Тетрагидроизохинолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ связывания допаминовых рецепторов

Тетрагидроизохинолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ связывания допаминовых рецепторов

Реферат

 

Тетрагидроизохинолиновые соединения I, где R₁ - водород, галоген, гидрокси, C₁-C₃-алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, нитро, циано, полигалоидалкил, полигалоидалкокси, фенил или карбамоил, необязательно алкированный одной или двумя алкильными группами; R₂ - С₁-C₃-алкил, необязательно замещенный гидрокси или алкокси; Е - С₂-С₅-алкиленовая цепь, необязательно замещенная 1 или более алкильными группами; G - фенил или фенил, замещенный алкилом, алкокси, галогеном, гидрокси, полигалоидалкилом; полигалоидалкокси, циано, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3-дигидробензо [в] фуран-7-ил, или их производные O-ацилированные в 5, 6, 7 или 8 положении тетрагидроизохинолинового кольца. Фармацевтические составы на их основе могут использоваться в анальгезии и в лечении психозов (например, шизофрении), болезни Паркинсона, синдрома Леш-Ньяна, нарушения дефицита внимания или ослабления познавательной способности. 4 с. и 13 з.п.ф-лы, 15 табл.

ю

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолиновым соединениям и к фармацевтическим составам, способам получения составов и к использованию в анальгезии и в лечении психозов (например, шизофрении), болезни Паркинсона, синдрома Леш-Ньяна, нарушения дефицита внимания или ослабления познавательной способности, или в облегчении лекарственной зависимости или замедленной дискинезии.

Изобретение относится к тетраизохинолиновым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет один или более заместителей, выбираемых из H, галогена, гидрокси, алкила с 1 - 3 атомами углерода (необязательно замещенного гидроксилом), алкоксила с 1 - 3 атомами углерода, алкилтио с 1 - 3 атомами углерода, алкилсульфинила с 1 - 3 атомами углерода, алкилсульфонила с 1 - 3 атомами углерода, нитро, циано, полигалоалкила с 1 - 3 атомами углерода, полигалоалкокси с 1 - 3 атомами углерода, фенил (необязательно замещенный одним или более замеcтителями, выбираемыми из галогена, алкила с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода), или R₁ является карбамоилом, необязательно алкилированным одной или двумя алкильными группами, каждая из которых независимо с 1 - 3 атомами углерода; R₂ представляет алифатическую группу, содержащую 1 - 3 атома углерода, необязательно замещенных гидрокси или алкокси, содержащими 1 - 3 атома углерода; E представляет алкиленовую цепь, содержащую 2 - 5 атомов углерода, необязательно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими 1 - 3 атома углерода; G представляет фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые являются независимо алкилом с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, галогеном, гидрокси, полигалоалкилом с 1 - 3 атомами углерода, полигалоалкокси с 1 - 3 атомами углерода, циано, алкилтио с 1 - 3 атомами углерода, алкилсульфинилом с 1 - 3 атомами углерода, алкилсульфонилом с 1 - 3 атомами углерода, фенилом (необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила с 1 - 3 атомами углерода или алкокси с 1 - 3 атомами углерода), карбамоилом, необязательно алкилированным одной или двумя алкильными группами, каждая из которых независимо с 1 - 3 атомами углерода, или G представляет фенильное кольцо, имеющее конденсированное с ним гетероциклическое или ароматическое карбоциклическое кольцо, и их O-ацилированные производные.

В предпочтительных соединениях формулы I гидроксильная группа находится в 7 положении. Соответственно, одна из групп предпочтительных соединений данного изобретения представлена формулой II и их фармацевтически приемлемыми солями, где R₁, R₂, E и G определены выше, и их O-ацилированными производными.

Предпочтительная группа O-ацилированных производных соединения формулы I представлена соединениями формулы III и их фармацевтически приемлемыми солями, где R₁, R₂, E и G определены выше; R₇ представляет ацильную группу, производную от карбоновой кислоты, имеющую 6 - 20 атомов углерода, предпочтительно 7 - 18 атомов углерода.

В более предпочтительных соединениях формулы III R₇ представляет гептаноил, деканоил, додеканоил, гексадеканоил или октадеканоил. В наиболее предпочтительных соединениях формулы III группа OR₇ находится в положении 7.

В предпочтительных соединениях формулы I, II или III R₁ представляет H, галоген, гидрокси, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, алкилтио с 1 - 3 атомами углерода, нитро, полифторалкил с 1 - 3 атомами углерода, полифторалкокси с 1 - 3 атомами углерода или фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, бромом, метилом или метокси. В более предпочтительных соединениях формулы I, II или III R₁ представляет H, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, метокси, фенил или нитро. В особенно предпочтительных соединениях формулы II R₁ представляет один из заместителей в положении 6, который является H, фтором, хлором, гидрокси, метилом, метокси или фенилом.

В предпочтительных соединениях формулы I, II или III R₂ представляет алкильную группу, содержащую 1 - 3 атома углерода (например, метил или этил), необязательно замещенную гидрокси (например, R₂ является 2-гидроксиэтилом) или метокси (например, R₂ является 2-метоксиэтилом), или R₂ представляет алкенильную группу с 2 - 3 атомами углерода (например, аллил).

В предпочтительных соединениях формулы I, II или III группа E представляет -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- или -CH₂CMe₂CH₂-. В особенно предпочтительных соединениях формулы I или II E представляет -(CH₂)₂- или -(CH₂)₃-.

В предпочтительных соединениях формулы I, II или III G представляет фенил или фенил, замещенный одним и более заместителями, которые являются независимо алкилом с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, галогеном, гидрокси, полифторалкилом с 1 - 3 атомами углерода, полифторалкокси с 1 - 3 атомами углерода или фенилом, необязательно замещенным фтором, хлором, бромом, метилом или метокси, или G представляет нафтил или дигидробензофуран-7-ил.

В более предпочтительных соединениях формулы I, II или III G представляет фенил или фенил, необязательно замещенный метилом, гидрокси, метокси, метилтио, фтором, хлором, бромом, трифторметилом, циано или трифторметокси, или представляет нафтил или группу дигидробензо [b] фуран-7-ил. В особенно предпочтительных соединениях формулы I, II или III G представляет фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2-бромфенил, 2-метилфенил, 2-метилтиофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил, 2-цианофенил, 2-бром-4,5-диметоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3-дигидробензо [b]фуран-7-ил.

Конкретными соединениями формулы I являются: 6,7-дигидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклопропил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-(3,3-диметил-1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклопентил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклогексил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклопропил]-6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклопентил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклогексил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -2-этил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 2-аллил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-бромфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-бромфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-фторфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-фторфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(2-метилтиофенил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(2-трифторметилфенил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(3-трифторметилфенил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(1-(O-толил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(4-бифенилил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-1-[1-(4-метоксифенил)циклобутил] -2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-1-[1-(4-гидроксифенил)циклопентил] -2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[-(2-цианофенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,7-дигидрокси-2-метил-1-[1-(2-нафтил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-фенилциклопентил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-фенилциклогексил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-бромфенил)циклобутил]-7-гидрокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-7-гидрокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гидрокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил]-7-гидрокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)-3,3-диметилциклобутил] -7-гидрокси-6-метокси- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопептил] -7-гидрокси-6-метокси- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил] -7-гидрокси-6-метокси- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклопропил] -2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-7-гидрокси-6-метокси-2- метил-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-7-гидрокси-6-метокси-2- метил-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклобутил] -2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-1-[1-(3-метоксифенил)циклобутил] -2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(4-трифторметоксифенил)циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2,3-дигидробензо[b] фуран-7-ил)циклопропил] -7-гидрокси-6- метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(1-нафтил)циклопропил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-бром-4,5-диметоксифенил)циклобутил] -7-гидрокси-6- метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -7-гидрокси-2-метил-6-фенил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6-фтор-7-гидрокси-2-метил-1(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-бромфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-бромфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6-хлор-7-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-аллил-6-хлор-7-гидрокси-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6-хлор-7-гидрокси-2-метил-1-(3,3-диметил-1-фенил-циклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6-хлор-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 6-хлор-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-бромфенил)циклобутил] -6-хлор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-хлор-6-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-хлор-8-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-хлор-6,7-дигидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6,8-дихлор-7-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-2-метил-6-нитро-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 6-бром-7-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 7-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил]-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-7-гидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -7-гидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, и их фармацевтически приемлемые соли в виде индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Соединения формулы I, II и III могут существовать в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, пальмоаты, метилсульфаты, додеканоаты и соли кислых аминокислот, таких как глютаминовая кислота. Соединения формулы I, II, III и их соли могут существовать в виде сольватов (например, гидратов).

Соединения формулы III имеют высокую липидную растворимость и являются, следовательно, удобными для использования в так называемых депо препаратах, которые предусматривают источник активного соединения, который расположен в теле (например, путем внутримышечной инъекции). Эти соединения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемого масла.

Конкретными соединениями формулы III являются: 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гептаноилокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-деканоилокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-додеканоилокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гексадеканоилокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-октадеканоилокси-6-метокси-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-деканоилокси-6-фтор-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -7-деканоилокси-6-фтор-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, и их фармацевтически приемлемые соли в виде индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Специалистам понятно, что соединения формулы I, II и III содержат хиральный центр. Когда соединение формулы I, II и III содержит единственный хиральный центр, оно существует в двух энантиомерных формах. Изобретение включает индивидуальные энантиомеры и смеси этих энантиомеров. Энантиомеры могут быть получены способами, известными специалистам. Такие способы включают обычно разделение посредством образования диастереомерных солей, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; посредством образования диастереомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективным взаимодействием одного из энантиомеров с энантиомер-специфичным реагентом, например ферментативной этерификацией, окислением или восстановлением; или газожидкостной, или жидкостной хроматографией с хиральной фазой, например с хиральным носителем, таким как кварц с присоединенным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Будет отмечено, что там, где желаемый энантиомер превращается в другой химический объект одним из способов разделения, описанных выше, необходима следующая стадия для освобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, специфические энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения.

Конкретными энантиомерными формами соединений формулы I являются: (-)-6-хлор-7-гидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-бромфенил)циклобутил] -6,7-дигидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидробромид, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидробромид, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -6-фтор-7-гидрокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидробромид, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гидрокси-6-метокси-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидробромид, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гидрокси-2,6-диметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидробромид, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-гептаноилокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-деканоилокси- 6-метокси-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-додеканоилокси- 6-метокси-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-7-гексадеканоилокси-6- метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил]-7-октадеканоилокси-6- метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (-)-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] -7-деканоилокси-6-фтор-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-1-[1-(2-хлорфенил)циклопропил] -7-деканоилокси-6-фтор-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Когда соединение формулы I, II или III содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереомерной форме. Диастереомерные пары могут быть выделены методами, известными специалистам, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, а индивидуальные энантиомеры в каждой паре могут быть разделены как описано выше. Данное изобретение включает каждый стереомер соединений формулы I или II и их смеси.

Некоторые соединения формулы I, II или III могут существовать в более чем одной кристаллической форме, и данное изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси.

Данное изобретение касается также фармацевтических составов, включающих терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II или III вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем. Такие фармацевтические препараты могут быть использованы для анальгезии и при лечении психозов (например, шизофрении), болезни Паркинсона, синдрома Леш-Ньяна, нарушения дефицита внимания, ослабления познавательной способности, облегчения лекарственной зависимости или замедленной дискинезии.

При терапевтическом использовании активное соединение может вводиться орально, ректально, парентерально или наружно, предпочтительно орально. Таким образом, терапевтические составы по данному изобретению могут быть в виде любого известного терапевтического состава для орального, ректального, парентерального или наружного употребления, фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких составах хорошо известны в области фармации. Составы по изобретению могут содержать 0,1 - 90 мас.% активного соединения. Составы изобретения обычно готовят в форме единичной дозы.

Составы для орального применения являются предпочтительными составами изобретения и они представляют собой известные фармацевтические формы для такого употребления, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и водные или масляные суспензии. Наполнители, используемые для приготовления этих составов, являются наполнителями, известными в области фармации. Таблетки могут быть получены из смеси активного соединения с наполнителями, например с фосфатом кальция, разрыхляющими агентами, например с кукурузным крахмалом; смазывающими агентами, например стеаратом магния; связывающими веществами, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном и другими возможными ингредиентами, известными в этой области, позволяющими таблетировать смесь известными способами. Таблетки могут, если желательно, снабжаться покрытием с использованием известных методов и наполнителей, которые могут включать кишечное покрытие с использованием, например, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть получены способом, известным специалистам, так, чтобы дать замедленный выход соединений данного изобретения. Такие таблетки могут, если желательно, быть получены с покрытием для кишечника с помощью известных способов, например использования ацетатфталата целлюлозы. Подобно этому, капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с или без добавленных наполнителей, могут быть получены с помощью известных способов и, если желательно, получены с желудочным покрытием известным способом. Содержание капсулы может быть составлено с использованием известных способов так, чтобы дать замедленный выход активного соединения. Таблетки и капсулы могут обычно содержать 1 - 500 мг активного соединения каждая.

Другие составы для орального назначения включают, например, водные суспензии, содержащие активное вещество в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как натрий карбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие соединение данного изобретения в соответствующем растительном масле, например в арахисовом масле. Активное соединение может быть упаковано в гранулы с или без добавочных наполнителей. Гранулы могут приниматься внутрь пациентом непосредственно или они могут быть добавлены к подходящему жидкому носителю (например, к воде) перед заглатыванием. Гранулы могут содержать разрыхлители, например пару, вызывающую образование пузырьков, состоящую из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли, для облегчения диспергирования в жидкой фазе.

Составы изобретения, пригодные для ректального введения, являются известными фармацевтическими формами для такого введения, например суппозиториями с твердым жиром или полиэтиленгликольными основаниями.

Составы изобретения, пригодные для парентерального введения, являются известными фармацевтическими формами для такого введения, например стерильными суспензиями или стерильными растворами в соответствующем растворителе.

Составы для наружного применения могут содержать матрицу, в которой фармакологически активные соединения данного изобретения диспергированы так, что соединения поддерживаются в контакте с кожей для того, чтобы ввести соединения через кожу. Альтернативно, активное соединение может быть диспергировано в фармацевтически приемлемом креме, геле или в мазевой основе. Количество активного соединения, содержащегося в препарате для наружного применения, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения поступило в тот период времени, в течение которого препарат для наружного применения находился в контакте с кожей.

Соединения данного изобретения могут также вводиться путем непрерывного поступления либо из внешнего источника, например путем внутривенного вливания, либо из источника соединения, помещенного внутри тела. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие соединения, предназначенные для подачи, которая непрерывно происходит, например, путем осмоса, и имплантанты, которые могут быть (а) жидкими, такими как суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом масле соединения, предназначенного для поступления, например, в виде очень слаборастворимого в воде производного, такого как додеканоатная соль, или соединение формулы III, как описано выше, или (б) твердыми, в форме имплантированного носителя, например синтетической смолы или воскообразного материала, для соединения, предназначенного для подачи. Носитель может быть единственным, содержащим все вещество, или в виде нескольких одинаковых частей, каждая из которых содержит часть соединения, предназначенного для введения. Количество активного вещества, имеющегося во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения поступало за длительный период времени.

В некоторых составах может быть выгодным использование соединений данного изобретения в форме частиц очень малого размера, например, таких как полученные путем помола.

В составах данного изобретения активное вещество может быть, если желательно, объединено с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II или III, могут использоваться в анальгезии или для лечения психозов (например, шизофрении), болезни Паркинсона, синдрома Леш-Ньяна, нарушения дефицита внимания или ослабления познавательной способности или в облегчении лекарственной зависимости, или замедленной дискинезии. При таком лечении количество соединения I или II, назначенное орально, ректально или парентерально, в день составляет в пределах 0,1 - 5000 мг, предпочтительно 5 - 500 мг, даваемое в разовой или многократных дозах один раз или более в течение дня.

Далее будут описаны способы получения соединений формулы I. Эти способы являются следующим объектом данного изобретения.

Соединения формулы I могут быть получены расщеплением соединений формулы IV где R₃ является необязательно замещенной алкильной группой (например, метил или бензил); R₄ является группой R₁ или группой, которую можно преобразовать в группу R₁.

Диметилирование можно осуществлять путем реакции с бромистоводородной кислотой необязательно в присутствии уксусной кислоты, с трибромидом бора, с пиридин гидрохлоридом, с метантиолатом натрия или с триметилйодсиланом. Дебензилирование можно осуществлять гидролизом, например кислотным гидролизом, или гидрогенолизом, например, с использованием катализатора палладий/древесный уголь. Соединения формулы I, в которых R₁ является гидрокси, можно получать путем расщепления соединений формулы IV, в которых группы OR₃ или R₄ одинаковы (например, метокси или бензилокси). Гидролиз группы R₄ будет проходить одновременно с гидролизом группы OR₃.

Соединения формулы I можно получать путем алкилирования или алкенилирования соединений формулы V в условиях, которые не приводят к алкилированию или алкенилированию гидроксигруппы. Например, соединения формулы I, в которых R₂ является метилом, можно получать путем метилирования соединений формулы V, например, с использованием формальдегида и муравьиной кислоты или формальдегида и цианборгидрида натрия.

Соединения формулы I, в которых R₁ является отличным от H, можно получать путем реакций замещения, которые хорошо известны специалистам. Например, соединения формулы I, в которых R₁ является нитро, можно получать путем нитрования соединений формулы I, в которых R₁ - H, с использованием азотной кислоты, а соединения формулы I, в которых R₁ представляет один или больше атомов хлора, можно получить из соединений формулы I, в которых R₁ - H, путем хлорирования, например используя гипохлорит натрия и соляную кислоту.

Соединения формулы II можно получить способами, аналогичными тем, что описаны выше для получения соединений формулы I.

Соединения формулы III можно получить из соединений формулы I реакцией ацилирующим агентом, например хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R₇Cl или ангидридом карбоновой кислоты формулы (R₇)₂O.

Соединения формулы IV можно получить алкилированием соединений формулы VI например, путем реакции с алкилгалогенидом (например, с метилйодидом) или с алкенилгалогенидом (например, с аллилйодидом или бромидом). Соединения формулы IV можно получать путем восстановительного алкилирования соединений формулы VI, например путем реакции с альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента. Например, соединения формулы IV, в которых R₂ является метилом, можно получать путем метилирования соединений формулы VI, например, используя формальдегид и муравьиную кислоту, формальдегид и дигидрофосфит натрия или формальдегид и цианборгидрид натрия.

Соединения формулы IV, в которых R₂ является метилом, можно получать путем реакции соединений формулы VII где R₅ является группой R₃ в условиях, которые приводят к восстановлению и метилированию соединения формулы VII, например, с формальдегидом и в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия.

Соединения формулы IV можно получать путем реакции соединений формулы VIII в которых R₆ является группой R₂ с соединением формулы IX в присутствии кислоты, например соляной кислоты.

Соединения формулы IV можно получать путем восстановления соединений формулы X где Q является подходящим анионом, таким как йодид или метилсульфат с, например, боргидридом натрия, цианоборгидридом натрия, бораном, комплексом боран-диметилсульфида, литийалюминийгидридом или путем каталитического гидрирования. Хиральные восстанавливающие агенты, такие как хиральные триацилоксиборгидриды натрия (например, соответствующие энантиомеры трис-(N-бензилоксикарбонилпролилокси) боргидрид или трис-[N-(2-метилпропилоксикарбонил) пролилокси] боргидрид), хиральные диалкилоксибораны, хиральные оксазаборлидины могут использоваться для получения одного из энантиомеров соединения формулы IV. Один из энантиомеров соединения формулы IV можно получать путем каталитического гидрирования с использованием хирального катализатора. Соответствующим катализатором является комплекс, образующийся путем реакции хирального фосфина (например, 2,3-0-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис (дифенилфосфино)-бутана) с комплексом переходного металла (например, с хлор(1,5-циклооктадиен)родий (I)димером).

Соединения формулы V можно получать путем гидролиза соединений формулы VI, в которых R₄ является группой R₁ или группой, которая может быть преобразована в группу R₁ способом, подобным тому, что описан выше в отношении соединений формулы I.

Соединения формулы V можно получать путем восстановления соединений формулы VII, в которых R₅ является H, например, используя реакции восстановления, подобные тем, что описаны выше для восстановления соединения формулы X. Хиральные восстанавливающие агенты можно использовать для получения одного из энантиомеров соединения формулы V способом, подобным тому, что указан выше для восстановления соединений формулы X.

Соединения формулы VI можно получать путем восстановления соединений формулы VII, в которых R₅ является группой R₃, способом, подобным тому, что указана выше для получения соединений формулы IV и V.

Соединения формулы VI можно получать путем восстановления соединений формулы XI например, используя каталитическое гидрирование.

Соединения формулы VI можно получать путем реакции соединений формулы VIII, в которых R₆ является H, с соединением формулы IX в присутствии кислоты, например соляной кислоты.

Соединения формулы VII можно получать путем циклирования соединений формулы XII в котором R₅ - H или R₃.

Циклизацию можно осуществлять в присутствии конденсирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, пентоксид фосфора, пентахлорид фосфора, полифосфорный эфир, полифосфорная кислота, хлорид цинка, соляная кислота, тионилхлорид или серная кислота.

Соединения формулы VII можно получать путем реакции соединения формулы XIII с галозамещенной группой формулы X-G, в которой X является гало (например, фтор) в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития.

Соединения формулы IX можно получать путем восстановления арилциклоалканкарбонитрилов формулы XIV ди-трет-бутилалюминийгидридом или ди-изобутилалюминийгидридом, или восстановления арилциклоалканкарбонилхлоридов формулы XV три-трет-бутоксиалюминийгидридом.

Соединения формулы X можно получать путем реакции соединения формулы VII, в котором R₅ является группой R₃, с алкилирующим агентом формулы R₂O, например с метилйодидом или с диметилсульфатом.

Соединения формулы XI можно получать путем циклизации соединений формулы XVI Циклизацию можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как серная кислота.

Соединения формулы XII можно получать путем взаимодействия фенэтиламина формулы XVII где R₅ является H или R₃, с арилциклоалканкарбонилхлоридом формулы XV, например, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Соединения формулы XII можно получать путем конденсации фенэтиламина формулы XVII с арилциклоалканом карбоновой кислоты формулы XVIII или ее эфира, например, путем связывания или путем действия конденсирующего агента, такого как карбонилдиимидазол. Соединения формулы XIII можно получать путем циклизации соединений формулы XIX в условиях, подобным тем, что указаны выше для циклизации соединений формулы XII.

Арилциклоалканкарбонитрилы формулы XIV можно получать путем реакции арилацетонитрила формулы XX G-CH₂-CN с дигалоидным соединением формулы XXI Z-T-Z' где Z и Z', которые могут быть одинаковыми или различными, являются уходящими группами, такими как гало, например хлор или бром, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гидроксид калия.

Арилциклоалканкарбонилхлориды формулы XV можно получать из арилциклоалканкарбоновых кислот формулы XVIII способами, хорошо известными в данной области, например путем реакции с тионилхлоридом.

Соединения формулы XVI можно получать путем реакции соединения формулы XXII с галоацетальдегиддиметилацеталем, например хлорацетальдегид диметилацеталем.

Арилциклоалканкарбоновые кислоты формулы XVIII можно получать путем гидролиза (например, основного гидролиза) арилциклоалканкарбонитрилов формулы XIV или путем взаимодействия перекиси водорода с арилциклоалканкарбонитрилами формулы XIV в присутствии основания с последующим взаимодействием с азотной кислотой для получения необходимой карбоновой кислоты.

Соединения формулы XIX можно получить путем реакции фенилэтиламина формулы XV с циклоалканкарбонилхлоридом формулы XXIII Соединения формулы XXII можно получить путем взаимодействия соединения формулы XXIV где У является галогеном (например, хлором или бромом) с арилциклоалканкарбонитрилом формулы XIV с последующим восстановлением, например, боргидридом натрия.

Соединения формулы XXIV можно получить путем взаимодействия магния с соединением формулы XXV где Y является галогеном (например, хлором или бромом).

Способность соединений формулы I или II к взаимодействию с допаминовыми рецепторами продемонстрирована в следующих испытаниях, которые определяют способность соединений к ингибированию тритированного лиганда, связывающегося с допаминовыми рецепторами in vitro, в частности с D1 и D2 допаминовыми рецепторами.

Образцы срезов ткани мозга самцов крыс Charles River CD, вес которых составлял 140 - 250 г, гомогенизируют в охлажденном льдом 50 мМ трис-HCl-буфере (pH 7,4, когда измеряют при 25^oC для анализов D1 связывания, и pH 7,7, когда измеряют при 25^oC для анализов D2 связывания) и центрифугируют в течение 10 мин (при 21,000 g, когда используют для анализов D1 связывания, и 40,000 g, когда используют для анализов D2 связывания). Осадок повторно суспендируют в том же буфере, снова центрифугируют и целевой осадок хранят при -80^oC. Перед каждым тестом осадок повторно суспендируют в 50 мМ трис-HCl-буфере, содержащем 120