Производные 4-бензоилизоксазола, способ получения, гербицидная композиция, способ регулирования роста сорняков

Производные 4-бензоилизоксазола, способ получения, гербицидная композиция, способ регулирования роста сорняков

Реферат

 

Производные 4-бензоилизоксазола формулы (I), где R - H или -CO₂R⁵; R¹ - циклопропил; R² - хлор; н-алкил, возможно замещенный атомами галогена, н-алкоксил или -S(O)_pR⁶¹; R³ - -S(O)_nR⁶; R⁴ - хлор, бром или S(O)_qR⁶¹; R⁵ и R⁶¹ - н-алкил, R⁶ - алкил или алкилен; n, p и q представляют 0, 1 или 2, при условии, что когда R² - S(O)_pR⁶¹, одно из чисел n и p равны нулю. Целевые соединения получают, например, взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксиламином или соль гидроксиламина или взаимодействием соединения формулы (V) с соединением R⁵O₂CC(Z) = NOH, где Z - атом галогена. Соединения I могут применяться для селективного подавления роста двудольных и однодольных сорняков. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

\

Изобретение относится к новым производным 4-бензоилизоксазола, содержащим их композициям, способам их получения, промежуточным веществам для их получения и их использованию в качестве гербицидов.

Предпосылки к созданию изобретения Гербицидные 4-бензоилизоксазолы описаны в опубликованных Европейских патентах NN 0418175 и 0487357. В каждой публикации частично в общем раскрыты вещества настоящего изобретения. Однако ни в одной из этих публикаций не описаны конкретные соединения, входящие в объем защиты этого изобретения, которые поэтому представляют собой (отчасти) новый выбор из этих публикаций.

Описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает производные 4-бензоилизоксазола формулы (I).

в которой R представляет собой атом водорода или группу -CO₂R⁵: R¹ представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до трех атомов углерода, циклопропил или 1-метилциклопропил, R² представляет собой атом хлора или брома, алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или одной, или несколькими группами -OR⁵¹, алкоксильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу, выбранную из -S(O)_pR⁶¹, нитро- и циано-; R³ является группой -S(O)_nR⁶; R⁴ представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или одной, или несколькими группами -OR⁵¹, алкоксильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу, выбранную из -S(O)_qR⁶¹, нитро- и циано- и -CO₂R⁵²; R⁵ и R⁶¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до шести атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена: R⁵¹ представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, R⁵² представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода; R⁶ представляет собой алкильную, алкенильную или алкинильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до шести атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; n, p и q, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой нуль, один или два, при условии, что когда R² является группой S(O)_pR⁶¹, одно из чисел n или p представляет собой нуль, которые обладают ценными гербицидными свойствами.

Кроме того, в некоторых случаях группы R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁵¹, R⁵², R⁶ и R⁶¹ могут давать оптические изомеры. Все такие формы охватываются настоящим изобретением.

Вещества этого изобретения, в некоторых аспектах их активности, например при подавлении важных сорняков, включающих щетинник (Setaria viridis и Setaria faberii), петушье просо (Echinochloa crus-dalli), овсюг (Avena fatua) и лисохвост мышехвостниковидный (Alopecurus myosuroides), и по их селективности действия на некоторы важные культуры, демонстрируют преимущества по сравнению с известными веществами.

Предпочтительным классом веществ формулы (I) являются те, в которых R² представляет собой атом хлора или брома, алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, алкоксильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу -S(O)_pR⁶¹, R⁴ представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, алкоксильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой содержащей до четырех атомов углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу -S(O)_qR⁶¹, R⁶¹ представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, R⁵ представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до шести атомов углерода, R⁵² является метильной или этильной группой, R⁶ представляет собой алкильную, алкенильную или алкинильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до четырех атомов углерода, и когда R² является группой S(O)_pR⁶¹, R⁴ представляет собой группу, отличающуюся от -S(O)_qR⁶¹.

Другим предпочтительным классом веществ формулы (I) являются те, в которых: R¹ представляют собой циклопропильную группу, R² представляет собой атом хлора или брома, алкильную группу, содержащую один или два атома углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, алкоксильную группу, содержащую один или два атома углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу -S(O)_pR⁶¹, R⁴ представляет собой: атом фтора, хлора или брома, алкильную группу, содержащую один или два атома углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, алкоксильную группу, содержащую один или два атома углерода, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или группу -S(O)_qR⁶¹, R⁶¹ представляет собой метильную или этильную группу, R⁵ представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, содержащей до шести атомов углерода, R⁵¹ является метильной или этильной группой, R⁵² является метильной или этильной группой, R⁶ является метильной или этильной группой, и когда R² является группой S(O)_pR⁶¹ R⁴ представляет собой группу, отличающуюся от -S(O)_qR⁶¹.

Особенно важные соединения формулы (I) включают следующие: 1. 4-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензоил)-5-цикло- пропилизоксизол, 2. 4-(4-хлор-3-(метилсульфенил)-2-(метилсульфонил)-бензоил)-5-циклопропилизоксазол, 3. 5-циклопропил-4-(2,4-дихлор-3-(метилсульфонил)-бензоил)- изоксазол, 4. 5-циклопропил-4-(3,4-дихлор-3-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензоил)-изоксазол, 5. 5-циклопропил-4-(3-(метилсульфенил)-4-(метильсульфонил)-2-трифторметилбензоил)-изоксазол, 6. 5-циклопропил-4-(3,4-бис(метилсульфонил)-2-трифторметил- бензоил)-изоксазол, 7. 4-(4-хлор-3-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензоил)- 5-циклопропилизоксазол, 8. 4-(4-хлор-2-(метилсульфонил)-3-(проп-2-енилсульфенил)-бензоил)-5-циклопропилизоксазол, 9. 4-(4-бром-3-(метилсульфенил)-2-(метилсульфонил)бензоил)-5-циклопропилизоксазол, 10. 4-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-бромбензоил)-5-циклопропилизоксазол, 11. 4-(4-хлор-3-(метилсульфонил)-2-трифторметилбензоил)-5- циклопропилизоксазол, 12. 4-(4-хлор-3-(метилсульфинил)-2-трифторметилбензоил)- 5-циклопропилизоксазол, 13. 5-циклопропил-4-(2-метил-3-(метилсульфенил)-4-(метилсульфонил) бензоил) изоксазол, 14. 4-(3,4-бис(метилсульфонил)-2-метилбензоил)-5-циклопропилизоксазол, 15. 5-циклопропил-4-(2-метил-3-(метилсульфинил)-4-(метилсульфонил) бензоил)-изоксазол, 16. этиловый эфир 4-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензоил)- 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты, 17. 4-(4-хлор-3-(этилсульфенил)-2-(метилсульфенил)бензоил)- 5-циклопропилизоксазол, 18. 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибензоил)-5- циклопропилизоксазол, 19. 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфинил)-2-(метоксибензоил)-5- циклопропилизоксазол, 20. 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-(метоксибензоил)- -5-циклопропилизоксазол, 21. 4-(4-хлор--2-(метилсульфенил)-3-(пропилсульфенил)бензоил)-5- циклопропилизоксазол, или 22. 4-(4-хлор-3-(1-метилэтилсульфенил)-2-(метилсульфенил) бензоил)-5-циклопропилизоксазол.

Этим веществам присвоены номера от 1 до 22 для ссылки и идентификации в последующем.

Вещества формулы (I) могут быть получены с использованием или приспособлением известных способов (например, способов, применяемых или описанных в литературе к настоящему времени), например, как показано ниже.

В последующем описании, если символы, появляющиеся в формулах, конкретно не определены, следует понимать, что они такие же, "как определено выше", в соответствии с первым определением каждого символа в этом описании.

Понятно, что в описании следующих способов стадии могут быть осуществлены в различной последовательности и что могут потребовать соответствующие защищающие группы, для того чтобы получить целевое вещество.

В соответствии с настоящим изобретением, вещества формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II): в которой L является уходящей группой, а R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено выше, с гидроксиламином или солью гидроксиламина.

Вообще предпочтительным является гидрохлорид гидроксиламина. Обычно L является алкокси - группой, например этокси-, или N,N-диалкиламино-, например N,N-диметиламино-.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, или в смеси смешивающегося с водой органического растворителя и воды, предпочтительно в соотношении органический растворитель: вода от 1: 99 до 99:1, необязательно в присутствии основания или акцептора кислоты, такого как триэтиламин или ацетат натрия, при температуре от 0 до 100^oC.

Далее, вещества формулы (I), в которой P является атомом водорода, могут быть получены взаимодействием вещества формулы (III): в которой R¹ такой, как определено выше, и Y представляет собой карбокси-группу или ее реакционноспособную производную (такую как хлорид карбоновой кислоты или сложный эфир карбоновой кислоты), или циано-группу, с подходящим металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра или литийорганический реагент. Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, при температуре от 0^oC до температуры кипения смеси.

Кроме того, вещества (1), в которой P представляет собой группу - CO₂R⁵, n равно 0 или 2, R² является группой R²¹, которая является такой, как определено выше для R², при условии, что p равно 0 или 2, и R⁴ является группой R⁴¹, которая является такой, как определено выше для R⁴, при условии, что p равно 0 или 2, могут быть получены взаимодействием вещества формулы (IV): в которой R¹, R²¹, R³ и R⁴¹ - такие, как определено выше; n равно 0 или 2; P является отщепляемой группой, такой, как N,N-диалкиламино-, с веществом формулы R⁵O₂CC(Z)=NOH, в которой R⁵ такой, как определено выше, и Z является атомом галогена.

Обычно Z является хлором атомом хлора или брома. Обычно взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, или в присутствии основания, такого как триэтиламин, или в присутствии катализатора, такого как молекулярное сито с размером 4 Ангстрема или фторид-ион.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения вещества формулы (I), в которой R является группой -CO₂R⁴, n представляет собой 0 или 2, R² является группой R²¹, которая определена выше, и R⁴ представляет собой группу R⁴¹, которая определена выше, могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы (V): в которой R¹, R²¹, R³ и R⁴¹ такие, как определено выше, и n равно 0 или 2, с соединением формулы R⁵O₂CC(Z)=NOH, в которой Z и R⁵ такие, как определено выше. Обычно взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, или катализатора, такого как молекулярное сито с размером 4 Ангстрем или фторид-ион. Это взаимодействие можно осуществить при температуре от комнатной до температуры кипения смеси.

Далее вещества формулы (I), в которой R является группой -CO₂R⁴, n представляет собой 0 или 2, R² является группой R²¹, которая определена выше, и R⁴ представляет собой группу R⁴¹, которая определена выше, могут быть приготовлены путем взаимодействия соли соединения формулы (VI): в которой R¹, R²¹, R³ и R⁴¹ такие, как определено выше; n равно 0 или 2, с соединением формулы R⁵O₂CC(Z)=NOH, в которой R⁵ и Z такие как определено выше.

Предпочтительные соли включают соли натрия или магния. Обычно взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, при температуре от комнатной до температуры кипения смеси.

Промежуточные соединения для получения вещества формулы (I) могут быть приготовлены с использованием или приспособлением известных методов.

Вещества формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия вещества формулы (VI) либо с триалкилортоформиатом, таким как триэтилортоформиат, или с диалкилацеталем диметилформамида, таким как диметилацеталь диметилформамида.

Это взаимодействие с триэтилортоформиатом может быть осуществлено в присутствии уксусного ангидрида при температуре кипения смеси с обратным холодильником, а взаимодействие с диалкилацеталем диметилформамида проводят необязательно в присутствии инертного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения смеси.

Вещества формулы (IV) могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы (VII) с хлористым бензоилом формулы (VIII): в которых R¹, R²¹, R³, R⁴¹ и P - такие, как определено выше; равно 0 или 2.

Обычно взаимодействие осуществляют в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температуре от -20^oC до комнатной температуры.

Вещества формулы (V) могут быть приготовлены путем металлирования ацетилена формулы R¹C CH (IX), в которой R¹ такой, как определено вышке, с последующим взаимодействием полученной таким образом соли металла с хлористым бензоилом формулы (VIII). Обычно металлирование осуществляют с использованием н-буталлития в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, при температуре от -78 до 0^oC. Последующую реакцию с хлористым бензоилом проводят в том же самом растворителе, при температуре от -78^oC до комнатной температуры.

Вещества формулы (VI) могут быть приготовлены путем взаимодействия хлорангидрида кислоты формулы (VIII) с солью металла соединения формулы (X): в которой R¹ - такой, как определено выше, с образованием соединения формулы (XI): в которой R¹, R²¹, R³ и R⁴¹ - такие, как определено выше; n равно 0 или 2, которое в последующем подвергают декарбоксилированию с образованием соединения формулы (VI).

Обычно взаимодействие с образованием металлической соли осуществляют в присутствии растворителя, такого как низший спирт, предпочтительно метанол. Предпочтительным металлом является магний. В последующем металлическая соль соединения формулы (X) взаимодействует с хлорангидридом кислоты формулы (VIII) в инертном растворителе, таком как толуол или ацетонитрил. Декарбоксилироние обычно проводят посредством кипячения соединения формулы (XI) в присутствии катализатора, такого как пара-толуолсульфокислота, в инертном растворителе, например толуоле.

Хлорангидриды кислот формулы (VIII) могут быть приготовлены взаимодействием бензойной кислоты формулы (XII) в которой R²¹, R³ и R⁴¹ - такие, как определено выше; n равно 0 или 2, с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом, при температуре кипения смеси.

Промежуточные соединения формул (III, VII, IX, X и XII) являются известными или могут быть получены использованием или приспособлением известных методов.

Специалистам в данной области химии понятно, что некоторые вещества формулы (I) могут быть получены путем взаимного превращения других веществ формулы (I), причем такие взаимные превращения составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Примеры таких взаимных превращений описаны в далее.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения вещества, в которых p равно 1 или 2, и/или q равно 1 или 2, могут быть получены окислением атома серы в соответствующих соединениях, в которых p и/или q равно 0 или 1. Обычно окисление атома серы проводят с использованием, например 3-хлорпероксибензойной кислоты в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -40^oC до комнатной температуры.

Следующие примеры иллюстрируют получение веществ формулы (I), а ссылочные примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений этого изобретения. В настоящем описании т.кип. означает температуру кипения, т.пл. означает температуру плавления, цПр представляет собой циклопропил.

Пример 1 Добавляют 1,31 г ацетата натрия к смеси 1-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорфенил)-3-циклопропил-2- этоксиметиленпропан-1,3-диона (4,1 г) и 1,11 г гидрохлорида гидроксиламина в этаноле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду, и полученное твердое вещество отфильтровывают, растворяют в порошок в этаноле и отфильтровывают, получая 2,48 г 4-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензоил)-5-циклопропилизоксазола (вещество 1) в виде беловатого твердого вещества с т.пл. 130,5-131,5^oC.

Аналогичным образом были получены следующие вещества формулы (I) из соответственно замещенных исходных материалов, приведенных в талб.1.

Пример 2 Добавляют 1,3 мл 30%-ной перекиси водорода к раствору 1,0 мл 4-(3,4-бис(метилсульфенил)-2-трифторметилбензоил)-5- циклопропилизоксазола в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида, и смесь перемешивают при 70^oC в течение 1 ч. Добавляют еще уксусный ангидрид и 2,0 мл перекиси водорода, и смесь нагревают при 70^oC в течение 3 ч. Смесь охлаждают и выливают в воду. Отфильтровывают твердое вещество и промывают водным раствором бисульфита натрия и водой и получают (0,85 г) 4-(3,4-бис(метилсульфонил)-2-трифторметил-бензоил)-5-циклопилизоксазол (вещество 6) в виде белого твердого вещества с т.пл. 222-223^oC.

Аналогичным образом было получено следующее вещество из соответственно замещенного исходного материала: 4-(3,4-бис(метилсульфонил)-2-метилбензоил)-5- циклопропилизоксазол (вещество 14) в виде белого твердого вещества с т.пл. 191-193^oC из 5-циклопропил-4-(2-метил-3-(метилсульфенил)-4-(метилсульфонил) бензоил)изоксазола.

Пример 3 Добавляют 2,7 г 50%-ной 3-хлорпероксибензойной кислоты к перемешиваемому охлажденному раствору 1,5 г 4-(4-хлор-3-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензоил)-5- циклопропилизоксазола в дихлорметане при 0^oC. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают водным раствором метабисульфита натрия, затем быстро промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток разделяют методом хроматографии на два основных компонента, получая 0,86 г 4-(4-хлор-3-(метилсульфонил)-2-трифторметилбензоил)-5-циклопропилизоксазола (вещество 11) в виде белого твердого вещества с т.пл. 139,5-141^oC и 0.28 г 4-(4-хлор-3-(метилсульфинил)-2-трифторметилбензоил)-5- циклопропилизоксазола (вещество 12) в виде белого твердого вещества с т.пл. 122-124^oC.

Аналогичным образом были получены следующие вещества из соответственно замещенного исходного материала: 5-циклопропил-4-(2-метил-3(метилсульфинил)-4-метилсульфонил) бензоил)изоксазол (вещество 15) с Т.пл. 153-154,5^oC из 5-циклопропил-4-(2-метил-3-(метилсульфенил)-4-метилсульфонил) бензоил)изоксазола.

4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфонил)-2-метоксибензоил)-5- циклопропилизоксазол (вещество 19) в виде прозрачной смолы. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 1,2-1,4 (м, 4H), 3,9 (с, 3H), 4,9 (дублет. 1H), 5,2 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 8,2 (с, 1H) из 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибезоил(-5-циклопропилизоксазола.

4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфонил)-2-метоксибезоил)-5-циклопропилизоксазол (вещество 20) в виде белого твердого вещества с т.пл. 118,9-119,8^oC из 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибезоил)-5-циклопропилизоксазола.

Пример 4 Смесь 0,27 г магния и метанола, содержащую 0,1 мл четыреххлористого углерода, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают и добавляют 3,4 г 1-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорфенил)-3-циклопропан-1,3-диона. Образовавшуюся смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане, и добавляют раствор 1,82 г этилового эфира хлор-оксимидоуксусной кислоты в дихлорметане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 2-молярный раствор хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Слои разделяют, и органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток очищают методом хроматографии, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:9), получая 3,02 г этилового эфира 4-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензоил)-5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (вещество 16) в виде оранжевого масла.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе) 1,1 (м, 2H), 1,15 (триплет, 3H), 1,3 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,35 (с,3H) 2,4 (с,3H), 4,1 (квартет, 2H), 7,2 (д, 1H), 7,45 (д,1H).

Пример 5 Сырую смесь, содержащую 1-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксифенил)-3-циклопропил-2- этоксиметиленпропан-1,3-дион и 1-(4-хлор-2-(метокси-3-(метилсульфенил)фенил)-3-циклопропил- 2-этоксиметиленпропап-1,3-дион (примерно 1: 2, 25,1 г), растворяют в этаноле, и добавляют 6,03 г гидрохлорида гидроксиламина и затем 5,25 г ацетата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой, сушат сульфатом магния и офильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха, получая сырую смесь 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибензоил)-5-циклопропилизоксазола и 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибензоил)-5-циклопропилизоксазола и 4-(4-хлор-2-метокси-3- (метилсульфенил)бензоил)-5-циклопропилизоксазола, которую очищают на хроматографической колонке, элюируемой смесью этилацетата и гексана (1:20), из которой выделяют единственный чистый продукт 4-(4-хлор-3-(хлорметилсульфенил)-2-метоксибензоил)-5-циклопропилизоксазол (вещество 18, 4,01 г) с т.пл. 70-71,6^oC. Спектр ЯМР (CDCl₃) 1,2-1,4 (м, 4H), 2,65-2,8 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 5,05 (с, 2H), 7,4 (с, 2H), 8,25 (c,1H).

Стандартный пример 1 Смесь 3,45 г 1-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорфенил)-3-циклопропан-1, 3-диона и 3,37 г уксусного ангидрида в уксусной кислоте перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в толуоле и повторно выпаривают, получая 1-(2,3-бис-(метилсульфенил)-4-хлорфенил)-3-циклопропил-2-этоксиметиленпропан-1,3-дион (4,1 г) в виде коричневого масла, которое не очищают дополнительно.

Действуя аналогичным образом, были получены следующие вещества из соответственно замещенных исходных материалов, приведенных в табл. 2.

Стандартный пример 2 Смесь 0,44 г магния и метанола, содержащую 0,1 мл четыреххлористого углерода, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. По каплям добавляют 3,0 г трет-бутилового эфира 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты, и образовавшуюся суспензию охлаждают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. Добавляют толуол, и смесь повторно выпаривают досуха. Остаток растворяют в толуоле и добавляют 4,35 г 2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 2-молярный раствор хлористоводородный кислоты, и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Слои разделяют, и органическую фазу промывают водой и сушат при азеотропном удалении воды с использованием аппарата Дина-Старка. Добавляют 0,1 г 4-толуолсульфокислоты, и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают, промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток очищают методом хроматографии, при элюировании смесью этилацетата и н-гексана (1:9), получая 3,45 г 1-(2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорфенил)-3-циклопропан-1,3-диона в виде оранжевого масла. Спректр ПМР (в дейтерохлороформе) 0,9-1,1 (м, 2H), 1,2-1,3 (м, 3H), 1,7-1,8 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 6,0 (с, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 15,6-16,0 (шир.синглет, 1 H).

Аналогичным образом были получены следующие вещества указанной выше формулы (VI) из соответственно замещенных исходных материалов, приведенных в талб. 3.

Бензоилхлориды были приготовлены путем обработки соответствующих бензойных кислот хлористым тионилом и нагревания при температуре кипения в течение 4 ч. Избыток хлористого тионила удаляли посредством выпаривания, обработкой толуолом с последующим выпариванием. Оставшиеся бензоилхлориды были использованы без дополнительной очистки.

Стандартный пример 3 Добавляют 4,95 г моногидрата гидроксида лития к раствору 4,4 метилмеркаптана в N, N-диметилформамиде и к образовавшейся смеси добавляют 5,5 г 4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфенил)-бензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают до 80^oC в течение ночи. Смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток очищают методом хроматографии, при элюировании смесью уксусной кислоты, эфира и н-гексана (1: 10: 89), получая 3,24 г 2,3-бис(метилсульфенил)-4-хлорбензойной кислоты в виде беловатого твердого вещества с т.пл. 130-131^oC.

Аналогичным образом были получены следующие вещества указанной выше формулы (VI) из соответственно замещенных исходных материалов: 3,4-бис(метилсульфенил)-2-трифторметилбензойная кислота. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 2,35 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 4,7-5,4 (шир.с, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,5 (д, 1H).

2,3-бис(метилсульфенил)-4-бромбензойная кислота, т.пл. 99-101^oC.

4-хлор-3-(этилсульфенил)-2-(метилсульфенил)бензойная кислота. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 1,25 (т, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,0 (кв, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,9 (1, 1H).

4-хлор-2-(метилсульфенил)-3-(пропилсульфенил)бензойная кислота, т. пл. 92-93^oC.

4-хлор-3-(метилэтилсульфенил)-2-(метилсульфенил)бензойная кислота. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 1,3 (д, 6H), 2,55 (с, 3H), 3,65 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,9 (д, 1H).

Стандартный пример 4 н-Бутиллитий (2,5 моль/л в гексане, 180 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору 4-хлор-3-фторбензойной кислоты (37,5 г) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру ниже -40^oC. Смесь перемешивают 3 ч при -40^oC. Диметилсульфид (60,5 г) в тетрагидрофуране добавляют по каплям, и смесь перемешивают 0,5 ч при -40^oC и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 2-молярный раствор хлористоводородной кислоты, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют эфиром, и объединенные органические слои экстрагируют двухмолярным водным раствором гидроксида натрия. Водный экстракт подкисляют до pH 1 и экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток растирают с н-гексаном и фильтруют, получая 32,84 г 4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфенил)бензойной кислоты с т.пл. 149,5-150,5^oC.

Стандартный пример 5 Добавляют 1,26 г моногидрата гидроксида лития к раствору 0,72 метилмеркаптана в диметилформамиде. К образовавшейся смеси добавляют 3,7 г 4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфонил)-бензойной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем выливают в воду и подкисляют до pH 1. Смесь экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток растирают с н-гексаном и фильтруют, получая 2,26 г 4-хлор-3-(метилсульфенил)-2-(метилсульфонил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе) 2,5 (с, 3H), (3,45 с, 3H), 7,5 (д, 1H), 7,7 (д, 1H).

Действуя аналогичным образом, были получены следующие вещества из соответственно замещенных исходных материалов: 3-(метилсульфенил)-4-(метилсульфонил)-2-трифторметилбензойная кислота. Спектр ПМР (в дейтерохлороформе) 2,2 (с, 3H), 3,2 (с, 3H), 7,4 (д, 1H), 8,1 (д, 1H).

4-хлор-3-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензойная кислота. Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе) 2,45 (с, 3H), 5,2-5,8 (шир.с., 1H), 7,5 (д, 1H), 7,7 (д, 1H).

4-хлор-2-(метилсульфонил)-3-(проп-2-метилсульфенил)бензойная кислота. Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе) 3,5 (с, 3H), 3,7 (д, 2H), 5,1 (д, 2H), 5,9 (м, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,8 (д, 1H).

4-бром-3-(метилсульфенил)-2-(метилсульфонил)бензойная кислота, т. пл. 174-176^oC.

2-метил-3-(метилсульфенил)-4-(метилсульфонил)бензойная кислота, т. пл. 116-117^oC.

Стандартный пример 6 Перекись водорода (30%, 30 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфенил)-бензойной кислоты (18,39 г) в ледяной уксусной кислоте, содержащей 1 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивали 1 ч, затем постепенно нагревают до 90^oC и выдерживают при этой температуре 3 ч. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи, затем постепенно нагревают до 90^oC и выдерживают при этой температуре 3 ч. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи, затем выливают в воду и перемешивают 15 мин. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, получая 12,25 г 4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфонил)-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с т. пл. 207,5-209^oC.

Аналогичным образом было получено следующее вещество из соответственно замещенного исходного материала: 2,4-дихлор-3-(метилсульфонил)толуол, т.пл. 84-85^oC.

Стандартный пример 7 Перманганат калия (33,66 г) добавляют порциями к перемешиваемой, нагреваемой суспензии 16,88 г 2,4-дихлор-3-(метилсульфонил)толуола в воде при 95-100^oC. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Горячую суспензию фильтруют, и фильтрат охлаждают до 0^oC и подкисляют. Снова фильтруют, получая 5,35 г 2,4-дихлор-3-(метилсульфонил)бензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества, т. пл. 157,5-158,5^oC.

Стандартный пример 8 Раствор 12,0 г нитрата натрия в воде добавляют к перемешиваемой суспензии 2,6-дихлор-3-метиланилина (30 г) в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты, температуру смеси поддерживают ниже 10^oC. Смесь перемешивают пои 0^oC 45 минут, затем добавляют к смеси 20 мл диметилсульфида и 0,25 г медного порошка в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают в течение 4 ч и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водным 2-молярным раствором карбоната натрия, водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая 27,2 г 2,4-дихлор-3-(метилсульфенил)толуола в виде красной жидкости. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 2,4 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 7,15 (д, 1H), 7,3 (д, 1H).

Стандартный пример 9 н-Бутиллитий (2,5 моль/г в гексане, 51 мл) добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору 6-бром-2-фтор-3-(метилсульфенил)бензотрифторида (30,6 г) в эфире, поддерживая температуре ниже -70^oC. Смесь перемешивают 4 ч при -78^oC и затем выливают на гранулы диоксида углерода. Смесь перемешивают 2 ч и разбавляют водой. Промывают эфиром, и водный слой подкисляют и экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая 23,4 г 3-фтор-4-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензойной кислоты в виде бежевого твердого вещества. Спектр ЯМР (DMCO-d₆) 3,14 (с, 3H), 7,99 (д, 1H), 8,19 (т, 1H).

Действуя аналогичным образом, была получена 4-хлор-3-фтор-2-трифторметилбензойная кислота из соответственно замещенного исходного материала, т. пл. 108-109^oC.

Стандартный пример 10 Раствор 11,2 г нитрата натрия в концентрированной серной кислоте добавляют к перемешиваемой, охлажденной суспензии 4-бром-2-фтор-3-трифторметиланилина (40 г) в ледяной уксусной кислоте, температуру смеси поддерживая ниже 5^oC. Смесь перемешивают при 5^oC 90 минут. Образовавшуюся смесь постепенно добавляют к смеси 20 мл диметилсульфида и 0,224 г медного порошка в ледяной уксусной кислоте при 45^oC. Смесь перемешивают и нагревают при 70^oC в течение 3 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом магния и экстрагируют. Фильтрат выпаривают досуха и очищают на хроматографического колонке, элюируемой петролейным эфиром (т. кип. 60-80^oC), получая 30,6 г 6-бром-2-фтор-3-(метилсульфенил) бензотрифторида в виде оранжевой жидкости. Спектр ЯМР (в CDCl₃) 2,45 (с, 3H), 7,25 (т, 1H), 7,5 (д, 1H).

Стандартный пример 11 Раствор 24,9 г N-бромсукцинимида в диметилформамиде добавляют к раствору 2-фтор-3-трифторметиланилина (25 г) в диметилформамиде. Смесь перемешивают 4,5 ч, выливают ее в воду и отделяют масло. Водный слой экстрагируют эфиром, и объединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток перегоняют, получая 4-бром-2-фтор-3-трифторметиланилин (27,44 г) в виде оранжевого масла, т. кип. 88-94^oC при давлении 4 мбар.

Стандартный пример 12 Перекись водорода (30%, 19 мл) добавляют по каплям к раствору 3-фтор-4-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензойной кислоты (5,0 г) в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида. Смесь перемешивают 1 ч, затем нагревают при 70^oC в течение 4 часов. Смесь охлаждают, выливая в воду, и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным раствором метилбисульфита натрия, водой, водным раствором сульфата железа (II), водой, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая 0,8 г 3-фтор-4-(метилсульфонил)-2-трифторметилбензойной кислоты. Водные слои объединяют и выпаривают досуха, остаток суспендируют в этилацетате и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий этилацетатный раствор сливают с осадка и промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая 4,0 г 3-фтор-4-(метилсульфенил)-2-трифторметилбензойной кислоты в виде бежевого твердого вещества. Спектр ЯМР (CDCl₃ + CD₃CN) 3,15 (с, 3H), 7,45 (д, 1H), 8,05 (т. 1H).

Аналогичным образом была получена 4-бром-3-фтор-2-(метилсульфонил)-2-трифторметилбензойная кислота из соответственно замещенного исходного материала, т. пл. 250-252^oC.

Стандартный пример 13 Раствор 7,3 г нитрата натрия в концентрированной серной кислоте добавляют к перемешиваемому, охлажденному раствору 4-бром-2-фтор-3-трифторметиланилина (27,4 г) в ледяной уксусной кислоте, температуру смеси поддерживали ниже 15^oC. Смесь перемешивают при 10-15^oC 90 минут, затем выливают в смесь 10,5 г хлорида меди (1) в 5-молярной соляной кислоте. Смесь перемешивают 90 минут, затем разбавляют водой, экстрагируют эфиром, промывают водным 2-молярным раствором гидроксида натрия, водой, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха и остаток перегоняют, получая 8,3 6-бром-3-хлор-2-фторбензотрифторида в виде оранжевой жидкости, т.кип. 44 - 45^oC при давлении 2 мбар.

Стандартный пример 14 н-Бутиллитий (2,5 моль/г в гексане, 63 мл