типа с длительным выделением лекарственного средства, который содержит: (1) по меньшей мере одно лекарство, (2) вспомогательное вещество, обеспечивающее проникновение воды в ядро рецептуры и (3) полимер, образующий гидрогель, и эта рецептура, находясь в верхней части пищеварительного тракта, например в желудке или тонком кишечнике, подвергается практически полной желатинизации и обладает способностью выделять лекарственное средство в толстой кишке.

Понятие "практически полная желатинизация" препарата, используемое в данном описании, относится к состоянию, при котором не менее 70%, предпочтительно не менее 80% препарата желатинизировано.

Так как даже толстый кишечник может быть использован в качестве абсорбирующего участка, препарат с длительным высвобождением активного соединения настоящего изобретения в значительной степени увеличивает период абсорбции лекарственного средства и, следовательно, обеспечивает устойчивое содержание лекарства в крови. Таким образом, препарат настоящего изобретения абсорбирует воду, пока он находится в верхней части желудочно-кишечного тракта, и подвергается практически полной желатинизации, а затем перемещается в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, причем его поверхность постоянно подвергается эрозии и сохраняет способность высвобождать лекарство за счет дальнейшей эрозии в нижней части желудочно-кишечного тракта. В результате этого достигается длительная и достаточная абсорбция лекарственного средства даже в толстом кишечнике, где присутствует незначительное количество воды.

Ниже препарат с длительным высвобождением лекарственного средства настоящего изобретения описывается более подробно.

Лекарство или лекарственные средства, которые могут быть использованы в препарате настоящего изобретения, не ограничены по типам при условии, что они могут быть использованы в системах с длительным высвобождением.

Таким образом, конкретными примерами лекарств являются противовоспалительные, жаропонижающие, противосудорожные и/или анальгетические агенты, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрия, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенилбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилбромид скополамина, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальция и т.д.; туберкулостатические средства, такие как изониазид, хлоргидрат этамбутола и т.д.; лекарства для сердечно-сосудистой системы, такие как изосорбитдинитрат, нитроглицерин, нифедипин, хлоргидрат барнидипина, хлоргидрат никардипина, дипиридамол, амринон, хлоргидрат инденолола, хлоргидрат гидралазина, метилдоп, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, резерпин, хлоргидрат амосулалола и т.д.; противопсихозные средства, такие как хлоргидрат хлорпромазина, хлоргидрат амитриптилина, немонаприд, галоперидол, хлоргидрат моперона, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид и т.д.; антигистаминные средства, такие как хлорфенираминмалеат, хлоргидрат дифенилгидрамина и т.д.; витамины, такие как тиаминнитрат, токоферолацетат, цикотиамин, пиридоксальфосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота, никотинамид и т.д.; лекарства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид и т.д.; снотворные седативные средства, такие как аминобарбитал, бромвалероилмочевина, мидазолам, хлоральгидрат и т.д. ; противоопухолевые средства, такие как фторурацил, кармофур, хлоргидрат акларубицина, циклофосфамид, тиотепа и т.д.; противогиперемические средства, такие как фенилпропаноламин, эфедрин и т.д.; противодиабетические средства, такие как ацетогаксамид, инсулин, толбутамид и т.д.; диуретические средства, такие как гидрохлоротиазид, политиазид, триамтерен и т.д.; бронхолитические средства, такие как аминофиллин, формотеролфумарат, теофиллин и т.д.; противокашлевые средства, такие как фосфат кодеина, носкамин, фосфат димеморфана, декотрометофан и т.д.; противоаритмические срества, такие как хинидиннитрат, дигитоксин, хлоргидрат пропафенона, прокаинамид и т.д.; местные анестезирующие средства, такие как этиламинобензоат, лидокаин, хлоргидрат дибукаина и т.д.; противоэпилептические средства, такие как фенитоин, этосуксимид, примидон и т.д.; синтетические адренокортикальные стрероиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, бетаметазон и т.д.; лекарства пищеварительной системы, такие как фамотидин, хлоргидрат ранитидина, циметидин сукралфат, сульпирид, тепренон, плаунотол и т.д.; лекарства центральной нервной системы, такие как инделоксазин, индебенон, хлоргидрат тиаприда, хлоргидрат бифемелана, хопантенат кальция и т.д.; средства для лечения гиперлипемии, такие как правастатин натрия и т.д.; и антибиотики, такие как ампицилин фталидил гидрохлорид, цефотетан, джосамицин и т.д. Обычное лекарство среди приведенных выше лекарств представляет собой хлоргидрат никардипина. Также могут быть использованы лекарства, имеющие небольшой биологический полупериод существования. Количество лекарства представляет собой любое эффективное количество, но обычно составляет не более 85 мас.%, предпочтительно не более 80 мас.% из расчета на общую массу препарата.

Для того чтобы эти лекарства могли легко абсорбироваться в толстой кишке, в которой присутствует небольшое количество воды, предпочтительно заранее повысить их растворимость. Могут быть использованы уже известные методики повышения растворимости лекарственных средств, которые применимы к гидрогелевым препаратам. Из таких методик (солюбилизирующая обработка) может быть упомянут способ, включающий добавление поверхностно-активного вещества (например, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры высших жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли, эфиры сахарозы и жирных кислот и т.д.) и способ, включающий приготовление твердой дисперсии лекарства и солюбилизатора, такого как полимер (например, водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ) и др., или энтеросолюбильного полимера, такого как карбоксиметилэтилцеллюлоза (КМЭЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты (Endragit L и S; торговое название фирмы Rhom & Haas Co. и др.)). Если лекарство представляет собой основное вещество, то может быть использован способ, включающий добавление органической кислоты, такой как лимонная кислота, винная кислота и аналогичные соединения. Если необходимо, то также может быть использован способ, включающий образование клатратного соединения с использованием циклодекстрина или подобные соединения. Эти методики солюбилизации могут быть при необходимости модифицированы в зависимости от свойства конкретного лекарства ("Recent Manufacturing Pharmacy Technigue and ist Application I", Isamu Utsumi et al., Midicinal Journal, 157-159 (1983); и "Phasmacy Monogragh N 1, Bioavailability", Tsuneji Nagai et al., Softsience Co., 78 - 82 (1988)).

Из указанных способов особенно предпочтительным является способ, включающий приготовление твердой дисперсии лекарственного средства и солюбилизатора (JP-A-56-49314 и патент Франции 2460667).

Добавка, позволяющая воде проникать в ядро препарата настоящего изобретения (эта добавка, обеспечивающая проникновение воды в ядро препарата, ниже будет называться "гидрофильной основой"), представляет собой такую добавку, для которой количество воды, необходимое для растворения 1 г гидрофильной основы, составляет не более 5 мл и предпочтительно не более 4 мл при температуре 205^oC. Чем выше растворимость гидрофильной основы в воде, тем более эффективной является основа в обеспечении проникновения воды в ядро препарата. Гидрофильная основа представляет собой, между прочим, высокогидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ; например, ПЭГ400, ПЭГ1500, ПЭГ 4000, ПЭГ6000 и ПЭГ20000, производимые фирмой Nippon Oils and Fats Co.) и поливинилпирролидон (ПВП: например, ПВП К30, торговое название фирмы BASF), сахарные спирты, такие как D-сорбит, ксилит и др., сахара, такие как сахароза, безводная мальтоза, D-фруктоза, декстрин (например, декстрин 40), глюкоза и т.д., поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло (HCO, например, Cremophor RH 40, производимый фирмой BASF, HCO-40 и HCO-60, производимые фирмой Nikko Chemicals Co. ), полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый гликоль (например, Pluronic F68, производимый фирмой Asahi Denka Kogyo K.K.), полиоксиэтиленсорбитановый эфир высокомолекулярной жирной кислоты (Tween, например, Tween 80, производимый фирмой Kanto Kagaku K. K. ) и др.; соли, такие как хлорид натрия, хлорид магния и др. , органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота и др., аминокислоты, такие как глицин, бета-аланин, хлоргидрат лизин и др., а также аминосахара, такие как Meglumin.

Предварительными гидрофильными основами являются ПЭГ6000, ПВП, D-сорбит и др.

Количество такой гидрофильной основы зависит от свойств лекарственного средства (растворимость, терапевтическая эффективность и т.д.) и содержащая лекарства, растворимости самой гидрофильной основы, характеристик используемого образующего гидрогель полимера, состояния пациента на момент приема препарата и других факторов. Однако количество гидрофильной основы предпочтительно должно быть на уровне, достаточном для обеспечения практически полной желатинизации за время нахождения препарата в верхней части пищеварительного тракта. Препарат остается в верхней части пищеварительного тракта различное время, которое зависит от вида и конкретного индивида, но составляет приблизительно 2 ч после применения в случае собак и приблизительно 4 часа после применения в случае человека (Br.J.Clien. Pharmac, 1988, 26, 435-443). При назначении человеку содержание гидрофильной основы предпочтительно должно быть достаточным для того, чтобы достигнуть практически полной желатинизации в течение от 4 до 5 часов после приема. Таким образом, содержание гидрофильной основы составляет обычно приблизительно 5-80 мас.% и предпочтительно приблизительно 5-60 мас.% из расчета на общую массу препарата.

Если содержание гидрофильной основы слишком мало, то необходимая желатинизация в ядре препарата не протекает, поэтому высвобождение лекарственного средства в прямой кишке становится недостаточным. С другой стороны, если содержание гидрофильной основы избыточно, то процесс желатинизации протекает за более короткое время, но полученный гель становится таким хрупким, что выделение лекарства осуществляется слишком быстро, что не удается достичь достаточного длительного выделения лекарства. Более того, так как количество основы слишком велико, то продукт становится объемным.

Упоминавшийся выше полимер, образующий гидрогель, должен обладать физическими характеристиками, включая вязкость в желатинизированном состоянии, которые позволяют препарату настоящего изобретения сохранять свою форму более или менее продолжительное время в процессе перемещения вниз по пищеварительному тракту, а именно в толстой кишке, и противостоять сократительным силам пищеварительного тракта, связанным с перевариванием пищи.

Полимер, образующий гидрогель, который может быть использован в препарате настоящего изобретения, предпочтительно представляет собой полимер, обладающий при желатинизации высокой вязкостью. Например, предпочтительным является полимер, имеющий вязкость 1%-ного водного раствора (при 25^oC) не менее 1000 сП.

Свойства полимера зависят от его молекулярного веса. Гидрогельобразующий полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой вещество со сравнительно высоким молекулярным весом, а именно полимер, имеющий средний молекулярный вес не менее 210⁶ и более предпочтительно имеющий молекулярный вес не менее 410⁶.

К таким полимерам относятся полиэтиленоксид (ПЭО), имеющий молекулярный вес не менее 210⁶ (например, Polyox WSR-303 со средним молекулярным весом 710⁶, вязкостью, 7500-1000 сП (1%-ный раствор в воде, 25^oC); Polyox WSR Coagulant со средним молекулярным весом 510⁶, вязкостью 5500-7500 сП (условия те же); Polyox WSR-301 со средним молекулярным весом 410⁶, вязкостью 1650 - 5500 сП (те же условия); Polyox WSR-N-60K со средним молекулярным весом 210⁶, вязкостью 2000 - 4000 сП (2%-ный раствор в воде, 25^oC); - торговые названия фирмы Union Carbide Co.); гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (например, Metolose 90 H100000, вязкость 4100-5600 сП 1%-ного водного раствора, 20^oC, Metolose 90SH50000, вязкость 2900-3900 сП при тех же условиях, Metolose 90SH30000, вязкость 25000-35000 сП, 2%-ный раствор в воде, 20^oC, все полимеры с торговой маркой Shin-Etsu Chemicals Co.), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Na) (например, Sanlose F-150MC, средний мол. вес 210⁵, вязкость 1200 - 1800 сП, 1%-ный раствор в воде, 25^oC, Sanlose F-1000MC, средний мол. вес 4210⁴, вязкость 1200-12000 сП, при условиях, аналогичных приведенным выше, Sanlose F-300MC, средний мол. вес 310⁵, вязкость 2500 - 3000 сП, при условиях, аналогичных приведенным выше, все полимеры с торговой маркой фирмы Nippon Seishi Co., Ltd.); гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) (например, HEC Daicel SE850, средний молекулярный вес 14810⁴, вязкостью 2400-3000 сП, 1% в воде, 25^oC; HEC Daicel E900, средний молекулярный вес 15610⁴, вязкость 4000-5000 сП, условия те же, все торговой марки фирмы Daicel Chemical Industries); карбоксивиниловые полимеры (например, Carbopol 940, средний молекулярный вес, 2510⁵; фирма Goodrich Chimical Co.) и т.д.

Предпочтительным является ПЭО, имеющий средний молекулярный вес не менее 210⁶. Если необходимо постоянное выделение лекарства в течение длительного периода, например в течение более 12 часов, предпочтительным является полимер, имеющий более высокий молекулярный вес, например средний молекулярный вес не менее 410⁶, или более высокую вязкость, например вязкость не менее 3000 сП, при концентрации в воде 1% при 25^oC.

Вышеуказанный гидрогельобразующий полимер может быть использован отдельно или в виде смеси двух или нескольких типов указанных выше полимеров. Или для получения препарата настоящего изобретения может использоваться смесь из двух или более видов других полимеров, которая имеет характеристики, удовлетворяющие изобретению.

Для того чтобы обеспечить высвобождение лекарства в толстой кишке человека, необходимо, чтобы часть препарата, подвергнутого желатинизации, оставалась в толстой кишке по меньшей мере в течение 6 - 8 часов, предпочтительно по меньшей мере в течение 12 часов после введения.

Для того чтобы получить гидрогелевый препарат, обладающий такими свойствами, хотя это и зависит от объема препарата, типа полимера и его свойств, а также от количеств лекарства и добавки, обеспечивающей проникновение воды в ядро препарата, обычно предпочтительно, чтобы препарат содержал 10-95 мас. % (предпочтительно 15-90 мас.%) гидрогельобразующего полимера из расчета на препарат весом менее 600 мг. При этом препарат содержит не менее 70 мг из расчета на препарат и предпочтительно не менее 100 мг из расчета на препарат гидрогельобразующего полимера. Если количество этого полимера меньше указанного выше уровня, препарат не будет устойчив к разрушению в желудочно-кишечном тракте в течение достаточно длительного периода и необходимая длительность высвобождения лекарственного средства может быть не достигнута.

Что касается типов и соотношений гидрофильной основы и гидрогельобразующего полимера (последний далее называется гидрогельобразующей основой), то их применимость иллюстрируются с помощью следующих экспериментов.

Экспериментальный пример. (Типы и соотношения гидрофильной основы и гидрогельобразующей основы).

(1) Временной профиль скорости желатинизации гидрогелевого препарата с длительным высвобождением лекарства в соответствии с настоящим изобретением.

Образец Смешивают в ступке 100 вес. ч. гидрогельобразующей основы Polyox WSR - 303 (далее называемого POLY OX303) с 150 вес.ч. гидрофильной основы П3Г6000. Смешанную композицию формуют под давлением с использованием масляного пресса при давлении сжатия 1 т/пуансон с получением таблеток размером 8,0 мм и весом 200 мг каждая.

Изучение желатинизации Исследование желатинизации с использованием Фармакопеи Японии XII (называемой далее "JP"), тест дезинтеграции жидкости 2 проводят в соответствии с JP методом испытания растворения 2 (лопастной метод) при скорости лопасти 25 об/мин. Образцы таблеток отбирают через определенные интервалы, удаляют слой геля и измеряют диаметр (D_набл.) части, которая не образует геля. Используя значение D_набл., рассчитывают индекс желатинизации (G) (табл. 1, фиг. 1 и уравнение 1).

Используемый в данном описании "индекс желатинизации" предоставляет собой часть таблетки в процентах, которая подверглась желатинизации. Метод расчета индекса желатинизации не является строго ограниченным, и в качестве примера может быть упомянут приведенный ниже метод.

То есть исследуемая таблетка подвергается увлажнению в течение заранее определенного времени, а затем измеряется объем (или вес) части таблетки, не образовавшей гель, а полученный результат вычитается из объема (или веса) таблетки до начала испытания.

Более конкретно, гелевый слой таблетки, которая подверглась увлажнению в течение определенного промежутка времени, удаляют, а затем измеряют диаметр (или толщину) той части, которая не образовала гель. Индекс желатинизации рассчитывают по уравнению 1. Индекс желатинизации может быть также рассчитан по уравнению 2, которое приведено ниже.

В качестве варианта можно также указать способ, в котором используется различие в прочности между гелевым слоем и негелевой частью, и диаметр (или толщина) при определенном давлении, как полагают, представляет собой диаметр (или толщину) части, не образующей гель, при этом индекс желатинизации рассчитывают по уравнению 1.

Уравнение 1 Индекс желатинизации (G,%) = (1 - (D_набл.)³/(D_нач.)³)100 D_набл. - диаметр части, подвергшейся желатинизации после начала испытания; D_нач. - диаметр препарата до начала испытания.

Результаты Гидрогелевая таблетка, содержащая в качестве гидрофильной основы ПЭГ6000, претерпевает желатинизацию, при этом диаметр ее ядра постепенно уменьшается с практически постоянной скоростью. Через два часа после начала испытаний гидрогелевая таблетка практически прекращает желатинизироваться (но не менее чем на 80%).

(2) Содержание гидрофильного основания.

Образцы Одна сотая вес. часть гидрогельобразующей основы POLYOX303 смешивается в ступке с гидрофильной основой ПЭГ6000, которая используется в различных пропорциях от 0 до 150 вес. ч. Полученную смесь формуют под давлением с помощью масляного пресса при давлении сжатия 1 т/пуансон и получают таблетки с диаметром 8,0 мм и весом 200 мг каждая.

Изучение желатинизации Исследование желатинизации с использованием JP теста дезинтеграции жидкости 2 проводят в соответствии с JP методом испытания растворения 2 (лопастной метод) при скорости лопасти 25 об/мин. Образцы таблеток отбирают через определенные интервалы, снимают слой геля и измеряют диаметр (D_набл.) части, не образовавшей геля. Используя значение D_набл., рассчитывают индекс желатинизации (G) (табл. 2, фиг. 2).

Результаты Установлено, что введение 15 вес. ч. (13,0% от веса таблетки) гидрофильной основы ПЭГ 6000 приводит к желатинизации не менее 80% таблетки за два часа. Также найдено, что введение 10 вес.ч. (9,1% от веса таблетки) гидрофильной основы ПЭГ6000 приводит к не менее чем 80%-ной желатинизации за 4 ч.

(3) Выбор гидрофильной основы.

Образец Одну сотую вес.ч. гидрогельобразующей основы POLYOX303 смешивают в ступке со 100 вес.ч. каждой исследуемой гидрофильной основы и полученную смесь формуют под давлением с использованием масляного пресса при давлении сжатия 1 т/пуансон. Получают таблетки диаметром 8,0 мм и весом 200 мг каждая.

Результаты При добавлении Д-маннита и лактозы, для растворения 1 г которых необходимо соответственно 6 и 8 мл воды, системы отличаются индексами желатинизации, сравнимыми с индексом системы на основе только одного POLYOX303. Этот факт указывает на то, что эти добавки менее эффективно способствуют желатинизации в ядре таблетки.

Установлено, что в качестве гидрофильной основы, обеспечивающей не менее чем 80%-ную желатинизацию в течение 2 ч, могут быть использованы высокорастворимые основы (которые требуют для растворения 1 г не более 5 мл, предпочтительно не более 4 мл воды), такие как глицин ПВП К30, ПЭГ6000 и Д-сорбит.

(4) Изучение гидрогельобразующей основы.

Используя в качестве модельных лекарств ацетаминофен и хлоргидрат инкардипина (Pd), определяют количество и молекулярный вес гидрогельобразующей основы, которая необходима для получения препарата с длительным выделением лекарства.

I. Определение оптимального количества Изучено соотношение между содержанием гидрогельобразующей основы и профилем растворения.

1. Ацетаминофен.

Компоненты, представленные в табл. 4, смешивают в указанных пропорциях в ступке, и каждую полученную композицию формуют под давлением с использованием масляного пресса при давлении сжатия 1 т/пуансон. Получают таблетки, каждая из которых содержит 50 мг ацетаминофена.

2. Хлоргидрат никардипина (Pd).

Растворяют 1 вес. ч. Pd, 0,2 вес. ч. HCO-60 и 0,4 вес. ч. гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, производится фирмой Shin-Etsu Chemical Co.) в смеси воды с метанолом (1:9) и полученный раствор подвергают распылительной сушке. Получают высушенный распылением продукт 1.

Приведенные в табл. 5 компоненты в указанных пропорциях смешивают в ступке и каждую полученную композицию подвергают формованию под давлением с использованием масляного пресса при давлении сжатия 1 т/пуансон. Получают таблетки весом 80 мг каждая.

Тест на растворение Исследование желатинизации с использованием JP теста дезинтеграции жидкости 1 или 2 проводят в соответствии с JP методом испытания растворения 2 (лопастной метод), при этом таблетки ацетаминофена и хлоргидрата никардипина (Pd) служат в качестве модельных таблеток. Отбор образцов производят через заранее установленные промежутки времени и с помощью УФ-спектроскопии определяют количество лекарственного средства в каждом образце (фиг. 4 и 5).

Результаты Установлено, что скорость растворения может быть отрегулирована путем изменения содержания гидрогельобразующей основы ROLYOX303. Также установлено, что при использовании 50 мг ацетаминофена в качестве основного агента и при добавлении не более 100 мг (50% от веса таблетки) ROLYOX303 высвобождение лекарственного средства даже при интенсивном перемешивании продолжается не менее 12 ч (скорость лопасти 200 об/мин, pH 6,8). Аналогично, использование в качестве основного компонента 80 мг Pd и включение в состав таблетки не менее 96 мг (37,5% от веса таблетки) ROLYOX303 даже при интенсивном перемешивании (скорость лопасти 200 об/мин, pH 1,2) обеспечивает постоянное выделение лекарства в течение 12 ч.

Оптимальное содержание гидрогельобразующей основы наряду с другими факторами зависит от типа и количества лекарственного средства и гидрофильной основы, а также от желаемой скорости растворения, но было найдено, что чем выше содержание гидрогельобразущей основы, тем больше длительность выделения. Также установлено, что, если необходимо получить постоянное высвобождение лекарства в течение не менее 12 ч, необходимо вводить в состав препарата из расчета на его вес не менее 70 мг, предпочтительно не менее 100 мг гидрогельобразующей основы.

II. Изучение соотношения между молекулярным весом гидрогельобразующей основы и длительностью высвобождения лекарственного средства.

1. Ацетаминофен.

В качестве полиэтиленоксида (ПЭО) используются полиэтиленоксиды, имеющие средние молекулярные веса 910⁵, 110⁶, 210⁶, 410⁶, 510⁶, 710⁶. В каждом случае компоненты рецептуры смешиваются в ступке и подвергаются формованию под давлением с использованием масляного пресса при давлении 1 т/пуансон. Получают таблетки диаметром 9,0 мм и весом 350 мг.

2. Хлоргидрат никардипина (Pd).

В смеси воды и метанола (1: 9) растворяют 1 вес. ч. Pd, 0,4 вес. ч. HCO-40 и 0,8 вес. ч. гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5E, производится фирмой Shin-Etsu Chemical Co.), и полученный раствор подвергают распылительной сушке с помощью распылительной сушилки. Получают осушенный распылительной сушкой продукт 2.

Изучение высвобождения лекарства Препараты, содержащие ацетаминофен и никардипин, изучают в соответствии с методикой оценки растворения, описанной в разделе 1. Определение оптимального содержания (фиг. 6 и 7).

Результаты Скорость растворения изменяется при изменении среднего молекулярного веса гидрогельобразующей основы - полиэтиленоксида (ПЭО). При использовании в качестве основного компонента 50 мг ацетаминофена в состав рецептуры вводят ПЭО со средним молекулярным весом не менее 410⁶, что приводит к постоянному выделению лекарственного средства в течение не менее 12 ч при интенсивном перемешивании (скорость лопасти 200 об/мин, pH 6,8).

Аналогично, при использовании в качестве основного компонента 80 мг Pd рекомендуется ПЭО со средним молекулярным весом не менее 210⁶, что дает возможность получать постоянное высвобождение лекарства в течение не менее 12 ч.

(5) Проверка желатинизации.

Образцы Смешивают в ступке гидрогельобразующую основу (POLYOX303) и гидрофильную основу (ПЭГ6000, ПВП К30 или Д-сорбита) в соотношениях, указанных ниже, и каждую смесь формуют под давлением с использованием масляного пресса с давлением сжатия 1 т/пуансон. Получают таблетки диаметром 8,0 мм и весом 200 мг каждая.

POLYOX303:ПЭГ6000 = 100:10, 25, 50, 100 POLYOX303:ПВП К30 = 100:10, 25, 100 POLYOX303:Д-сорбит = 100:10, 25, 100 Аутопсические испытания на собаках Самцам гончих собак (собаки A и B), которых не кормили в течение 20 ч, вводят орально каждый из исследуемых препаратов с 30 мл воды. Через 2 ч животных подвергают анестезированию с помощью пентабарбитала натрия и после кровопускания вскрывают брюшную полость. Таблетки извлекают из пищеварительного тракта и определяют D_набл.. На основе D_набл. рассчитывают индекс желатинизации (табл. 8).

Результаты У собаки A таблетки перемещаются в толстую кишку уже через 2 ч после введения и время нахождения в пищеварительном тракте составляет менее 2 ч. С другой стороны, все таблетки, за исключением одной, содержащей 10 вес. ч. ПЭГ6000, подвергаются не менее чем 80%-ной желатинизации, что в целом согласуется с данными in vitro.

У собаки B через 2 ч после введения таблетки остаются в желудке и все таблетки подвергаются более чем 80%-ной желатинизации. Приведенные выше результаты указывают, что гидрогелевые таблетки, содержащие гидрофильную основу, обеспечивающую не менее 80% желатинизации in vitro (ПВП К30, ПЭГ6000 и Д-сорбит), при содержании в подходящих количествах, благодаря проникновению воды в ядро таблетки, легко образуют гель даже in vivo.

Если необходимо, препарат настоящего изобретения может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как например наполнитель (например, лактозу, маннит, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал и кристаллическая целлюлоза), связующие вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гуммиарабик), набухающие агенты (например, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза и поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, мета-силикаталюминат магния, гидрофосфат кальция, безводный гидрофосфат кальция), разжижающие добавки (например, водная двуокись кремния, легкая безводная кремневая кислота, высушенный гель гидроксида алюминия), красители (например, желтый полуторный оксид железа и полуторный оксид железа), поверхностно-активные вещества (например лаурилстеарат натрия, эфир жирной кислоты и сахарозы), покрывающие агенты (например, зеин, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза), ароматические добавки (например, т-ментол, перечно-мятное масло, фенхелевое масло), консерванты (например, сорбат натрия, сорбат калия, метил-п-бензоат и этил-п-бензоат), и др.

Препарат настоящего изобретения представляет собой твердый препарат, имеющий определенную форму и способность образовывать гидрогель. Препарат может быть получен обычными способами, применяемыми для приготовления гидрогелевых препаратов. Обычными способами являются таблетирование под давлением, которое включает смешение лекарства, гидрофильной основы и гидрогельобразующего полимера, а также, если необходимо, добавление других добавок и формование под давлением полученной композиции; заполнение капсул под давлением; формование экструзией, которое включает плавление смеси и отверждение расплавленной смеси; инжекторное формование и т.д. Затем может быть нанесено любое покрытие, например покрытие из сахара или пленочное покрытие, или препаратом могут быть заполнены капсулы.

Солюбилизация лекарственного средства для применения в препарате настоящего изобретения, если это необходимо, может быть проведена до начала описанного выше способа получения. Гидрофильная основа в соответствии с настоящим изобретением может заменять солюбилизатор в тех случаях, когда проводится солюбилизация. Например, препарат настоящего изобретения может быть получен с помощью способа, который включает смешение лекарства, предварительно солюбилизированного с использованием гидрофильной основы, и, если необходимо, различных добавок с гидрогельобразующим полимером, и формование под давлением полученной композиции.

Если необходимо, то препарат с длительным высвобождением лекарства настоящего изобретения может содержать некоторое количество, высвобождаемое немедленно. Например, препарат настоящего изобретения может быть снабжен такой порцией для немедленного выделения путем нанесения соответств