Бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования

Бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования

Реферат

 

Производные хинолина формулы I, где каждый из атомов A, B, D или E - углерод, или один из A, B, D или E - азот; X - O; R₁ и R₂ - заместители у атомов A, B, D или E, когда A, B, D или E - углерод, представляют H, алкил, алкокси, галоген или карбокси; R₃ - COOH, COOR₇; R₄ - H, алкил, C_3-7 - циклоалкил; R₅ - необязательно атом кислорода; R₆ - H, 5-тетразолил; R₆ и R₈ - алкил; R₉ - H или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли подавляют действие ангиотензина П и поэтому полезны, например, как средства, снижающие давление. 3 с. и 38 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данная заявка является частичным продолжением заявки США N 07/837.782 от 14 февраля 1992 г.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам, которые могут использоваться как препараты, снижающие артериальное давление.

В соответствии с настоящим изобретением раскрываются новые соединения, подавляющие активность ангиотензина II. Эти соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В формуле I и далее в описании к заявке символы имеют следующие значения: A, B, D и E обозначают атомы углерода или один из A, B, D и E является атомом азота; X означает -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH- или R₁ и R₂ являются заместителями у A, B, D или E, если A, B, D или E являются углеродом, и независимо отбираются из: водорода; алкила с 1-4 атомами углерода, замещенными, по желанию, заместителями, выбранными из амино, гидрокси или алкокси с 1-4 атомами углерода; алкокси с 1-4 атомами углерода, галогена; гидрокси; галоалкила; циано; нитро; амино; алкиламино или диалкиламино, имеющего до 6 атомов углерода; (диалкиламино)алкила с 3-8 атомами углерода; алканоила с 1-4 атомами углерода; карбамоила; (N-алкил)карбамоила или ди(N-алкил)карбамоила, имеющего до 7 атомов углерода; карбокси; алкоксикарбонила с 1-4 атомами углерода; алкилтио с 1-6 атомами углерода; алкилсульфинила с 1-6 атомами углерода; алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода; алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода; R₃ является -CO₂H, -CO₂R₇, -CH₂OH, -CHO, -CONHOR₁₀, -CONHR₈, -CONR₈R₈, -CONH₂ или -CONHSO₂CF₃; R₄ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, фенилом или алкилом, замещенным 1 или более атомами фтора; R₅ является факультативным атомом кислорода; R₆ является азотом, -CO₂R₉, -NHSO₂CF₃, , -SO₃H, -C(CF₃)₂OH, , -PO₃H₂, , -CONHSO₂CF₃, -CONHOR₁₀, , -CONHOR₁₀, R₇ является алкилом, арилом, арилалкилом, арилоксиалкилом, -CH₂-COOR₈, или инданилом; R₈ и R₈' являются независимо низшим алкилом; R₉ является водородом, алкилом, перфторалкилом с 1-8 атомами углерода, циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фенилом, бензилом, R₁₀ является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом или циклоалкилом; R₁₁ является алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом или циклоалкилом; R₁₂ является водородом, алкилом с 1-5 атомами углерода или фенилом; и R₁₃ является -CN, -NO₂ или -CO₂R₉.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, к фармацевтическим композициям с такими соединениями и к способам применения таких соединений. Ниже перечислены определения различных терминов, использовавшихся для описания соединений настоящего изобретения. Эти определения даны для терминов в таком значении, как они используются во всем описании к заявке (если они не меняют значения в конкретных случаях), либо по отдельности, либо как часть большей группы.

Термин "алкил" относится к группам как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, имеющим 1-10 атомов углерода. Предпочтительными являются алкильные группы с 1-4 атомами углерода.

Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к группам как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью. Предпочтительными являются те группы, которые имеют 2-10 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к группам, имеющим 3-8 атомов углерода.

Термин "алкокси" относится к группам, имеющим 1-8 атомов углерода. Предпочтительными являются группы с 1-3 атомами углерода.

Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительными являются фтор и хлор.

Термин "галоалкил" относится к таким алкильным группам, как описано выше, у которых один или более атомов водорода замещены хлором, бромом или фтором, так, как в трифторметиле, пентафторэтиле, 2,2,2-трихлорэтиле, хлорметиле, бромметиле; предпочтительным является трифторметил.

Термин "арил" относится к фенилу или нафтилу, или к замещенным фенилу или нафтилу с заместителями, выбранными из галогенов, алкильной, алкокси-, карбокси-, алкилтио-, гидрокси-, алканоил-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или трифторметиловой групп. Предпочтительными арильными группами являются фенил и однозамещенный фенил и фенил.

Термин "гетероцикло" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным кольцам из 5 или 6 атомов, содержащим 1-4 атома азота, или один атом кислорода, или один атом серы, или один атом кислорода и один или два атома азота, или один атом серы и один или два атома азота. Предпочтительные моноциклические гетероциклические группы включают 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, 2-, 3- и 4-пиридил и имидазолил. Гетероцикл может также иметь заместитель, выбранный из алкила с 1-4 атомами углерода, карбокси, алкокси с 1-4 атомами углерода и алкилтио с 1-4 атомами углерода, у свободного атома углерода. Термин гетероцикло- также включает бициклические кольца, в которых пяти- или шестичленное кольцо, содержащее атомы кислорода, серы и азота, сопряжено с бензольным кольцом, и бициклическое кольцо присоединяется через свободный атом углерода в бензольном кольце. Предпочтительные бициклические гетероциклогруппы включают 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксадиазолил и 4-, 5-, 6- или 7-бензфуранил. Предпочтительные сопряженные гетероциклы включают тиенил, фурил, пиридил и имидазолил, факультативно замещенные, как описано выше.

Термин "замещенная амино-" относится к группе формулы -NZ₁Z₂, в которой Z₁ является водородом, алкилом или арил-(CH₂)_p- и Z₂ является алкилом или арил-(CH₂)_p-, или Z₁ и Z₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил или 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, замещенные алкил, алкокси, алкилтио, гало, трифторметил или гидрокси.

Нужно принять во внимание, что настоящее изобретение включает формы пролекарства, такие, как эфир, в особенности, (5-замещенные 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры, например, такой структуры: (F. Sakamoto, S. Ikeda, G. Tsukamoto, Chem Pharm Bull, Voll. 32, pp. 2241-2248, 1984), ацетальные и/или смешанные ацетальные производные соединений формулы I. Например, такие производные даны в Design of Prodruqs п/ред. H. Bundgard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol 42, p. 309-396, п/ред. K. Widder et al. (Academic Press, 1985). Далее, понятно, что любая часть у R₃ и/или R₆, которая будет отщеплена in vivo, с образованием кислой части R₃ и/или R₆, соответствует духу и рамкам этого изобретения.

Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R₁ и R₂ - водород и X - кислород, включает реакцию фенола формулы II с галокетоном формулы III где Hal обозначает галоген, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, с образованием кетонов формулы IV Соединения формулы IV затем вступают в реакцию с изатином (так, как это показано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A.R. Katritzky, A.J. Boulton. Vol. 18, глава, написанная F.D. Popp., p. 1 - 58, (1975)), в воде (или в воде с добавлением органического сорастворителя, такого, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя амиды формулы V Соединения формулы V затем вступают в реакцию с дегидратирующим веществом, таким, как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такого, как пиридин, образуя соединения формулы VI Соединения формулы VI затем вступают в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил.

Соединения формулы VI могут, в порядке альтернативы, вступать в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, образуя соединения формулы VIа Соединения формулы VIa могут вступать в реакцию с факультативно замещенным изатином в воде, в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил.

Соединения формулы II получаются при реакции соединений формулы VII где Y - бром или хлор, с алкил-литием, таким, как бутиллитий, затем - с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, давая соединения формулы VIII которые затем реагируют с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис (трифенилфосфин)палладий(O), образуя соединения формулы IX которые затем реагируют с кислотой, такой, как трибромид бора, в органическом растворителе, таком, как метиленхлорид.

Соединения формулы III могут быть получены при реакции соединения формулы X с диазометаном, образуя промежуточный диазокетон, который превращается в соединения формулы III при реакции с сухим газообразным галоидоводородом (H-hal).

Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D - атомы углерода и E - атом азота, R₁ и R₂ - водород и X - кислород, включает реакцию кетона формулы IV с соединением формулы XI или XIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием амидов формулы XII Соединения формулы XII затем реагируют с дегидратирующим веществом, таким как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такое как пиридин, образуя соединения формулы XIII Соединения формулы XIII вступают затем в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил и E - атом азота.

Альтернативно, соединения формулы I, где A, B, D - углерод и E - азот, и R₁ и R₂ - водород, могут быть получены при реакции соединения формулы IVa с соединением формулы XIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием соединений формулы I, где R₆ - 5-тетразолил и E - азот.

Соединения формулы XI или XIa получаются при реакции соединения формулы (синтез соединения формулы XIV описали Finch, N.; Robinson, M.M.; Valerio, M. P., Journal of Organic Chemistry (1972), Vol., 37, pp. 51 - 54) с бромирующим веществом, таким, как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком, как трет-бутанол, с образованием соединения формулы XV Соединение формулы XV можно подвергнуть гидролизу до соединения формулы XI в реакции с серебряной солью, такой, как трифторацетат серебра, в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, с последующей обработкой водой.

Примерный способ получения соединений формулы I, где A - атом азота, B, D и E - атомы углерода, R₁ и R₂ - водород и X - кислород, включает реакцию кетона формулы IV с соединением формулы XVI или XVIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием амидов формулы XVII Соединения формулы XVII затем вступают в реакцию с дегидратирующим веществом, таким, как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такого, как пиридин, образуя соединения формулы XVIII Затем соединения формулы XVIII вступают в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил и A- атом азота.

Другим способом можно получить соединения формулы I, где A - атом азота, и B, D, E - атомы углерода, и R₁ и R₂ - атомы водорода, при помощи реакции соединения формулы IVa с соединением формулы XVIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали; получаются соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил и A - азот.

Соединение формулы XVI получают при реакции соединения формулы XIX с бромирующим веществом, таким, как пиридин-бромид пербромид (как описывается Marfat, A; Carta, M.P.; Tetrahedron Letters (1987), Vol. 28, pp. 4027-4030) Образуется соединение формулы XX Соединение формулы XX может затем подвергнуться гидролизу до соединения формулы XVI или XVIA, путем реакции с серебряной солью, такой, как трифторацетат серебра, в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, с последующей обработкой водой.

Примерный способ получения соединения формулы I, где R₃ - -CO₂R₇ и R₇ - включает реакцию соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразолил и R₃ - -CO₂H, с трифенилхлорметаном в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как ацетон; получаются соединения формулы XXI Соединения формулы XXI могут затем вступать в реакцию с соединением формулы XXII где Y - галоген, в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, с основанием, таким, как углекислый цезий, образуя соединения формулы XXIII Соединения формулы XXIII могут затем реагировать с кислотой, такой, как водная соляная кислота, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, давая соединения формулы I, где R₆ - 5-тетразоил.

Соединения формулы XXII можно создать при помощи реакции алкила соляной кислоты, такого, как пропионилхлорид, с солью цинка, такой, как хлорид цинка, с последующим добавлением алкилальдегида, такого, как изобутиральдегид.

Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R₁ и R₂ - водород, R₆ - 5-тетразолил и X - сера, включает реакцию тиофенола формулы XIV где Y - бром или хлор, с метилйодидом, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в растворителе, таком, как диметилформамид, с образованием продукта формулы XXV Соединения формулы XXV реагируют затем с алкил-литием, таким, как бутил-литий, потом - с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, давая соединения формулы XXVI которые затем вступают в реакцию с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O), давая соединения формулы XXVII Соединения формулы XXVII затем последовательно вступают в реакцию с окислителем, таким как m-хлорпербензойная кислота, потом - с ангидридом, таким, как трифторуксусный ангидрид, и, наконец, с раствором триэтиламина в метаноле, что дает продукты формулы XXVIII (процесс описан у R.N. Young, J.Y. Gauthier, and W. Coombs, Tetrahedron Lett, (1984), Vol. 25, 1753).

Соединения формулы XXVIII затем вступают в реакцию с галокетоном формулы III в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в растворителе, таком, как диметилформамид, образуя арилтиокетоны формулы XXIX которые могут вступать в реакцию с триалкилтиназидовым реактивом, таким, как три-н-бутилиназид, образуя тетразол-кетоновые продукты формулы XXX Затем соединения формулы XXX вступают в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как это описано в "Advances in Heterocyelic Chemistry, п/ред. A. R. Ketritsky, A.J. Boulkon, Vol. 18, глава, написанная F.D. Popp, pp. 1 - 580 (1975)) в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы XXXI Как было показано ранее, а-арилтио-замещенные кетоны участвуют в пфитцингеровском синтезе хинолина (Badische Anilin - und Soda-Fabrik, Ger. Pet. 335, 197; Cem. Abstr (1923), Vol. 17, 1802).

Для получения соединений формулы I, у которых X - -SO- (сульфоксидная функциональная группа), можно последовать процессу получения соединений формулы XXXI, за исключением того, что соединение формулы XXX заменяется соединением формулы XXXII которое можно получить обработкой соединения формулы XXX одним эквивалентом окислителя, такого, как мета-хлорпербензойная кислота.

Для получения соединений формулы I, у которых X - -SO- (сульфоновая функциональная группа), можно последовать процессу получения соединений формулы XXXI, за исключением того, что соединение формулы XXX заменяется соединением формулы XXXIII которое можно получить обработкой соединения формулы XXX двумя эквивалентами окислителя, такого, как мета-хлорпербензойная кислота.

Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R₁ и R₂ - водород, R₆ - 5-тетразолил и X - N - H, включает реакцию амина формулы XXXIV с галокетоном формулы III, где hal галоген, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в органическом растворителе, таком, как N,C-диметилформамид; образуются кетоны формулы XXXV Соединения формулы XXXV могут затем вступать в реакцию с азидом, таким, как три-н-бутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы XXXVI Соединения формулы XXXVI вступают затем в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как это показано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A.R. Katritsky, A.J. Boultor, Vol. 18, глава, написанная E.D. Popp, pp. 1 - 58, (1975)) в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы I, где X - N - H и R₆ - 5-тетразолил. Как было показано ранее, а-аминокетоны участвуют в пфитцингеровском синтезе хинолина (H. De Diesboch, E. Moser, Helv. Chim. Acta (1937), Vol. 20, 132).

Соединения формулы XXXIV можно получить при реакции соединений формулы XXXVII где y - бром или хлор, с алкил-литием, таким, как н-бутил-литий, потом с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, что дает соединения формулы XXVIII которые затем вступают в реакцию с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) с образованием соединений формулы XXXIX которые можно затем восстановить при помощи восстановителя, такого, как водород, и катализатора, такого, как 10% палладий на углероде, в органическом растворителе, таком, как этилацетат, до образования соединений формулы XXXIV.

Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E- атомы углерода, R₁ и R₂ - водород, R₆ - тетразолил и X - -CO-, включает реакцию бромида формулы XL с диметилсульфоксидом в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия, с образованием альдегида формулы XLI Процесс получения бромида формулы XL описан у D.J. Carini et al., J. Med. Chem. (1991), Vol. 34, 2525.

Соединение формулы XLI вступает в реакцию с кетоном формулы XLII R₄-CO-CH₃ в присутствии основания, такого, как диизопропиламид лития, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с образованием кетонов формулы XLIII которые затем можно защитить реакцией с хлорметилметилэфиром в присутствии основания, такого, как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком, как дихлорметан, чтобы получить соединения формулы XLIV Соединения формулы XLIV подвергаются затем реакции с азидом, таким, как три-н-бутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, чтобы образовать соединения формулы XLV Соединения формулы XLV вступают затем в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как описано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A. R. Katritsky, A.J. Boulton, Vol. 18, глава, написанная E.D. Popp, pp. 1 - 58 (1975)), в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, чтобы образовать соединения формулы XLVI Затем соединения формулы XLVI реагируют с кислотой, такой, как соляная кислота, в органическом растворителе, таком как метанол, образуя соединения формулы XLVII которые можно окислить при помощи таких окислителей, как диметилсульфоксид и оксалил хлорид, в присутствии основания, такого, как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком, как дихлорметан, чтобы получить соединения формулы I, где X - -CO- и R₆ - 5-тетразолил.

Чтобы получить соединения формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R₁ и R₂ - водород, R₆ - 5-тетразолил и X - -CH₂-, спирт формулы XLVII восстанавливается такими восстановителями, как водород в присутствии катализатора, такого, как 10% палладий на углероде.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те, у которых R₁ и R₂ являются независимо: водородом, метил-, метоксихлоридом или бромом; R₃ - -COOH, -COOR₇, где R₇ - этил, пропил, бутил, где R₁₀ и R₁₁ независимо, являются метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом; R₄ - метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопропил, трифторметил или пентафторэтил; R₅ - является кислородом или отсутствует; R₆ - 5-тетразолил, или где R₁₀ и R₁₁ - такой же, как указано выше; X - кислород, сера или -SO₂; и A, B, D и E - все представлены углеродом или A или E - азотом.

Самыми предпочтительными являются соединения формулы I, где R₁ и R₂ - независимо являются водородом, бромом или хлором; R₃ - COOH или -COOR₇, где R₁₀ - метил или изопропил и R₁₁ - метил, этил, трет-бутил или изопропил; R₄ - метил, этил, пропил или циклопропил; R₅ - кислород или отсутствует; R₆ - 5-тетразолил; X - кислород; и A, B, D и E - все представлены углеродом, или A, B и D представлены углеродом, а E - азотом.

Предпочтительными пролекарствеными формами соединений формулы I являются эфиры, в особенности, (5-замещенный 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир.

Представленные соединения формулы I тормозят действие гормона ангиотензина П (А-П) и поэтому полезны, например, как средства, снижающие артериальное давление.

Ангиотензин I образуется под действием фермента ренина на псевдоглобулин плазмы крови - ангиотензиноген. Под действием ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ангиотензин I превращается в А-П. Последний является активным прессорным веществом, которому приписывается причинная роль при некоторых формах гипертензии у различных видов млекопитающих, напр. у людей. Соединения этого изобретения ингибируют действие А-П на его рецепторы на клетках-мишенях и таким образом предупреждает повышение кровяного давления, создаваемое взаимодействием этого гормона с рецептором. Таким образом, введением композиции, содержащей одно (или комбинацию) из соединений этого изобретения, облегчается ангиотензин-зависимая гипертензия у страдающих ею некоторых видов млекопитающих (напр. у людей). Однократная доза, или предпочтительно два-четыре приема лекарства в день, установленные из расчета приблизительно 0,1 - 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно, около 1 - 15 мг/кг массы тела в сутки, достаточна, чтобы снизить артериальное давление. Вещество предпочтительно вводить перорально, но могут использоваться также интраназальный, трансдермальный и парэнтеральный способы введения, такие как подкожное, внутримышечное, внутривенное или интраперитонеальное. Соединения этого изобретения также полезны при лечении застойной сердечной недостаточности и гипертрофии миокарда. К тому же, с точки зрения роли этих соединений в ренин-ангиотензиновой системе, описанной выше, раскрытые здесь соединения-антагонисты А-П должны быть, как ожидается, полезны при тех же или подобных показаниях, что и разработанные для ингибиторов АКФ.

Соединения этого изобретения могут также прописываться в сочетании с диуретиками при лечении гипертензии. Комбинированный препарат, состоящий из соединения этого изобретения и диуретика, может вводиться в эффективной дозе, составляющей общую суточную дозу около 30 - 600 мг, предпочтительно, около 30 - 330 мг соединения этого изобретения, и около 15 - 300 мг, предпочтительно, около 15 - 200 мг диуретика, при необходимости, любому виду млекопитающих. Для применения в сочетании с соединениями данного изобретения рассматривались тиазидовые диуретики, напр. хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон, и соли этих соединений.

Соединения формулы I можно прописывать для снижения кровяного давления в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, в стерильных растворах или суспензиях для парэнтерального или интраназального введения, или в накладках для чрескожного введения. Около 10 - 500 мг соединения формулы I, вместе с физиологически приемлемыми наполнителями, носителем, связующим веществом, скрепляющим средством, консервантом, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.д., составляют унифицированную форму выпуска лекарственной дозировки, как требуется в общепринятой фармацевтической практике. Количество активного начала в этих композициях или препаратах достаточно для достижения нужной дозировки в указанных пределах.

Следующие примеры и препараты описывают способ и порядок воплощения и применения изобретения и являются скорее иллюстративными, чем ограничительными. Нужно учесть, что возможны другие воплощения, соответствующие духу и рамкам этого изобретения, как определяется прилагающимися пунктами.

Пример 1 2-Пропил-3-[[2'-(2H-тетразол-5-ил)1,1'-бифенил]-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль A. 1-Хлор-2-пентанон Бутирилхлорид (10 мл, 97 ммоль) растворялся в сухом диэтилэфире (100 мл) и охлаждался до 0^oC. Раствор диазометана в эфире (194 ммоль) добавлялся, и реакция проводилась в течение 16 часов при -10^oC. Затем светло-желтый раствор обрабатывали газообразным хлористым водородом до обесцвечивания. Эфир удалялся, и остаток перегоняли в вакууме (50 - 56^oC/10 - 15 мм рт. ст.), чтобы получить заданное соединение в виде бесцветной жидкости (7,4 г, выход 64%).

B. 4'-Гидрокси[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил К раствору 4-броманизола (18,7 г, 0,1 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78^oC добавлялся раствор n-BuLi (2,5 молярный раствор, 40 мл) в гексане. После перемешивания в течение 30 минут, добавлялся раствор хлорида цинка в эфире (1 молярный раствор, 100 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа при -78^oC, затем добавляли Pd (Ph₃P)₄ (0,85 г, 0,73 ммоль) и 2-бромбензонитрил (18,2 г, 0,1 моль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировалась в вакууме. Остаток разделялся на части между этилацетатом (400 мл) и 1 н. соляной кислотой (100 мл). Органический раствор промывали раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Концентрация в вакууме давала промежуточный продукт 4'-метокси[1,1'-бифенил] -2-карбонитрил, который непосредственно использовался на следующей стадии (соединение можно растереть в порошок с эфиром, чтобы получить чистый сухой продукт). К раствору промежуточного продукта в метиленхлориде (150 мл) при -78^oC добавлялся трибромид бора (1 молярный раствор, 200 мл) в метиленхлориде. Образовавшийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали очень медленным добавлением 100 мл метанола с температурой -78^oC. Затем смесь вливали в ледяную воду. К водной смеси добавляли этилацетат (300 мл), органический слой промывали водой и осушали над сульфатом магния. Сгущение в вакууме давало сухой продукт, который растирали в порошок с эфиром, чтобы получить названный продукт (11,5 г, выход 59%). При необходимости продукт можно очистить в колонке с силикагелем, элюируя смесью толуол/этилацетат (4: 1); точка плавления 177 - 178^oC.

C. 4'-(2-Оксопентилокси)[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил Йодид калия (30 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ацетоне (1,5 мл). Соединение A (185 мг, 1,54 ммоль) добавлялось к раствору, за ним - соединение B (200 мг, 1,02 ммоль) и углекислый калий (212 мг, 154 ммоль). Реакционная смесь коричневого цвета нагревалась до 50^oC в течение 6,5 часов, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь адсорбировали на силикагеле и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 5% ацетона, 45% толуола, 50% гексана; полученное соединение имело вид коричневого масла (260 мг, 91%).

D. 3-[[2'(аминокарбонил)[1,1'-бифенил] -4-ил]окси]-2-пропил-4- хинолинкарбоновая кислота Из соединения C (120 мг, 0,43 ммоль) с едким кали (1,1 мл, 30% воды) готовили взвесь, добавляли изатин (63 мг, 0,43 ммоль), реакция шла при нагревании до 105^oC в течение 8 часов. Смесь подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, осушали над сульфатом магния и удаляли растворитель. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 5% уксусной кислоты, 20% ацетона и 75% толуола, получали соединение в виде желтой массы (111 мг, 61%), т. пл. 230^oC.

E. 3-[(2'-циано[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]-2-пропилхинолинкарбоновая кислота Соединение D (103 мг, 0,24 ммоль) растворяли в диоксане (1,3 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (68 мкл, 0,48 ммоль) и пиридин (59 мл, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали 25 часов при комнатной температуре. Дополнительное количество трифторуксусного ангидрида добавляли через 20 часов (17 мкл, 0,12 ммоль) и после 23 часов (10 мкл, 0,071 ммоль). Реакцию останавливали соляной кислотой (1 н. водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, осушали над сульфатом магния и удаляли растворитель; получали заданное сухое вещество (91 мг, 93%).

F. 2-Пропил-3-[[2'-(2H-тетразол-5-ил)[1,1'бифенил-4-ил] -окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль Соединение E (85 мг, 0,21 ммоль) суспендировали в параксилоле (400 мкл), добавляли трибутилтиназид (242 мг, 0,73 ммоль) (H.R.Kricheldorf, E.Leppert, Synthesis, 329 (1976)). Реакцию проводили при нагревании до 110^oC в течение 72 часов. Реакционную смесь коричневого цвета охлаждали до комнатной температуры и размешивали с метанолом 30 минут. Затем смесь адсорбировали на 2 г силикагеля и очищали при тонкослойной хроматографии на 25 г силикагеля, элюируя смесью 5% уксусной кислоты, 25% ацетона, 70% толуола; получали 65 мл бледно-желтого сухого вещества. Этот материал растворяли в смеси из 800 мкл гидроксида лития (1 н. водный раствор), 800 мкл воды и 400 мкл метанола и очищали в хроматографической колонке с HP20 полистиролом (объем колонки 20 мл), элюировали водой, 5% водным ацетоном и 10% водным ацетоном, по 50 мл каждого. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали; получали литиевую соль в виде белого сухого вещества (50 мг, 53%); т. пл. >270^oC.

Анализ элементов по формуле C₂₆H₁₉N₅O₃Li₂3,57H₂O Расчетные величины: C 59,18; H 4,99; N 13,27.

Полученные показатели: C 59,21; H 4,78; N 13,10.

Пример 2 2-Этил-3-[[2'-(2H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил] окси] - 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль A. 4'-(2-оксобутилокси)[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил Смесь, содержащую соединение B из примера 1 (3 г, 15,4 ммоль), 1-бром-2-бутанон (3,47 г, 23 ммоль) и углекислый цезий (10 г, 30,7 ммоль) в диметилформамиде (22 мл) нагревали в течение ночи в закупоренном флаконе. Большую часть диметилформамида удаляли при сгущении в вакууме. Продукт экстрагировался этиловым эфиром, промывался водой и солевым раствором, осушался (сульфат магния) и концентрировался в вакууме; получали промежуточный продукт (5 г). Очищали тонкослойной хроматографией на мерк-силикагеле (180 г), элюировали смесью 6:1 гексаны/этилацетат; получали соединение в виде желтого масла (1,74 г, 43%).

B. 3-[[2'-(Аминокарбонил)[1,1'-бифенил] -4-ил] окси-2-этил- 4-хинолинкарбоновая кислота Смесь соединения A (1,55 г, 5,84 моль) и изатина (860 мг, 5,84 ммоль) в водном растворе едкого кали (15 мл, 30%) нагревали при 105^oC 4,5 часа в закупоренном флаконе. Затем охлажденный материал подкисляли 1 г. водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, осушали (сульфат магния) и сгущали в вакууме, получая промежуточное соединение (2,12 г, 88%).

C. 3-[(2'-Циано[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]-2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота Промежуточный продукт B (2,12 г, номинально 5,14 ммоль) растворяли в смеси диоксана (12,8 мл) с пиридином (6,4 мл). В атмосфере аргона раствор охлаждали в ванне со льдом и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (3,2 мл). Вынимали из ледяной ванны и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В перемешивающуюся смесь вливали 1 н. водный раствор соляной кислоты (150 мл) и этилацетат (150 мл). Отделяли органический слой, и водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 1 р. соляной кислотой (50 мл) и 5:1 (объем/объем) водой/солевым раствором (60 мл), солевым раствором (150 мл), затем высушивали (сульфат магния) и сгущали в вакууме, получая промежуточный продукт. Тонкослойная хроматография на Мерксиликагеле (140 г), элюация смесью 5:4:0,1 гексаны:этилацетат:уксусная кислота. Выход продукта 0,98 г, 48%.

D. 2-Этил-3-[[2'-(2H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль Смесь соединения C (300 мг, 0,761 ммоль), трибутилтиназида (1,01 г, 3,04 ммоль) и ксилолов (0,5 мл) нагревали до 100^oC в закупоренном флаконе 18 часов, затем обрабатывали дополнительным количеством трибутилтиназида (0,5 г) и вновь нагревали в течение 24 часов. К концу срока добавляли еще 0,1 г азидного реактива и продолжали нагревание в течение ночи. Охладив до комнатной температуры продукт обрабатывали метанолом (2 мл), перемешивали 30 минут и сгущали в вакууме, получая промежуточный продукт тетразола. Промежуточный материал очищали тонкослойной хроматографией (диоксид кремния, 75: 20: 5 толуол:ацетон:уксусная кислота), получая очищенный тетразол (290 мг). Гидроксид лития (1,6 мл, 1 М) добавляли к тетразолу с 6 мл воды и 1 мл метанола, чтобы образовался раствор. Этот раствор помещали в колонку HP-20 (60 мл), хроматографировали, элюируя водой (500 мл), затем по 250 мл растворов 5-15% ацетон/вода с нарастанием по 5%. Продукт концентрировали, пропуская через миллипористый фильтр, и лиофилизировали. Получали очищенный продукт (258 мг, 75%); т. пл. >270^oC.

Анализ элементов по формуле C₂₅H₁₇N₅O₃Li₂3,47H₂O Расчетные величины: C 58,67; H 4,71; N 13,68.

Получ