Способ получения серосодержащих производных имидазола, промежуточные соединения

Способ получения серосодержащих производных имидазола, промежуточные соединения

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения серосодержащих производных имидазола общей формулы (I), обладающих ценными фармакологическими свойствами, и к новым промежуточным продуктам формулы III, IV и V (I) где R₁ - C₁-C₄-алкил; R₂ - алкилтионил, содержащий 1-4 атома углерода, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, алкокси, бензилокси, а также означает фенилтио или меркапто; R₃ - карбоксил, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир с линейным или разветвленным C₁-C₄-алкилом, или гидроксиалкил; R₄ - радикал (CH₂)_m-SO₂-X-R¹⁰, где X - NH-, NHCONH-, NHCO-O-; R¹⁰-водород или C₁-C₃-алкил, m = 0, 1; взаимодействием амидазола формулы II (II) с соответствующим галогенпроизводным - соединением формулы III (III) где B - атом бора; X₁ и X₂ - гидроксил или X₁ с X₂ образуют вместе с атомом бора, с которым они связаны, цикл с получением соединения IV (IV) которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы V (V) где X₄ - атом галогена.

Соединения формулы (I) или их соли могут использоваться в качестве средств при лечении артериальной гипертонии, сердечной или почечной недостаточности и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики. 4 с. и 3 з. п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому методу получения серосодержащих производных имидазола и к новым полученным промежуточным продуктам.

Предметом настоящего изобретения является новый метод получения продуктов формулы (I): (I) в которой R₁ представляет собой такие радикалы, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилтионильный, каждый из которых может быть линейным или разветвленным и включает не более 10 атомов углерода, или же циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все указанные радикалы могут быть замещены, R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны среди: а) атома водорода, галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, меркапто, формильный, ацильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, нитрильный, цианильный, и -PO₃(R)₂, где R представляет собой атом водорода, алкильный или фенильный радикал с возможностью замещения; б) радикалов -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, в котором m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2, а X представляет собой простую связь или радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N= CH-N-R₁₃, -NH-CO-NH-, а R₁₀ и R₁₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, или же циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, фенильный или бензильный радикал с возможностью замещения, или же такие радикалы, как пиридильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный; в) алкильного, алкенильного, алкоксильного и алкилтионильного радикалов, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем каждый из вышеуказанных радикалов, линейных или разветвленных, включающих не более 6 атомов углерода, может быть разорван одним или несколькими гетероатомами, выбранными среди атомов серы, кислорода или азота, с возможностью замещения; г) фенильного, бензоильного и фенилтионильного радикалов, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем указанные радикалы могут быть замещенными; д) радикалов в которых: или R₆ и R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или различные, выбраны среди: атома водорода, аминокислот, алкильного и алкенильного радикалов, включающих не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, фенильного, бензильного и фенетильного радикалов, с возможностью замещения, радикала -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, или R₆ и R₇ или R₈ и R₉ соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5, 6 или 7 атомов, или радикал, состоящий из одинаковых или различных конденсированных циклов, содержащий от 8 до 14 атомов, причем они могут включать один или несколько других гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов как гидроксильный, нитрильный, алкильный и алкоксильный, включающих не более 6 атомов углерода, аминный, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильный, или R₈ и R₉, одинаковые или различные, представляют собой ацильный радикал, или один из R₈ или R₉ представляет собой карбамоильный, алкоксикарбонильный или бензилоксикарбонильный радикал, или R₈ и R₉ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо, е) радикала -S-S-R₁₂, в котором R₁₂ имеет значения, определенные для R₂ или R₃ в пунктах с а) по д), за исключением аминного и алкоксильного радикалов, причем следует иметь ввиду, что хотя бы один из R₂ и R₃ представляет собой алкоксильный радикал с возможным замещением или радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, R₄ выбран среди радикала -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, галогенного атома, нитрильного радикала, радикалов -(CH₂)_m1-COOR₁₄, -(CH₂)_m1-CONHR₁₄, -(CH₂)_m1-CN, в которых m1 имеет вышеуказанное значение, -SO₂-NH-SO₂-R₁₄, -NH-SO₂-R₁₄, -PO₃R₁₄, -NH-SO₂-CF₃ и -(CH₂)_m1-SO₃R₁₄, -CO-NH-OR₁₄, -CO-NH-NH-SO₂-CF₃, -CO-NH-SO₂-R₁₄, -CH₂SO₂NHCO-R₁₄, -CH₂CONH-SO₂R₁₄, -NHSO₂NHCO-R₁₄, -NHCONHSO₂-R₁₄, -CONHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHCONR₁₄R₁₅, -SO₂N(R₁₄)OR₁₅, -SO₂NHSO₂R₁₄, -SO₂NHSO₂R₁₄, -SO₂NHPO(R₁₄)₂, -CONHPO(R₁₄)₂, -SO₂NHCN, -SO₂NHCOR₁₄, -SO₂NHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHSO₂N(CH₂CH₂)₂Y, -NHSO₂NHSO₂R₁₄, -NHSO₂NHPO(R₁₄)₂, -NHSO₂R₁₄, -NR₁₄COCO₂H, -SO₂NHCO₂R₁₄, в которых R₁₃ имеет вышеуказанное значение, а R₁₄ и R₁₅, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, с возможностью замещения, а Y представляет собой атом кислорода или серы, причем все радикалы: алкильный, алкенильный, циклоалкильный, алкилтионильный, фенилтионильный, алкоксильный, фенильный, бензильный могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикала, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, аминного, моно и диалкиламинного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, галоалкильного, алкилтионильного, галоалкилтионильного, галоалкоксильного, фенильного, пиридильного, бензильного, фенетильного, бензоильного, феноксильного, бензилоксильного, фенилтионильного, карбамоильного, ацильного, ацилоксильного и тетразолильного, причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I), причем отличительной особенностью является то, что соединение формулы (II): (II) в которой R'₁, R'₂ и R'₃ имеют указанные выше значения соответственно для R₁, R₂ и R₃, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, вводится в реакцию с соединением формулы (III): (III) в которой Hal представляет собой галогенный атом, B является атомом бора, а X₁, X₂ таковы что: или X₁ и X₂, одинаковые или различные, представляют собой гидроксильный, алкильный или алкоксильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, фенильный или феноксильный радикал, или X₁ с X₂ образуют вместе с атомом бора, с которым они связаны, цикл, выбранный среди: причем X₃ представляет собой атом водорода или алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, для получения продукта формулы (IV): (IV) в которой R'₁, R'₂, R'₃, X₁, X₂ и B имеют вышеуказанные значения, после чего этот продукт формулы (IV) вводят в реакцию с продуктом формулы (V): (V) в которой X₄ представляет собой галогенный атом, алкоксильный, трифлатовый радикал или радикал -O-SO₂F, а R'₄ имеет значение, указанное выше для R₄, где возможные функциональные группы могут быть защищены, для получения продукта формулы (I'): (I') который при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из нижеперечисленных реакций в произвольном порядке: а) реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы, б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или основанием, в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы, г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы, д) реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу, е) реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу, ж) реакции превращения функциональной алкокси-группы в гидроксильную функциональную группу, з) реакции окисления группы, включающей атом серы, в соответствующий сульфоксид или сульфон, и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группы в соответствующую сульфоксиминную функциональную группу, к) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразольную функциональную группу, л) реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты, м) реакции превращения карбоксильного радикала в карбамоильный, н) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный, причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В радикале -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, когда m1 отличается от 0, радикал (CH₂)_m1 имеет значения алкиленных радикалов, таких как, например, метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен, и, в частности, когда m1 имеет значение 0, 1 или 2, радикал (CH₂)_m1 представляет собой соответственно простую связь, метиленный или этиленный радикал.

Среди значений -S(O)_m2-X-R₁₀ можно назвать, например, причем этот перечень не будет исчерпывающим, такие радикалы, как: -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CH₂-C₆H5, -CH₂-SO₂-NH₂, -CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-CF₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-D, где D представляет собой радикал, такой как фенильный, пиридинный или пиримидинный, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH=CH-CH₃, где A и B, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, фенильного, пиридильного и пиримидильного радикалов, где n = 1 или 2.

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем: термин линейный или разветвленный алкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, но может также означать радикалы пентильный или гексильный и, в частности, изопентильный и изогексильный; термин линейный или разветвленный алкенильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как винильный, аллильный, 1-пропенильный, бутенильный и, в частности, 1-бутенильный или пентенильный; термин линейный или разветвленный алкинильный радикал означает, в первую очередь, радикалы - этинильный, пропинильный, бутинильный, линейный или разветвленный.

Среди алкильных радикалов, разорванных одним или несколькими гетероатомами, можно назвать такие радикалы, как метоксиметильный, метоксиэтоксиметильный, пропилтиопропильный, пропилоксипропильный, пропилтиоэтильный, метилтиометильный.

термин галогенный атом означает, в первую очередь, атом хлора или брома, однако он может также представлять атом фтора или иода; термин линейный или разветвленный алкоксильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метоксильный, этоксильный, пропоксильный или изопропоксильный, однако он может также представлять собой линейный, вторичный или третичный бутоксильный радикал; термин ацильный радикал означает, в первую очередь, радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, как, например, такие радикалы, как формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный, однако он может также представлять собой радикалы, такие как пентаноильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный; термин амино, замещенный одним или двумя алкильными радикалами, означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал (алкильные радикалы) выбран (выбраны) среди алкильных радикалов, как определено выше, как, например, для моноалкиламино - метиламинный или этиламинный радикал или, например для диалкиламино - диметиламинный или же метилэтиламинный; термин ацилоксильный радикал означает, например, радикал, в котором ацильный радикал имеет указанные выше значения и означает, в первую очередь, такие радикалы, как формилоксильный, ацетилоксильный, пропионилоксильный, бутирилоксильный или бензоилоксильный; термин циклоалкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный; термины моноциклический радикал и радикал, состоящий из конденсированных циклов, означают насыщенные или ненасыщенные радикалы; термин моноциклический радикал означает насыщенные радикалы, например, пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, азепинильный радикалы, или ненасыщенные радикалы, например, пираннильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, тиазолильный, тиадиазолильный, оксазолильный, фуразаннильный, пирролинильный, такой как -2-пирролинильный, имидазолинильный, такой как -2-имидазолинильный, пиразолинильный, такой как -3-пиразолинильный, а также изомеры положения гетероатома (гетероатомов), которые могут быть включены в указанные радикалы, такие как, например, изотиазолильный или изоксазолильный радикалы; термин радикал, состоящий из конденсированных циклов, означает насыщенные радикалы, например, 1-окса спиро[4,5]децильный, тетрагидропирран-2-спироциклогексильный, циклогексанспиро-2'-(тетрагидрофуранильный) или 1,10-диаза антр-4-ильный радикалы, или ненасыщенные радикалы, например, бензотиенильный, нафто[2,3-b] тиенильный, инденильный, индолизинильный, изоиндолильный, 3H-индолильный, индолильный, индазолильный, пуринильный, хинолизинильный, бензопирролильный, бензимидазолильный, изохинолинный, хинолильный, фталазинильный, нафтиридинильный, хиноксалинильный, хиназолинильный, циннолинильный, птеридинильный, карбазолильный, - -карболинильный, акридинильный, феназинильный, индолинильный, изоиндолинильный или же конденсированные полициклические системы, состоящие из гетероциклических моноциклов, таких как, например, определенные выше, например: фуро[2,3-b]пиррол или тиено[2,3-b]фуран; термин галоалкильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше и замещается одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтил, трифторметил, трифторэтил или же пентафторэтил; термин алкилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше, как, например, метилтио или этилтио; термин галоалкилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше и замещен одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или же пентафторэтилтио; термин галоалкоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкоксильный радикал соответствует определенному выше и замещен одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтокси, трифторметокси, трифторэтокси или же пентафторэтокси; термин карбамоильный радикал также означает карбамоильные радикалы, замещенные, например, низшей N-моноалкилкарбамоильной группой, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, низшей карбамоильной группой N,N-диалкил, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, карбамоильной группой N-(низший гидроксиалкил), такой как N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил, низшей карбамоилалкильной группой, такой как карбамоилметил, карбамоилэтил; термин фенильный радикал, защищенный алкилтионильным радикалом, представляет, например, бензилтионильный радикал.

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем алкильный, алкенильный, циклоалкильный и фенильный радикалы, которые могут представлять или включать R₁, R₂, R₃ и R₄, могут принимать значения, указанные выше для данных радикалов и могут или не могут замещаться одним или несколькими одинаковыми или различными заменителями, как определено выше для указанных радикалов.

Таким образом, R₂ и R₃ могут, например, представлять собой радикалы, такие как алкилтионильный, фенилтионильный, алкилсульфинильный, фенилсульфинильный, алкилсульфонильный или арилсульфонильный, но также и циклоалкилтионильный радикал, как, например, циклогексилтио: термины алкилтионильный, алкилсульфинильный и алкилсульфонильный радикалы означают радикалы, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал может иметь, например, значения, указанные выше для алкильного радикала; таким образом, эти радикалы означают, в первую очередь, радикалы метилтио, гидроксиметилтио, этилтио, аминоэтилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, но могут также представлять собой радикалы пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио, или же радикалы, в которых радикал тио оксидирован в радикал сульфинил или сульфонил.

В зависимости от значений m1, m2 и R₁₀ в радикале -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, R₂ и R₃ могут также представлять следующие радикалы: фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио, N-метилимидазолилтио, или же радикалы, в которых радикал тио оксидирован в радикал сульфинил или сульфонил, как, например, в фенилсульфиниле или в фенилсульфониле.

В качестве примеров замещенных алкильных радикалов можно назвать радикалы, замещенные одним или несколькими фенильными радикалами, например бензильный, дифенилметильный, трифенилметильный радикалы, и радикалы, замещенные пиридильным радикалом, например пиридилметильный радикал, причем следует учитывать, что в вышеуказанном неисчерпывающем перечне примеров радикалов алкильный радикал может быть безразлично представлен такими радикалами, как этильный, пропильный или бутильный, такими как, например, в фенэтильном радикале.

В качестве примеров замещенных алкенильных радикалов можно назвать радикалы, замещенные одним или несколькими фенильными или пиридильными радикалами, как указано в вышеприведенных примерах, в которых алкильный радикал замещен алкенильным радикалом, например, фенилвинильный или фенилаллильный радикалы.

Вышеуказанные карбамоильный и аминный радикалы, в частности радикалы означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два радикала, одинаковых или различных, выбранных среди атома водорода для получения аминного радикала; алкильные радикалы, определенные выше для получения моноалкильных или диалкиламинных радикалов, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы включают от 1 до 6 атомов углерода, в частности метильный, этильный, изопропильный, метоксиметильный, метоксиэтильный, этоксиэтильный радикалы; фенильный, бензильный, фенетильный радикалы, с возможностью замещения для получения, например, фениламинного или бензиламинного радикала.

Среди замещенных карбамоильных радикалов можно назвать в качестве замещенного карбамоильного радикала такие группы, как низшая N-моноалкилкарбамоильная группа, например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил; низшая N,N-диалкилкарбамоильная группа, например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил; (низшая гидроксиалкильная) N-карбамоильная группа, например, N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил; низшая карбамоилалкильная группа, например, карбамоилметил, карбамоилэтил; фенилкарбамоил; пиридилкарбамоил; бензилкарбамоил; N-метил N-фенилкарбамоил; пиридилметилкарбамоил.

Термин аминокислота означает, в первую очередь, остаток, производный от одной из природных аминокислот, таких как -аминоуксусная кислота, аминопропионовая кислота, -аминоизовалериановая кислота, -аминоизоеапроновая кислота, - амино- -метил- / -этилпропионовая кислота, -фенил- --аминопропионовая кислота и, в первую очередь, -пирролидинкарбоновая кислота или другая природная аминокислота, известная специалистам.

Среди радикалов -(CH₂)_m1-X-R₁₀, которые могут быть представлены R₆, R₇, R₈ или R₉, можно назвать, в частности, радикалы -NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO₂-CF₃, -NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-CH₃, -CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

Гетероцикл, который может быть образован R₆ и R₇ или R₈ и R₉, предпочтительно насыщен.

Он может быть замещен уже указанными ранее заменителями, в частности одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов хлора и фтора, такими радикалами как метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, бензоильный, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный; в качестве примера можно назвать такие радикалы, как метилпиперазинильный, этилпиперазинильный, пропилпиперазинильный, фенилпиперазинильный или бензилпиперазинильный радикалы; при этом в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как указано ранее, как, например, в хлорфениле или трифторфениле.

Ацильные радикалы, которые могут быть представлены R₈ и R₉, могут быть выбраны, в частности, среди таких радикалов, как ацетильный, пропионильный, бутирильный, пентаноильный и карбамоильный.

В тех случаях, когда R₈ или R₉ представляет собой алкоксикарбонильный радикал, этим радикалом, в первую очередь, является трет-бутилоксикарбонильный.

Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль или в сложный эфир различными группами, известными специалистам, среди которых можно в качестве примера назвать: среди солеобразующих соединений: минеральные основания, такие как, например, соль натрия, калия, лития, кальция, магния или аммиака, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин, среди этерифицирующих соединений: алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем указанные алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, алкоксильный, ацильный, ацилоксильный, алкилтионильный, аминный или арильный, как, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах.

Добавляемыми солями с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, образованные с бромистым водородом, иодистым водородом, хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспаргиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, -этандисульфокислота и -этандисульфокислота, с арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.

Когда R₂ и R₃ представляют собой оба алкилтионильную или фенилтионильную серосодержащую группу, которая может быть окислена, причем R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными, предпочтительными продуктами изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), в которых указанные серосодержащие группы обладают той же степенью окисления.

Среди предпочтительных продуктов изобретения находятся, в частности, продукты формулы (I), в которых один из R₂ и R₃ представляет собой серосодержащую группу, которая может быть окислена, как указано выше, а второй из R₂ и R₃ представляет собой такой радикал, как алкильный, алкоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, или фенильный с возможностью замещения одним или несколькими заменителями, как указано выше.

Среди предпочтительных продуктов изобретения находятся, в первую очередь, продукты формулы (I), в которых R₂ представляет собой серосодержащий радикал.

R₂ и/или R₃ могут, в частности, представлять собой такие радикалы, как алкилтионильный или алкенилтионильный, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, таких как формильный, гидроксильный, алкоксильный, ацилоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, аминный, замещенный аминный, карбамоильный, замещенный карбамоильный, алкилтионильный, фенилтионильный, пиридинильный, пиримидинильный, фенильный.

Среди заменителей, которые могут содержать радикалы R₂ и R₃, аминный и карбамоильный радикалы могут, в частности, быть замещены одним или двумя алкильными радикалами и вышеперечисленными аминокислотами.

Замещенный аминный и карбамоильный радикалы, которые могут содержать радикалы R₂ и R₃, могут также составлять гетероцикл наподобие вышеперечисленных.

R₂ и R₃ могут также представлять алкилтионильные радикалы, замещенные одним или несколькими галогенными атомами, такими как хлор и фтор. В качестве примера можно назвать радикалы -S-CF₃, -S-CHF₂, -S-CH₂F, -S-CF₂-CHF₂, -S-CF₂-CHFCl.

Таким образом, R₂ и R₃ могут представлять следующие радикалы, в которых n, n1 и n2, одинаковые или различные, имеют значения от 0 до 2: -SO₃H; -S-CH₃; -S-(CH₂)_n1-S-(CH₂)_n2-X₄; -S-(CH₂)_n-X₄; -S-(CH₂)_n1-NH-(CH₂)_n2-X₄; -S-CH=CH-(CH₂)_n-X₄; -S-(CH₂)_n1-CH=CH-(CH₂)_n2-X₄; где X₄ представляет собой H, OH, циклогексил, пиридил, фенил, CHO, COOH, NH₂ или Радикалы R₂ и R₃ могут также представлять, в частности, следующие радикалы: -COOH; -CO₂X₅; -SX₅; -NH₂; -C N; -OMe; -OEt; -CH=CH-COOH; тетразолил; во всех их изомерных и цис-транс-изомерных формах, -NH-CH₂-COO-X₂ -NH-COO-X₂ где X₂ представляет собой алкильный или арильный радикал.

Радикалы R₂ и R₃ могут, в частности, представлять собой радикал: Таким образом, продукты формулы (I) представляют, в частности, продукты, в которых R₂ и R₃ имеют указанные выше значения и, в первую очередь, продукты, в которых R₂ представляет собой алкилтионильный радикал, который может быть замещен, как указано выше, или алкоксильный радикал, такой как, например, метоксильный, а R₃ представляет собой карбоксильный радикал, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, или амидированный радикал, такой как, в частности, -COOH, -COO метил, -COO этил, -CONH₂ или Среди предпочтительных значений R₄ можно назвать, в частности, цианильный радикал, радикал -(CH₂)_m1-SO₂-R₁₀, как указано выше, и, в частности, нижеперечисленные радикалы: -SO₂-NH-CO-NH-CH₂CH=CH₂, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -SO₂--CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃, K⁺ Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), отвечающий формуле (I_a): в которой: R_1a представляет собой линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, R_2a и R_3a, одинаковые или различные, выбраны среди: а) атома водорода, радикалов, таких как меркапто, формильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, галогенного атома, гидроксильного, цианильного, нитрильного, ацильного радикалов; б) радикалов, таких как алкильный, алкенильный, алкоксильный, алкилтионильный, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем каждый из вышеуказанных радикалов может быть линейным или разветвленным и включает не более 6 атомов углерода, таких радикалов как фенильный, бензоильный, фенилтионильный, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем все перечисленные радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди: галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, трифторметильный, цианильный, нитрильный, формильный, алкильный и алкоксильный, включающий не более 4 атомов углерода, фенильный и карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, в) радикалов в которых: или R_6a, R_7a, R_8a и R_9a, одинаковые или различные, выбраны среди атомов водорода, аминокислот, алкильных радикалов, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода, фенильного, бензильного, фенетильного радикалов, или R_6a и R_7a и R_8a и R_9a соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, причем эти одинаковые или различные радикалы выбраны среди таких радикалов, как имидазолильный, пирролильный, пирролинильный, пирролидинильный, пиридильный, пиперидинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный, пиперазинильный, фенилпиперазинильный, пиперидильный, оксазолильный, морфолинильный и тиоморфолинильный, азепинный, индолильный, причем перечисленные радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, нитрильный, алкильный и алкоксильный, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода и фенила, R_4a представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, радикал -(CH₂)_p-SO₂-X_a-R_10a, в котором p имеет значения 0 и 1, X_a, представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH- или простую связь, а R_10a и R_13a, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, пиридильный, фенильный, бензильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный; при этом алкильный и алкенильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикалов, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, аминного, моно и диалкиламинного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, фенильного, тетразолильного, причем вышеперечисленные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a), причем отличительной особенностью является то, что для их получения, как описано выше, используют продукты формул (II), (III) и (IV), в которых R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ имеют значения, указанные выше соответственно для R_1a, R_2a, R_3a и R_4a, в которых функциональные группы могут быть защищены.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), отвечающий формуле (I_b): (I_b) в которой: R_1b представляет собой алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, R_3b представляет собой атом водорода, формильный, ацилоксильный, алкильный или алкоксильный радикал с возможностью замещения и карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, R_2b представляет собой такой радикал, как фенилтионильный, фенилсульфонильный, фенилсульфинильный, алкилтионильный, алкилсульфонильный или алкилсульфинильный, с возможностью замещения, как во всех радикалах, которые могут быть представлены R_2b и R_3b, алкильный, алкоксильный радикалы, включающие не более 6 атомов углерода, а фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как гидроксильный, трифторметильный, ацилоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, фенильный, пиридильный, тетразолильный, алкильный и алкоксильный, включающие не более 4 атомов углерода, причем они сами могут быть замещены алкоксильным радикалом, включающим не более 4 атомов