[(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)-алкиламино]- алкил-замещенные гуанидины в качестве селективных сосудосуживающих средств, способы их получения, промежуточное для них, фармацевтическая композиция и способ ее получения

[(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)-алкиламино]- алкил-замещенные гуанидины в качестве селективных сосудосуживающих средств, способы их получения, промежуточное для них, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к сосудосуживающим /(бензодиоксан, бензофуран и бензопиран)-алкиламино/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, или их стереохимическим изомерам, где X = O, CH₂ или прямая связь; R¹ = H, C₁-C₄ алкил, R² = H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, R³ = H, C₁-C₄ алкил; или R² и R¹ взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -/CH₂/_m-, где m = 4 или 5; или R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы -/CH₂/_n-, где n = 2, 3 или 4; или R³ может обозначать связь, когда R¹ и R², взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH= -, -CH= CH-N= или -CH=N-CH=; где один или два водородных атома замещены атомом галогена, C₁-C₆ алкоксигруппой, C₁-C₆ алкилом, CN, NH, моно- или ди(C₁-C₆ алкил) аминогруппой, аминокарбонилом, C₁-C₆ алкиламинокарбониламиногруппой, R⁴-H или C₁-C₆-алкил; Alk¹ обозначает двухвалентный C₁-C₃-алкандиильный радикал, A обозначает двухвалетный радикал формулы /a/, /b/, /c/, /d/, /e/, где каждый R⁵=H или C₁-C₄-алкил, где каждый R⁶=H или C₁-C₄-алкил, Alk² обозначает C₂-C₁₅-алкандиил или C₅-C₇-циклоалкандиил, и каждый "р" обозначает 0, 1, 2, R⁷ и R⁸ каждый независимо является H, атомом галогена, C₁-C₆ алкилом, гидроксилом, C₁-C₆ алкилоксикарбонилом, C₁-C₆ алкоксигруппой, цианогруппой, амино C₁-C₆ алкилом, карбоксилом, нитро- или аминогруппой, аминокарбонилом, C₁-C₆ алкилкарбониламиногруппой или моно- или ди-(C₁-C₆)алкиламиногруппой, при условии, что исключается /2-/ (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метил/-амино/-этил-гуанидин. Фармацевтические препараты, которые пригодны в качестве сосудосуживающих средств. Описываются композиции, содержащие вышеупомянутые производные гуанидина в качестве активных ингредиентов, способы получения вышеуказанных производных гуанидина и новый П-цианогуанидин; промежуточные соединения; 9 с. и 5 з.п.ф-лы. 10 табл.

Изобретение относится к новым /бензодиоксин, бензофуран или бензопиран/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и их стереохимически изомерным формам: где X обозначает O, CH₂ или прямую связь; R¹ обозначает водород или C₁-C₆ - алкил; R² обозначает водород, C₁-C₆ - алкил, C₃-C₆ - алкенил или C₃-C₆ - алкинил; R³ обозначает водород или C₁-C₆ - алкил; или R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -/CH₂/_m - где m = 4 или 5; или R¹ и R², взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы /CH₂/_n-, где n = 2, 3 или 4; или R³ может обозначать связь, когда R¹ и R², взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= или -CH=N-CH=, где один или два атома водорода могут быть заменены галогеном, C₁-C₆-алкилом, C₁-C₆-алкоксилом, пиано-, аминогруппой, моно- или ди-/C₁-C₆-алкил/- аминогруппой, моно или ди-/C₃-C₆-циклоалкил/- аминогруппой, аминокарбонилом, /C₁-C₆-алкил>/- аминокарбониламиногруппой; R⁴ обозначает водород или C₁-C₆ - алкил; Alk¹ обозначает двухвалентный C₁-C₃ - алкандиильный радикал, A обозначает двухвалентный радикал формулы: где каждый R⁵ обозначает водород или C₁-C₄- алкил; R⁶ каждый обозначает водород или C₁-C₄- алкил; Alk² обозначает C₂-C₁₅ - алкандиил или C₅-C₇- циклоалкандиил; и каждый p = 0, 1 или 2; и R⁷ и R⁸, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, C₁-C₆- алкил, гидроксил, C₁-C₆ - алкилокси, цианогруппу, амино- /C₁-C₆ -алкил, карбоксил, C₁-C₆ - алкил оксикарбонил, нитро-, аминогруппу, аминокарбонил, /C₁-C₆-алкил/ - карбониламино; или моно- или ди-/C₁-C₆-алкил/ - аминогруппу; при условии, что исключается [2-[/2,3 - дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил/-метил]-амино]-этил-гуанидин.

Известны /EP N 3387771/ производные бензопирана, которые проявляют ингибиторную активность на реакцию Maillard и обладают противоокислительным действием.

Известен также arZneim-Forsch 25 /9/, с. 1404 /1975/ [2-[/2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил/-метил] -амино] -этил- гуанидин, использующийся для снижения уровня норадреналина В ВОИС- 83/03607 описывается некоторое число цианогуанидинов, обладающих антигипертензной и сосудорасширяющей активностью.

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, обладающих селективной сосудосуживающей активностью, позволяющих формировать композиции для лечения состояний, связанных с расширением сосудов (гипотонии, венозной недостаточности и головной боли). Поставленная задача решается новыми соединениями общей формулы I.

Соединения формулы /1/, где R², R³ или R⁶ обозначают водород, также могут существовать в их таутомерных формах. Такие формы входят в рамки настоящего изобретения.

В качестве используемого в вышеупомянутых определениях, галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод; C₁-C₄-алкил обозначает с линейной и разветвленной цепью насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 C-атомами, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, т.п.

C₁ - C₆-алкил обозначает C₁-C₄- алкил и его высшие гомологи с 5-6 C-атомами, такие как, например, пентил, гексил, 1-метилбутил, и т.п.; C₃-C₆- алкенил обозначает с линейной и разветвленной цепью углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие 3-6 C-атомов, такие как например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, и т.п., причем атом углерода вышеупомянутого C₃ - C₆- алкенила, связанный с атомом азота, предпочтительно насыщенный; C₃- C₆- алкинил обозначает с линейной и разветвленной цепью углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и имеющие 3-6 C-атомов, такие как например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-гексинил, и т.п., причем атом углерода вышеупомянутого C₃ - C₆ - алкинильного радикала, связанного с атомом азота, предпочтительно насыщенный, C₃ - C₆ - циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; C₁ - C₃ алкандиил обозначает двухвалентные, с линейной и разветвленной цепью насыщенные углеводородные радикалы с 1-3 C-атомами, такие как например, метандиил, 1,2-этандиил, 1:3-пропандиил, 1,2-пропандиил, и т.п.; C₂ - C₁₅ - алкандиил обозначает двухвалентные, с линейной и разветвленной цепью, насыщенные углеводородные радикалы с 2-15 C-атомами, такие как, например, 1,2 - этандиил, 1,3 - пропандиил, 1,4 - бутандиил, 1,5 - пентандиил, 1,6 - гександиил, 1,7 - гептандиил, 1,8 - октандиил, 1.9 - нонандиил, 1,10 - декандиил, 1,11 - ундекандиил, 1,12 - додекандиил, 1,13 - тридекандиил, 1,14 - тетрадекандиил, 1,15 - пентадекандиил, и их разветвленные изомеры; C₅ - C₇ - циклоалкандиил обозначает двухвалентные, циклические, насыщенные углеводородные радикалы, такие как, например, 1,2-циклопентандиил, 1,3-циклопентадиил, 1,2-циклогександиил, 1,3-циклогександиил, 1,4-циклогександиил, 1,2-циклогептандиил, 1,3-циклогептандиил, 1,4-циклогептандиил.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы /1/. Последние могут быть получены путем обработки основной формы соединений 1 соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, как галогенводородные кислоты, например, соляная кислота, бромоводородная кислота и т.п.; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая кислота, пропандикислота, бутандикислота, /Z/-2-бутендикислота, /E/-2-бутендикислота, 2-гидроксибутандикислота, 2,3-дигидросибутандикислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метил-бензолсульфокислота, циклогексансульфокислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидрокси-бензойная кислота и тому подобные кислоты. Наоборот, солевая форма путем обработки с помощью щелочи может быть превращена в форму свободного основания.

Термин "соль присоединения" также включает гидратные формы и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения формулы /1/. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Составляющая может быть ациклической, в случае которой R¹ предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; R² предпочтительно обозначает водород, метил, этил, пропил или бутил; R³ предпочтительно обозначает водород, метил или этил. Вышеупомянутая составляющая также может быть циклической, в случае которой можно представить радикалы формулы: где R³ в особенности обозначает водород или метил.

Последние циклические составляющие могут быть незамещены или замещены, предпочтительно, галогеном, особенно йодом; C₁-C₆ - алкилом, особенно метилом C₁ - C₆ - алкоксилом, особенно метокси - группой, цианогруппой; аминогруппой; ди-/C₁ - C₆-алкил/-аминогруппой, особенно диметиламиногруппой; или аминокарбонилом.

Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы /I/, где Alk¹ обозначает - CH₂-CH₂- или -CH₂-, особенно - CH₂-.

Также представляют интерес такие соединения формулы /I/, где R⁴ обозначает водород или C₁-C₄-алкил, особенно метил.

Далее, представляют интерес такие соединения формулы /I/, где X обозначает - CH₂- и где R⁷ и R⁸, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром; C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или бутил; C₁-C₆-алкоксил, предпочтительно метоксигруппу; гидроксил; цианогруппу; аминогруппу; амино-/C₁-C₆/-алкил, предпочтительно аминометил; /C₁-C₆-алкил/ - карбониламиногруппу, предпочтительно метилкарбониламиногруппу; или нитрогруппу.

Другими, представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы /I/, где X = 0 и где R⁷ и R⁸, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, предпочтительно фтор, хлор, бром; C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил или этил; C₁-C₆-алкоксил, предпочтительно метоксигруппу; гидроксил; циано- или нитрогруппу.

Также представляющими интерес соединениями являются такие соединения, где X обозначает прямую связь и где R⁷ и R⁸, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром; или C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил или этил.

Особыми соединениями являются такие соединения формулы /I/, где A обозначает радикал формулы /а/; Alk² обозначает C₂-C₁₅-алкандиил, особенно C₂-C₁₀-алкандиил, преимущественно C₂-C₆-алкандиил, предпочтительно 1,3-пропандиил; R⁵ обозначает водород или метил; и R⁶ обозначает водород или метил.

Далее, предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы /I/, где A обозначает радикал формулы /b/ или /c/, "p" = 0, 1 или 2, особенно 0 или 1, предпочтительно 1; и где R⁵ и R⁶, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или метил.

Особенно интересными являются такие соединения, где абсолютная конфигурация атома углерода в положении 2 в формуле /I/, указанная с помощью звездочкой /x/, такая, как представлено в нижеприведенной формуле: Особенно интересными соединениями являются такие, которые имеют заместители в 7- или 8-положении как определено в формуле /I/ бензодиоксановой, бензофурановой или бензопирановой составляющей.

Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы /I/, где X обозначает -CH₂-; R⁷ и R⁸, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксил, гидроксил, или цианогруппу, особенно, когда замещена в 7- или 8-положении бензопирановая составляющая и где A обозначает радикал формулы /a/, где Alk² обозначает C₂-C₁₀-алкандиил иил R⁵ и R⁶, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород.

Наиболее предпочтительными соединениями являются N-[/3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил/метил-] N'/1,4,5,6-тетрагидро-2- пиримидинил/-1,3/-пропандиамин, его стереохимические изомеры, особенно R - изомер, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Термин "стереохимически изомерные формы" обозначают все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы /I/. Если не указано особенно, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем вышеуказанные смеси включают все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Преимущественно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители двухвалентных насыщенных циклических углеводородных радикалов могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию и C₃-C₆-алкенильные радикалы могут иметь E или Z-конфигурации. Стереохимически изомерные формы соединений формы /I/ также входят в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы /I/ получают путем взаимодействия диамина формулы /II/, где A, R⁴, R⁷ и R⁸ имеют указанные в формуле /I/ значения, с реагентом формулы /III/, где R¹, R² и R³ имеют указанные в формуле /I/ значения, а W₁ обозначает реакционно-способную удаляемую группу, такую, как, например, галоген, например, хлор, бром, алкоксил, например, метоксигруппа, этоксигруппа, и т. п.; арилоксигруппа, например, феноксигруппа и т.п.; алкилтиогруппа, например, метилтио-, этилтиогруппа и т.п.; арилтиогруппа, например, бензилтиогруппа, и т.п.

Вышеуказанную реакцию можно осуществлять путем перемешивания диамина формулы /II/ с реагентом формулы /III/ в соответствующем растворителе, таком, как, спирт, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; галогенированный углеводород, например, дихлорметан, трихлорметан и т.п. или простой эфир, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. ; ароматический углеводород, например, бензол, толуол, ксилол и т.п. Для связывания кислоты, которая может образовываться в процессе реакции, необязательно можно добавлять основание, такое, как, например, карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия; кислый карбонат щелочного металла, например, кислый карбонат натрия или калия; соответствующее органическое основание, например, N,N-диэтилэтанамин, пиридин, N-/1-метилэтил/-2-пропанамин, и тому подобные основания. Повышенные температуры могут увеличивать скорость реакции. Предпочтительно реакции проводят при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Соединения формулы /I/ также можно получать путем восстановительного N-алкилирования аминопроизводного формулы /VI/ с помощью соответствующего альдегида формулы /V/, где "r"=0,1 или 2.

Вышеуказанную реакцию осуществляют путем перемешивания реагентов в соответствующем растворителе, таком, как, спирт, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. ; ароматический растворитель например, бензол, толуол, ксилол, и т. п. Необязательно можно использовать водопоглотитель, для удаления воды, образующейся в процессе протекания реакции. Полученный в результате имин затем можно восстанавливать путем каталитического гидрирования в присутствии соответствующего катализатора, такого, как, например, палладий-на-угле, палладий-на-сульфате бария, платина-на-угле, никель Ренея и т. п. в пригодном растворителе, таком, как спирт, например, метанол, этанол и т. п. ; простой эфир, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; сложный эфир карбоновой кислоты, например, этилацетат, бутилацетат и т.п.; или карбоновая кислота, например, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.п. Необязательно реакцию можно осуществлять при повышенных температурах и/или давлениях.

Промежуточный альдегид формулы /V/ можно получать путем восстановления ацильного производного формулы /V/, где "r" имеет указанное выше значение и V обозначает галоген, например, хлор, бром. Ацилгалогенид может быть получен путем взаимодействия кислоты формулы /IV/, где V=OH, с галогенирующим реагентом, таким, как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксалилхлорид и т.п. Последняя реакция может быть осуществлена в избытке галогенирующего реагента или в соответствующих растворителях, таких, как, например, галогенированные углеводороды, например, как дихлорметан, хлороформ и т. п., ароматические углеводороды, например, как бензол, толуол, ксилол и т. п. ; простые эфиры, например, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. или диполярные апротонные растворители, например, как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, и т.п. Перемешивание и повышение температуры способствуют повышению скорости реакции.

Вышеуказанное восстановление ацилгалогенида формулы /IV/, например, можно осуществлять путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, палладий-на-сульфате бария, платина-на-угле, и т. п.; в соответствующих растворителях, таких, как например, простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п.; предпочтительно с примесью диполярного апротонного растворителя, такого, как, например, N, N-диметилформамид, N,N-диметил-ацетамид и т.п. Необязательно можно добавлять каталитический яд, такой, как тиофен, хинолин-сера и т. п. Последовательность реакций, исходя из промежуточного альдегида формулы /IV/, до получения соединений формулы /I/, можно осуществлять в одном резервуаре.

Соединения формулы /I/ также можно получать путем N-алкилирования амина формулы /VI/ с помощью промежуточного соединения формулы /VII/, где W₂ представляет собой реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, галоген, например, хлор, бром или йод, сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, толуолсульфонилоксигруппа, и т.п. ; в соответствующих растворителях, таких, как кетоны, например, 2-пропанон, 2-бутанон, и т.п.; простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; ароматические углеводороды, например, бензол, толуол и т.п.; диполярные апротонные растворители, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.

Перемешивание и нагревание могут увеличивать скорость реакции. Необязательно, для связывания образующейся во время протекания реакции кислоты можно добавлять пригодное основание, такое, как, например, карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия; кислый карбонат щелочного металла, например, кислый карбонат натрия, кислый карбонат калия, и т. п. соответствующее органическое основание, например, N,N-диэтилаэтанамин, пиридин и т.п.

Соединения формулы /I/, где A обозначает двухвалентный радикал формулы /a/ и R⁵ обозначает водород, причем вышеуказанные соединения обозначаются формулой /I-a/, могут быть получены путем дебензилирования промежуточного соединения формулы /VIII/: Вышеуказанное дебензилирование можно осуществлять согласно само по себе известным способам, таким, как каталитическое гидрирование при использовании соответствующих катализаторов, например, как платина-на-угле, палладий-на-угле, в соответствующих растворителях, таких, как спирты, например, метанол, этанол, -2-пропанол и т.п.; простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и т.п. При необходимости можно применять повышенные температуры и давления.

Соединения формулы /I/, где R¹ обозначает водород, причем вышеуказанные соединения представлены формулой /I-b/, можно получать путем гидролиза промежуточных цианогуанидинов формулы /IX-a/: Вышеупомянутый гидролиз можно осуществлять путем перемешивания промежуточного цианогуанидина формулы /IX-a/ в присутствии кислоты, такой, как, неорганическая кислота, например, соляная кислота, бромводородная кислота, серная кислота и т.п.; или органическая кислота, например, как уксусная кислота, муравьиная кислота, и т.п.; необязательно с примесью соответствующего растворителя, такого, как, спирт, например, метанол, этанол, пропанол и т.п. ; простой эфир, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и т.п. В процессе этого гидролиза может образовываться промежуточное соединение /IX-b/. Вышеупомянутое промежуточное соединение формулы /IX-b/ прежде можно выделить и далее гидролизовать с получением соединений формулы /I/.

Соединения формулы /I/ также можно превращать во всякие другие за счет превращений функциональной группы.

Например, соединения формулы /I/, где - составляющая обозначает пиримидинильную часть, причем вышеупомянутые соединения обозначенные формулой /I-c/, можно превращать в тетрагидро-аналоги /I-d/ путем известного рода способов каталитического гидрирования: Это восстановление можно осуществлять одновременно с дебензилированием, указанным выше в описании синтеза соединений формулы /I-a/.

Далее, соединения формулы /I/ с C₃-C₆-алкинильной группой или C₃-C₆-алкенильной группой можно превращать в соответствующие соединения с C₁-C₆-алкильной группой согласно известного рода способам гидрирования. Соединения формулы /I/ с цианогруппой можно превращать с соответствующие соединения, содержащие аминометильный заместитель, согласно известного рода способам гидрирования. Соединения с алкоксильным заместителем можно превращать в соединения с гидроксильной группой путем обработки алкокси-соединения с помощью соответствующего кислого /кислотного/ реагента, такого, как, например, галогенводородная кислота, например, бромводородная кислота, или трибромид бора, и т.п. Соединения, содержащие амино-заместитель, можно N-ацилировать или N-алкилировать согласно известного рода способам N-ацилирования или N-алкилирования.

Некоторые промежуточные и исходные материалы представляют собой известные соединения, которые можно получать в соответствии с известными методиками получения и, некоторые же промежуточные соединения являются новыми.

Промежуточные соединения формулы /II/, где A обозначает радикал формулы /a/ и R⁶ обозначает водород, причем вышеуказанные промежуточные соединения обозначаются формулой /II-a/, можно получать путем восстановления нитрила формулы /X/, где q=1-14, при известных условиях восстановления. Вышеупомянутое восстановление, например, можно осуществлять путем каталитического гидрирования при использовании соответствующего катализатора, такого, как, например, никель Ренея, палладий-на-угле, палладий-на-сульфате бария и т.п.; в соответствующем растворителе, таком, как спирт, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и т.п. или смесь таких растворителей.

Предпочтительно восстановление осуществляют в присутствии аммиака. При необходимости можно использовать высокие температуры или давления.

Вышеуказанное восстановление также можно осуществлять путем перемешивания нитрила с восстановителем, таким, как боран, литийалюминийгидрид, и т. п., в соответствующем растворителе, таком, как простой эфир, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; или углеводород, например, пентан, гексан и т.п.; ароматический растворитель, например, бензол, толуол, ксилол и т.п. При необходимости можно использовать повышенные температуры для увеличения скорости реакции.

Промежуточные соединения формулы /X/ можно получать путем взаимодействия амина формулы /XI/ с реагентом формулы /XII/, где W₂ и q имеют вышеуказанное значение, в соответствующем растворителе, таком, как диполярный апротонный растворитель, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; ароматический растворитель, например, бензол, толуол, ксилол и т.п.; кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п.; простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.

Для связывания кислоты, которая образуется в процессе протекания реакции, можно добавлять основание, как указано при получении соединения формулы /I/ из промежуточных соединений формулы /II/ и формулы /III/. Перемешивание и повышенные температуры могут повышать скорость реакции. R⁵ промежуточного амина может также обозначать бензил. Эту защитную группу затем можно удалять в более поздней стадии синтеза.

Для получения промежуточных соединений формулы /X/, где q=2, причем вышеуказанные промежуточные соединения обозначаются формулой /X-a/, алкилирование можно проводить перемешиванием амина формулы /XI/ с 2-пропеннитрилом в соответствующем растворителе, таком, как, спирт, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.

Повышенные температуры увеличивают скорость реакции. Предпочтительно реагенты перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смесью.

Промежуточные соединения формулы /XX-a/, где R⁴, R⁷, R⁸, X Alk¹ имеют вышеуказанное значение и A обозначает двухвалентный радикал формулы /a/, /c/, /d/, /e/, и где R² обозначает водород, C₁-C₆ - алкил, C₃ - C₆ - алкенил или C₃-C₆-алкинил, и R³ обозначает водород или C₁-C₆ - алкил, или R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы - /CH₂/_m - где m 4 или 5, являются новыми.

Промежуточные соединения формулы /IX-а/ можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения формулы /II/ с реагентом формулы /XIII/, где W₁ обозначает реакционноспособную удаляемую группу, как определено в формуле /III/.

Вышеуказанную реакцию можно осуществлять путем перемешивания реагентов в соответствующем растворителе, таком, как спирт, например, метанол, этанол и т.п.; галогенированный углеводород, например, дихлорметан, хлороформ, и т.п. ; ароматический растворитель, например, бензол, толуол, ксилол и т.п.; диполярный апротонный растворитель, например, N.N-диметилформамид, N.N-диметилацетамид и т.п. Необязательно, для связывания кислоты, которая образуется в процессе осуществления реакции, можно добавлять основание, как указано при получении соединений формулы /I/ из промежуточных соединений формулы /II/ и формулы /III/. Предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре.

Промежуточные соединения формулы /XIII/ можно получать путем взаимодействия цианамида формулы /XIV/, где W₁ имеет указанное в формуле /III/ значение, в амином формулы /XV/.

Вышеуказанную реакцию можно осуществлять путем перемешивания реагентов в инертном растворителе, таком, как, галогенированный углеводород, например, дихлорметан, хлороформ и т.п.; ароматический растворитель, например, бензол, толуол и т.п.; простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4 - диоксан и т.п. Необязательно, для связывания образующейся в процессе реакции кислоты можно добавлять основание. Соответствующими основаниями являются карбонаты или кислые карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов.

Например, как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, и т.п. Повышенные температуры могут увеличивать скорость реакции.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретение можно получать известными способами.

Диастероизомеры можно разделять физическими методами разделения, такими, как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например, как жидкостная хроматография. Энантиомеры можно отделять один от другого путем селективной кристаллизации их диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами. Вышеупомянутые чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен специфический стереоизомер, вышеуказанное соединение можно синтезировать путем стереоспецифических способов получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные материалы. Стереохимически изомерные формы соединений формулы /I/ также являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы /I/, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и их стереохимически изомерные формы обладают интересными фармакологическими свойствами: они проявляют 5 HT₁ - и т.п. агонистическую активность. Соединения настоящего изобретения обладают сильной и селективной сосудосуживающей активность. Они пригодны для лечения состояний, которые связаны с расширением (кровеносных) сосудов. Например, они пригодны для лечения состояний, характеризующихся или ассоциированных с головными болями, например, как мигрень, сильная головная боль и головная боль, связанная с сосудистыми расстройствами. Эти соединения также пригодны для лечения венозной недостаточности и для лечения состояний, связанных с гипотонией.

Сосудосуживающую активность соединений формулы /I/ можно определять при использовании теста ин витро, как описанный в "Instantaneous chauges of alpha-adrenoreceptor offinity caused by moderate cooling in cauine cutaneous Veins /"Мгновенные изменения средства к альфа-адренорецептору, вызываемые умеренным охлаждением, в кожных кровеносных сосудах собаки"] в American Journal of Phusiology, 234/4/, H 330-H, 337, 1978, или в тесте, описанном в фармакологическом примере, где подобный серотонину ответ соединений настоящего изобретения испытывают на основных артериях поросят /pigs/ Новые промежуточные соединения формулы /IX-a/, как указанные выше, обладают подобной фармакологической активностью.

Принимая во внимание их полезные фармакологические свойства, являющиеся предметом изобретения соединения могут быть сформулированы в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения, эффективное количество индивидуального соединения, в основной форме или в форме соли присоединения кислоты, в качестве активного ингредиента, комбинируют, при тщательном перемешивании, с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель в зависимости от желательной для введения формы препарата. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в унитарной дозировочной форме, пригодной, предпочтительно, для введения орально, ректально /кишечно/, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при приготовлении композиций в оральной дозировочной форме, могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае оральных жидких препаратов, таких, как суспензия, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазка, связующие, дезинтегрирующие агенты и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную оральную единичную дозировочную форму, в случае которой обычно применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере большей частью, хотя, например, для способствования растворимости могут быть включены другие ингредиенты. Например, можно приготовлять растворы для инъекций, в которых носителем является солевой раствор, глюкозный раствор или смесь солевого и глюкозного растворов. Также можно приготовлять суспензию для инъекции, для этого используют соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В пригодных для подкожного введения композициях носитель необязательно включает усиливающий пенетрацию агент и/или пригодный смачиватель, необязательно комбинированный с пригодными добавками любой природы в незначительных количествах, причем добавки не должны вызывать значительного вредного воздействия на кожу. Вышеуказанные добавки могут облегчать введение под кожу и/или могут быть полезны для приготовления желательных композиций. Эти композиции можно вводить разными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде растирки, в виде мази. Особенно предпочтительно формулировать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозировочной форме для облегчения введения и единообразии дозировки. Единичная дозировочная форма, как используемая здесь в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента в расчете на получение желательного терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки включая таблетки с насечками или таблетки в оболочке, капсулы, пилюли, упаковки порошков, облатки, растворы для инъекции или суспензии для инъекций, препараты для приема по полной чайной или столовой ложке, и т.п., и их отдельные множества.

Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения состояний, связанных с расширением сосудов, более конкретно гипотонии, венозной недостаточности и особенно головной боли, в том числе мигрени. Соединения изобретения также пригодны для лечение теплокровных животных, страдающих от состояний, связанных с расширением сосудов, таких, как гипотония, венозная недостаточность и особенно головная боль, в том числе мигрень, путем введения эффективного количества соединения формулы /I/, его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или его стереоизомерной формы. Специалист может легко определить эффективное количество из результатов теста, представленного ниже. Обычно предполагают, что эффективное количество должно составлять от 1 мкг/кг до 1 мг/кг веса тела, и, в особенности, 2-200 мкг/кг веса тела. Может быть пригодным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частичных доз в соответствующие интервалы времени в течение дня. Вышеуказанные частичные дозы могут быть сформулированы в виде единичных дозировочных форм, например, содержащих 0,005-20 мг и в особенности 0,1 - 10 мг активного ингредиента на единичную дозировочную форму.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают рамок изобретения во всех его аспектах.

Экспериментальная часть A. Получение промежуточных соединений Пример 1.

a) К перемешиваемому и охлаждаемому (0^oC) раствору 32,8 г 3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола в 71 мл пиридина и 135 мл бензола прикапывают раствор 41,9 г 4-метил-бензолсульфонилхлорида в 72,5 мл бензола. По окончании добавления перемешивание продолжают в течение 25 ч. Реакционную смесь промывают последовательно раствором соляной кислоты (10%-ным), водой и раствором карбоната натрия (10%-ным) органический слой сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии [силикагель: CHCl₃, 100%].

Элюент