Контрастные агенты и их применение

Контрастные агенты и их применение

Реферат

 

Контрастный агент может быть использован в диагностических областях техники, в частности при получении ультразвукового и магнитно-резонансного изображения. Контрастный агент представляет собой газосодержащие или газовыделяющие полимерные микрочастицы и/или микропузырьки, где полимер представляет собой биоразлагаемый полимер неполипептидной природы, молекулы которого содержат звенья формулы (II), где каждый из R¹ и R² - водородный атом, или связанные с углеродом одновалентные органические группы, или же совместно они образуют связанную с углеродом двухвалентную органическую группу, а каждый из m и n независимо от другого равен 0 или 1. Данный контрастный агент получают путем введения газа или газогенерирующего агента в биоразлагаемый полимер формулы II, и он обеспечивает получение улучшенного изображения тела человека или животного путем генерирования ультразвукового или МК-изображения. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 13 табл., 11 ил.

Настоящее изобретение относится к новым контрастным агентам, более конкретно к новым газосодержащим или газовыделяющим контрастным агентам, предназначенным для использования в изобразительной диагностике.

Хорошо известно, что получение ультразвуковых диагностических изображений сопряжено с необходимостью располагать потенциально ценным диагностическим оборудованием, например при исследовании сосудистой системы, в особенности в кардиографии, и капиллярной системы тканей. С целью улучшить получаемые акустическим путем изображения, были предложены разнообразные контрастные агенты, включая сюда суспензии твердых частиц, эмульгированные капли жидкости, газовые пузырьки, а также инкапсулированные газы и жидкости. Общеизвестно, что особенно эффективны в смысле акустического обратного рассеяния, которое они обеспечивают, контрастные агенты низкой плотности, которые являются легкосжимаемыми, поэтому интересны газосодержащие и газогенерирующие системы.

Первоначальные исследования, включающие в себя использование пузырьков свободного газа, которые генерировались ин виво вследствие внутрисердечной инъекции физиологически приемлемых веществ, продемонстрировали потенциальную эффективность таких пузырьков в качестве контрастных агентов в эхокардиографии; однако такая техника на практике весьма ограничена из-за краткой продолжительности жизни свободных пузырьков. Известен способ стабилизации газовых пузырьков для эхокардиографии и других ультразвуковых исследований, например, с использованием эмульгаторов, масел, загустителей или сахаров, или же путем удержания или инкапсулирования газа или его предшественника в различных полимерных системах, в частности в форме пористых газосодержащих полимерных микрочастиц или газовых "микрошариков", инкапсулированных посредством полимерных покрытий.

Известно (патентная заявка WO 80/02365) использование газовых микропузырьков, инкапсулированных в желатину, что позволяет улучшить получаемые ультразвуковые изображения. Однако, из-за крайне малой толщины инкапсулирующего покрытия не обеспечивается необходимая стойкость таких микропузырьков в диапазоне их предпочтительных размеров для использования в эхокардиографии /1-10 мкм/.

В описании US A-4774958 предлагается использовать дисперсии микропузырьков, стабилизированные инкапсулированием в денатурированный белок, например в альбумин сыворотки человека. Такие системы позволяют готовить системы микропузырьков, размеры которых составляют, например, 2-5 мкм, но, тем не менее, не обеспечивают эффективной визуализации левой половины сердца и миокарда. Кроме того, применение этих получаемых из белка агентов может создать проблемы, связанные с потенциальными аллергическими реакциями.

В описании к европейской заявке на патент EP-A-0327490 помимо прочего предлагаются ультразвуковые агенты, которые включают в себя синтетический биоразлагаемый полимер в форме части, содержащих газ или летучую текучую среду (т.е. текучую среду с температурой кипения ниже 60^oC) в свободном или связанном состоянии. Типичные синтетические биоразлагаемые полимеры охватывают полиэфиры оксикарбоновых кислот, полиалкилцианоарилаты, полиаминокислоты, полиамиды, полиарилированные сахариды и полиортоэфиры.

Аналогичные биоразлагаемые полимеры в виде микрочастиц на основе полимеризованных альдегидов предлагаются и в описании к европейской заявке на патент EP-A-0441468, тогда как системы на основе микрочастиц из производных полиаминокислоты-полициклического имида предлагаются в описании к европейской заявке на патент EP-A-0458079.

В описании к европейской заявке на патент EP-A-0458745 предлагаются воздухо- или газонаполненные микропузырьки, в которых инкапсулированный материал представляет собой деформируемый и эластичный межфазно осажденный полимер, предпочтительно являющийся биоразлагаемым. Его примеры охватывают полисахариды, полиаминокислоты, полиактиды, полигликозиды, лактидо-лактоновые сополимеры, полипептиды, белки, сложные полиортоэфиры, полидиоксанон, полибета-аминокетоны, полифосфазены, полиангидриды и полиалкилцианакрилаты. Такие микропузырьки получают по обычной эмульсионной технологии, осуществление которой приводит к осаждению полимера вокруг капелек летучей жидкости, которая в дальнейшем испаряется.

В описании к международной заявке на патент WO 91/12823 предлагаются ультразвуковые контрастные агенты, представляющие собой газо- или паронаполненные полимерные микрокапсулы; к предпочтительным полимерам относятся несолюбилизированные белки, в частности денатурированный альбумин. Такие микрокапсулы могут быть получены формированием вокруг твердой или жидкой сердцевины белковой оболочки (например, согласно методам с использованием простой или сложной коацервации, двойной эмульсии или сведения к минимальному растворимости вблизи изоэлектрической точки), отверждением оболочки (например, химической или тепловой обработкой) и удалением сердцевины (например, сублимацией или за счет испарения). Применение технологии двойной эмульсии позволяет получать микрокапсулы с сотовой структурой, в которой предусмотрены многочисленные газо- или паронаполненные камеры.

Известно, что при получении магнитного резонансного (МР) изображения эффективна также газосодержащая контрастная среда, например в виде чувствительных контрастных агентов, действие которых ослабляет интенсивность МР - сигнала. В качестве парамагнитных МР - контрастных агентов может также служить кислородосодержащая контрастная среда.

Более того в технике получения X-лучевого изображения было установлено, что в качестве негативных пероральных контрастных агентов могут быть использованы такие газы, как двуокись углерода.

Общеизвестно, что желательным свойством контрастных агентов на полимерной основе является биоразлагаемость, что позволяет упростить их последующее удаление из обследуемого субъекта или абсорбцию его организмом. Однако для максимизации в достижении этой цели мало внимание было уделено конкретной структуре полимеров, поскольку основные надежды при этом обычно связывают с полимерами, которым характерна хотя и медленная, но биоразлагаемость, в частности с такими, как полиэфиры, полиангидриды, поликарбонаты, и полиамиды и полиуретаны, что в основном обусловлено чувствительностью сложноэфирных, амидных и уретановых групп к энзимному гидролизу.

В EP-A-0458745, в качестве контрастных агентов для ультразвукового исследования, помимо прочих, предлагаются этерифицированные полипептидные производные особой категории, проявляющих, регулируемую биоразлагаемость. Эти полимеры, о которых в описании к заявке на европейский патент EP-A- 0130935 сказано как о постепенно выделяющихся носителях для лекарств, включает в себя соединения общей формулы где R^a и R^b - алкильные группы или водородные атомы; R^c - возможно замещенная алифатическая или ароматическая группа.

или же R^b - водородный атом или алкильная группа, а R^a и R^c совместно образуют двухвалентную группу, в частности диметиленовую, виниленовую или фениленовую группу, Y - 1 или 2; значения символа x таковы, что молекулярный вес полимера составляет по меньшей мере 5000, и их сополимеры с другими полиаминокислотами. Первая стадия при биоразложении таких полимеров состоит в отщеплении в качестве боковых цепей метилендиэфирных групп с образованием полимеров, молекулы которых содержат звенья общей формулы Было установлено, что такие полимеры затем подвергаются дальнейшему разложению пептидазами до их составляющих аминокислот, которые могут абсорбироваться организмом субъекта, которому ввели сочетание полимер/лекарство, в ходе протекания характерного медленного процесса. Кроме того, такие пептидные структуры могут оказаться способными вызывать аллергические реакции.

Таким образом, необходимость в контактных агентах на полимерной основе, которые сочетают в себе свойства хорошей стойкости при хранении, стабильность ин виво при введении в организм, предпочтительнее в течение по меньшей мере нескольких циклов циркулирования в случае внутрисердечных инъекций и быстрого последующего биологического разложения, продолжает сохраняться.

Настоящим изобретением установлено, что вышеуказанные цели могут быть достигнуты созданием контрастных агентов, основанных на полимерах, молекулы которых содержат метиленовые диэфирные группы формулы I где каждым из R¹ и R² обозначен водородный атом или связанная с углеродным атомом одновалентная органическая группа или же R¹ и R² совместно способны образовывать двухвалентную органическую группу, связанную с углеродными атомами, что и легло в основу настоящего изобретения. Такие молекулярные звенья особенно быстро разлагаются обычными эстеразными энзимами, но в отсутствии энзимов они стойки. Они могут быть соединены не только с органическими группами, связанными с углеродными атомами, как это имеет место в случае обычных сложных карбоксилатных эфиров, на также с кислородными атомами -O-, как это имеет место в случае сложных карбонатных эфиров.

Полимеры этого типа и разнообразные способы их получения изложены и заявлены в совместно рассматриваемой заявке на международный патент WO 92/04392, поданной авторами настоящего изобретения, содержание которой здесь упомянуто в качестве ссылки. Звенья формулы 1 в молекулах таких полимеров могут, например, входить в состав полимерной основной цепи либо в форме повторяющихся звеньев, либо в форме соединительных звеньев между полимерными звеньями, либо они могут содержаться в поперечных сшивающих группах между основными полимерными цепями.

Еще один класс полимеров этого типа и способы их получения предлагаются и заявлены в одновременно поданной и рассматриваемой заявке на патент. К ним относятся неструктурированные полимеры с низкой или нулевой растворимостью в воде, молекулы которых включают в себя неполипептидную полимерную основную цепь, к которой присоединены боковые цепи, причем по меньшей мере часть указанных боковых цепей содержит липофильные остатки, связанные с полимерной основной цепью посредством сложных метилендиэфирных звеньев формулы I, благодаря чему упомянутые липофильные остатки способны отщепляться в результате биологического разложения с образованием водорастворимого полимера.

Так, например, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагаются контрастные агенты, включающие в себя газосодержащие или газогенерирующие полимерные микрочастицы и/или микропузырьки, характеризующиеся тем, что такой полимер представляет собой биоразлагаемый полимер, молекулы которого содержат звенья формулы II.

где значения символов R¹ и R² определены выше; каждым из m и n, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает 0 или 1.

Полимеры, молекулы которых содержат звенья формулы II, где один из или каждый из n и m служит для обозначения 1, то есть содержащие карбонатные сложноэфирные группы, ранее предлагались только в вышеупомянутой международной патентной публикации WO 92/04392; в некоторых случаях они могут быть особенно легко биоразлагаемыми.

Полимеры, молекулы, которых содержат полипептидную основную цепь, могут вызвать нежелательную аллергическую реакцию, поэтому в общем предпочтительнее использовать неполипептидные полимеры.

Молекулы полимеров, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, могут включать в себя звенья формулы III где значения каждого из символов R¹, R², m и n определены выше; R³ - двухвалентная органическая группа, например двухвалентная органическая группа, связанная с углеродным атомом.

Молекулы таких полимеров могут включать в себя множество звеньев формулы III, характеризующихся различными значениями символов m, n, R¹, R² и R³, например в форме блок- или графт-сополимеров. Через некоторые интервалы по всей молекуле полимера могут встречаться сложные диэфирные связи, например в форме сшивающих групп; они могут встречаться также и между сополимерными секциями, причем в этом последнем варианте символом R³ обозначена полимерная группа. В другом варианте такие связи или мостики могут встречаться повсеместно практически по всей молекуле полимера, причем в этом варианте символ R³ предпочтительно является группой с низким молекулярным весом.

Особенно интересные звенья III представляют собой, те в которых m = 0, n = 0 или 1, т.е. дикарбоксилатные звенья формулы IV или карбоксилатные звенья формулы V каждый из R¹ и R² может обозначать, например, связанную с водородным или углеродным атомом гидрокарбильную или гетероциклическую группу, содержащую, в частности, 1 - 20 углеродных атомов, такую как алифатическая группа, например, алкильная или алкенильная группа (предпочтительнее содержащая до 10 углеродных атомов), циклоалкильная группа (предпочтительнее содержащая до 10 углеродных атомов), аралифатическая группа, в частности аралкильная группа (предпочтительнее содержащая до 20 углеродных атомов), арильная группа (предпочтительнее содержащая до 20 углеродных атомов) или гетероциклическая группа, включающая в себя до 20 углеродных атомов и один или несколько гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота. Такая гидрокарбильная или гетероциклическая группа может включать в себя одну или несколько функциональных групп, в частности атомы галогена или группы формулы -NR⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, -CR⁶, R⁶ и COOR⁷, где каждый из R⁴ и R⁵, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом, ацильную группу или гидрокарбильную группу такого типа, как описанная выше в определении значения символов R¹ и R²; R⁶ - водородный атом или ацильная группа, или же группа такого типа, как описанная выше в определении значений символов R¹ и R², R⁷ - водородный атом или группа, аналогичная группе R¹ или R². В этом случае, когда R¹ и R² обозначают двухвалентные группы, они могут представлять собой, например, алкилиденовые, алкенилиденовые, алкиленовые или алкениленовые группы (предпочтительнее содержащие до 10 углеродных атомов в каждой), у которых могут быть по одной или несколько функциональных групп, как это определено выше.

Как указано выше, сложные диэфирные группы формулы I могут быть разделены группами широкого диапазона. В том случае, когда желательно, чтобы молекула полимера была разделена на относительно короткие секции, что способствует биоразлагаемости, группа R³, которая разделяет сложные диэфирные звенья формулы II, может представлять собой, например, алкиленовую или алкениленовую группу, (содержащую, в частности, до 20, более предпочтительно до 10 углеродных атомов), циклоалкиленовую группу (предпочтительнее содержащую до 10 углеродных атомов), аралкиленовую группу (предпочтительнее содержащую до 20 углеродных, атомов и возможно связанную посредством арильных и/или алкильных остатков, причем такие аралкильные остатки охватывают, например, две арильные группы, соединенные алкиленовой цепью) или гетероциклическую группу, включающую в себя один или несколько гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота (предпочтительнее содержащую до 20 углеродных атомов). Группа R³ может включать в себя функциональные группы, например, такие, которые перечислены в определении значений символов R¹ и R² и/или заместители, в частности такие, как оксогруппы; углеродные цепи групп R³ могут прерываться и/или заканчиваться гетероатомами, в частности атомами кислорода, азота или серы, например в связанном с оксозаместителями состояния с образованием таких связей или мостиков, как сложноэфирные, сложные тиоэфирные или амидные группы. Для улучшения гидрофильности полимеров в радикал R³ можно включить, например, один или несколько рядов оксиэтиленовых или полиоксиэтиленовых звеньев и/или гидроксилзамещенных углеродных цепочек (например в форме оксиалкильных групп или сахарных групп). Такие ряды звеньев могут быть, например, связаны посредством оксикарбонильных групп, в частности короткоцепочечных остатков двухосновных кислот, таких как оксалил, малонил, сукцинил, глутарил или адипоил.

В таком случае, когда группа R³ представляет собой полимерную группу, оно может быть, например, полиамидной, полиоксикислотной, полиэфирной, поликарбонатной, полисахаридной, полиоксиэтиленовой, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовой блок-сополимерной группой, поливиниловой спиртовой или поливинилэфирной/ спиртовой группой.

Большой ряд возможных групп R¹, R² и R³ позволяет регулировать гидрофобность или гидрофильность полимера в соответствии с любой требуемой целью применения. Так, например, можно с успехом придать полимерам нерастворимость в воде, но при этом продукты разложения в результате энзимного гидролиза могут быть водорастворимыми.

Алифатические группы, обозначаемые, например, символами R¹ и R², могут быть прямыми или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, охватывая, в частности, алкильные и алкенильные группы, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, децильная и аллильная группы. К аралифатическим группам относятся (монокарбоциклические арил)-алкильные группы, например бензильные группы. Арильные группы включают в себя моно- и бициклические арильные группы, например, фенильная, толильная и нафтильная группы. Гетероциклические группы охватывают 5- или 6-членные гетероциклические группы, предпочтительнее, содержащие по одному гетероатому, например фурильная, тиенильная и пиридильная группы. Атомы галогена в качестве заместителей могут представлять собой, например, хлор, бром и иод.

Биоразложение полимеров, молекулы которых включают в себя звенья формулы III, обычно протекает в результате энзимного гидролитического разветвления связей, которыми группы формулы -O-C(R¹R²)-O- соединяются со смежными карбонильными группами, вследствие чего как правило образуются альдегиды или кетоны формулы R¹-CO-R². Находящиеся в промежутках секции образуют различные продукты в зависимости от того, равно или 0 или 1. В случае, когда m или n = 0, в результате гидролитического расщепления обычно образуется карбоксильная группа, а в том случае, когда m или n = 1, образуется гипотетический остаток карбоновой кислоты -R³-O-COOH, который обычно выделяет углекислый газ с образованием группы формулы -R³-OH. Это явление может быть использовано в тех случаях, когда высвобождение двуокиси углерода желательно физиологически или функционально.

Как указано выше, звенья формулы III внутри молекулы одного и того же полимера могут быть различными, то есть полимеры могут представлять собой сополимеры, в частности блок- или графт-сополимеры. Такие полимеры могут быть сополимерами, образованными из небиоразлагаемых мономеров, причем небиоразлагаемые секции, которые остаются после энзимного или другого расщепления, по предпочтительному варианту должны характеризоваться приемлемыми размерами, которые обеспечивают их водорастворимость или диспергируемость в воде, что обуславливает, таким образом, легкость их рассредоточения или удаления. Такие небиоразлагаемые секции можно рассматривать как часть групп R³ в формуле III, которые в действительности связывают между собой биоразлагаемые группы формулы II.

Полимеры могут быть линейными, разветвленными или структурированными. Разветвленные и структурированные полимеры обычно образуются благодаря наличию функциональных групп или двойных связей в соответствующих группах R², R² или R³ их мономеров. Таким образом, молекулы получаемых структурированных или разветвленных полимеров содержат некоторые звенья формулы III, где группы R¹, R² и/или R³ замещены структурирующими или боковыми цепями.

Обычно в тех случаях, когда углеродные атомы, которые связывают группы R³ с группами формулы II, являются хиральными, предпочтительная хиральность обнаружена у природных продуктов, поскольку такие структуры обычно более эффективно разлагаются под действием деструктирующих энзимов.

Согласно наблюдениям, в структурированных биоразлагаемых полимерах структурирующих секции чаще всего разрушаются первыми, вследствие чего энзимному гидролизу становятся доступными остатки структуры. Таким образом, в качестве структурирующих цепей особенно полезными являются группы формулы II в молекуле полимера. Таким образом, одна из возможностей состоит в конверсии водорастворимых длинноцепочечных природных или синтетических небиоразлагаемых или медленно биоразлагаемых веществ, например, полисахаридов или олигосахаридов, или короткоцепочечных полиакриламидов в водорастворимую форму путем структурирования с использованием в качестве структурирующих звеньев такие радикалы, которые содержат группы формулы II. Это позволяет свести к минимуму стоимость готового продукта за счет уменьшения количества относительно дорогостоящих биоразлагаемых звеньев формулы II.

Блок-сополимеры могут, например, отвечать нижеследующей общей формуле: где значения соответствующих символов R, R, R, m и n таковы, что повторяющиеся звенья в блоках A и B различны, а каждым из q и r обозначено целое положительное число, например 10-207. К тем блокам, что представлены выше, может присоединяться один или несколько дополнительных блоков.

Полимеры, молекулы которых включают в себя звенья формулы III, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно, например, получать так, как это изложено в описании к вышеупомянутой заявке на международный патент WO 92/04392.

Молекулы полимеров другого класса, которые также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя звенья формулы VI.

где символом A обозначено повторяющее звено неполипептидной полимерной основной цепи: L обозначает связующую группу; l=0 или 1; значение символов, m, n, R¹ и R² определены выше; R^3a обозначает липофильную органическую группу, например органическую группу, которая определена выше для значений символов R¹ и R².

Группа A и группа L (если она имеется) должны быть такими, чтобы водорастворимостью обладали полимерные продукты разложения, которые образуются в результате биологической деструкции с отщеплением сложной метилендиэфирной группы, которая обычно содержит звенья формулы VII где значения символов A, L и l определены выше, когда m в формуле VI обозначает 0, и звенья формулы VIII где значения символа A, L и l определены выше, когда m в формуле VI обозначает 1.

Факторы, которые влияют на водорастворимость таких продуктов разложения полимеров, охватывают природу повторяющихся звеньев A любых сомономерных звеньев, которые могут входить в их состав, длину любой из связывающих групп L и общую длину полимерной цепи.

Предпочтительные повторяющиеся звенья A и все сомономерные звенья должны быть относительно короткими, то есть содержащими, например, до 10, в частности 1-6, углеродных атомов, и перемежаться одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из кислорода, азота и серы, и/или должны быть замещенными одним или несколькими заместителями, включающими в себя такие гетероатомы [например, оксо-, гидроксильными и аминогруппами]. В том случае, когда повторяющиеся звенья A и/или любые сомономерные звенья включают в себя гидрофильные группы, размеры таких звеньев не обязательно ограничены, причем к возможным звенья относятся, таким образом, полиоксиэтилен (остатки полиэтиленоксидных сложных эфиров метакриловой кислоты).

Длина предпочтительных связующих групп должна быть небольшой, причем к таким группам относятся, например, алкиленовые группы C₁ - C₃, в частности метиленовые, этиленовые и пропиленовые, возможно соединенные с полимерной основной цепью и/или (когда это уместно) перемещающиеся, в частности, с окси-, карбонильными, оксикарбонильными, имино, или иминокарбонильными группами. В том числе, когда содержатся полярные группы, в частности кислородные атомы или иминогруппы, связующие группы могут обладать большей длиной, что не оказывает нежелательного подавления водорастворимости. Таким образом, приемлемые продукты разложения полимеров включают в себя, например, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, полиоксиалкилакрилаты и -метакрилаты, в частности поли-2-оксиэтилакрилат, полисахариды, в частности крахмал и декстран, сложные полиэфиры, простые полиэфиры, в частности полиоксиэтилены и полиоксипропилены, полиакриламиды и полиметакриламиды, такие как поли-N-оксиалкилакриламиды и -метакриламиды (например, поли-N-(2-оксипропил)-метакриламид, полиамиды, полиуретаны и эпоксидные полимеры.

Обычно нет необходимости в том, чтобы полимерные продукты разложения биоразлагаемых полимеров, молекулы которых содержат звенья формулы VI, были сами по себе биоразлагаемыми, поскольку они являются водорастворимыми. Так, например, к этим продуктам относятся поливиниловые и полиакриловые материалы. Таким образом, рамками настоящего изобретения охватывается применение полимеров, молекулы которых содержат звенья формулы VI, где A - повторяющиеся звень полиолефина, например этилена или пропилена. Необходимо иметь в виду, что полимеры этого типа могут быть получены согласно технологии свободнорадикальной полимеризации, которая сравнительно проста и экономична в осуществлении в противоположность, например, более сложной технологии полипептидного синтеза, которую необходимо осуществлять для получения таких полимеров, как те, что предлагается в описании к заявке на европейский патент EP-A-0130935.

Природа и размеры групп R¹, R² и R^3a в звеньях формулы VI оказывают влияние как на степень придания полимерам, молекулы которых содержат такие звенья, липофильных свойств, и следовательно, способности несолюбилизироваться в отношении воды, так и на скорость, с которой при биологическом разложении отщепляются эти боковые цепи. Так, например, большие и/или громоздкие группы сообщают тенденцию к снижению скорости биологического разложения из-за пространственных затруднений, одновременно повышая липофильность полимера. Одна из полезных с вышеописанной цепью категорий боковых цепей включает в себя группы R¹ и R², каждую из которых выбирают из водородного атома и алкильных групп C₁ - C₄, в частности метильной группы, а также группы R^3a, которая представляет собой низшую алкильную группу, например содержащую по меньшей мере 3 углеродных атома, в частности пропильную или бутильную группу. Такие боковые цепи сочетают в себе существенную степень липофильности и биоразлагаемость.

Необходимо иметь в виду, что, например, линейные полимеры, молекулы которых содержат звенья формулы VI, могут проявлять параметры улучшенной перерабатываемости (например, растворимости в органических растворителях и перерабатываемости в расплаве) в сравнении с аналогичными свойствами структурированных полимеров, молекулы которых содержат, в частности, введенные в них звенья с поперечно сшивающими группами формулы II. В этом аспекте они могут представлять собой противоположность полимерам, предлагаемым в описании к заявке не европейский патент EP-A-0130935, потенциальный недостаток которых состоит в том, что высокий уровень водородной связи, проявляемый полипептидами, проявляет тенденцию сообщать им относительно высокую температуру плавления, вследствие чего они могут не обладать способностью перерабатываться в расплаве без нежелательной деструкции.

Полимеры, молекулы которых содержат звенья формулы VI, могут быть получены любым удобным путем, например либо (A) реакцией предварительно полученного водорастворимого полимера с реагентом, который обеспечивает возможность введения в молекулу желательной липофильной сложной метилендиэфирной боковой цепи, либо (B) полимеризацией функционального мономера, молекула которого содержит желаемую липофильную сложную метилендиэфирную боковую цепь.

Способ (A) можно осуществлять, например, реакцией полимера, молекулы которого содержат боковые спиртовые гидроксильные группы (например, поливинилового спирта, полиоксиалкилакрилата или -метакрилата, или полисахарида), с соединением формулы IX X-CO-O-C-(R¹R²)-O-CO-(O)_n-R^3a, где значения R¹, R², R^3a и n определены выше; символом X обозначена отделяемая группа, в частности, атом галогена, например, фтора, хлора, брома или иода.

Реагенты формулы IX могут быть, например, получены так, как это изложено Фолкманом и Лундом в журнале Synthesis 1990, 1159. Реакции, в результате которых получают полимеры, молекулы которых содержат звенья формулы VI, где m = 1, обычно проводят в растворе, например, в таком растворителе, где тетрагидрофуран, в присутствии слабо нуклеофильного основания, в частности пиридина. При этом можно использовать каталитическое количество четвертичного амина, такого же как 4-диметиламинопиридина. Число гидроксильных групп молекулы полимера, которые поступают в реакцию с образованием желательных липофильных сложных метилендиэфирных групп, можно регулировать путем соответствующего выбора таких факторов, как количество реагентов, продолжительность и температура реакции, что позволяет влиять на конечный гидрофильно-липофильный баланс липофилизированного полимера. Полученный продукт можно очищать по стандартной технологии, в частности экстракцией растворителем и/или растворением/ осаждением, и/или тонкослойной хроматографией.

По другому варианту способ (A) можно осуществлять реакцией полимера, молекулы которого содержат боковые карбоксильные группы (например, полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты или водорастворимого пептида) с соединением формулы X X-CR¹R²-O-CO-(O)_n-R^3a, где значения символов R¹, R², R^3a, X и n определены выше.

Такие реакции, в результате которых получают полимеры, молекулы которых содержат звенья формулы VI, где m = 0, обычно проводят в растворе, например, в таком растворителе, как N,N'-диметилформамид, в присутствии сильного основания, в частности трет-бутоксида калия. Можно также использовать каталитическое количество краун-эфира, например 18 - краун-эфира - 6. Как и в предыдущем случае, гидрофильно-липофильный баланс полимерного продукта можно регулировать соответствующим выбором реакционных параметров, что позволяет определять число карбоксильных группы, которые поступают в реакцию, и полученный продукт можно очищать по обычной технологии.

Реагенты формулы X можно получать, например, реакцией альдегида или кетона формулы R¹-CO-R² с галоидангидридом кислоты или галоидформиатным сложным эфиром формулы R^3a-(O)_n-CO-X, например в присутствии такого катализатора, как хлористый цинк или пиридин.

Способ (A) можно также осуществлять, например, реакцией полимера, молекулы которого содержат такие функциональные группы, как эпоксигруппы, с реагентом, молекулы которого содержат желаемые липофильные сложные метилендиэфирные группы и концевые группы, способные вступать в реакцию с упомянутыми функциональными группами. К концевым группам, вступающим в реакцию с эпоксидными группами, относятся амино-, гидроксильные и карбоксильные группы. Подобным же образом эти последние группы могут содержаться в молекулах исходного полимера, а концевые эпоксидные группы могут содержаться в молекулах реагента.

В том случае, когда эти продукты предназначены для внутривенного применения, молекулярная масса предпочтительных полимерных исходных материалов, используемых при осуществлении способа (A), обычно не должна превышать приблизительно 40000. В тех же случаях, когда такие продукты применяют для других целей, их молекулярная масса не имеет решающего значения.

Способ (B) можно осуществлять с использованием любых мономеров, которые можно полимеризовать или сополимеризовать с получением неструктурированных полимеров и у которых молекулы содержат по одному или несколько заместителей, которые во время полимеризации не осаждаются и которые могут быть подвергнуты обработке перед полимеризацией с введением в молекулы желаемых липофильных сложных метилендиэфирных групп. С этой целью можно осуществлять технологию свободнорадикальной, конденсационной или ионной полимеризации.

Свободнорадикальную полимеризацию можно, например, проводить с использованием мономеров, молекулы которых содержат карбоксильные группы, в частности, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, обработанной для получения производного реакцией с соединением формулы X, или с использованием мономеров, молекулы которых содержат гидроксильные группы, в частности 2-оксиэтилакрилата или N-(2-оксипропил)-метакриламида, обработанного с получением производного реакцией с соединением формулы IX. По другому варианту можно провести реакцию мономеров, молекулы которых содержат гидроксильные группы, с соединением формулы XI X-CO-O-C(R¹R²)-X, где значения символов R¹, R² и X определены выше, с последующей реакцией полученного продукта с соответствующей солью карбоновой кислоты формулы R^3a-COOH.

Свободнорадикальную полимеризацию можно также проводить с использованием сложных винилкарбонатных эфиров формулы XII CH₂=CH-O-CO-O-C(R¹R²)-O-CO(O)_m- R^3a, где значения символов n, R¹, R² и R^3a определены выше.

Такие мономеры, у которых, например, n = 0, могут быть получены реакцией винилхлорформиата с альдегидом или кетоном формулы R¹R² C=0 в присутствии каталитического количества основания, в частности пиридина или кислот в результате чего получают возможно замещенный хлорметилвинилкарбанат формулы XIII CH₂=CH-O-CO-O-C(R¹R²)-CI где значения символов R¹ и R² определены выше, после чего проводят реакцию, например, с соответствующей солью карбоновой кислоты формулы R^3a-COOH, предпочтительнее в присутствии каталитического количества соответствующего краун-эфира. Необходимо принять во внимание, что формально соединения XII можно рассматривать как "виниловый спирт", обработанный с получением производного соединения формулы IX. Полученные из них полимеры соответственно должны быть энзимно биоразлагаемыми до поливинилового спирта.

Можно осуществлять обычную технологию блочной в растворе, эмульсионной или суспензионной полимеризации. Молекулярную массу полимерного продукта, которая по предпочтительному варианту воплощения настоящего изобретения не должна превышать приблизительно 40000, можно регулировать с помощью регуляторов степени полимеризации, в частности меркаптонов, из которых растущая полимерная цепь способн