О-арильные эфиры морфинанов, фармацевтическая композиция

О-арильные эфиры морфинанов, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к О-Арильным эфирам морфинана общей формулы 1А, где R^2' замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группа формулы R²⁰, а R^1' - H, алкил или группа - С (У, Y¹) - СН₂ОН, где один из У и У¹-Н, а другой алкил, или оба У и У¹-алкил, при условии, что когда R^2' - пиридил или фенил, то R^1' - не может быть алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I снижают нежелательное воздействие нейротоксического поражения, вследствие чего применимы для лечения конвульсий и нейровырожденных заболеваний. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы в которой R² представляет арил, гетероарил или группу формулы R²⁰ и R¹ представляет водород, алкил, группу формулы -C(Y, Y¹)CH₂OH или -CH₂W, где один из Y и Y¹ - водород, а другой - алкил или оба Y и Y¹ - алкил и W представляет циклоалкил, арил, алкил или аллил, и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств, снижающих неблагоприятное воздействие на центральные нейроны токсического поражения, в частности поражения центральных нейронов, связанное с ишемией, гипоксией, гипогликемией, эпилепсией, болезнью Хантингтона или болезнью Альцгеймера, или для лечения конвульсий.

В своем другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы: в которой R^2' представляет замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группу формулы R²⁰ и R^1' представляет водород, алкил или группу формулы -C(Y, Y¹)CH₂OH, где один из Y и Y¹ - водород, а другой - алкил или оба Y и Y¹ - алкил, при условии, что когда R^2' представляет пиридил или фенил, тогда R^1' отличен от алкила.

Соединения формулы I, как указано выше, снижают нежелательное воздействие нейротоксического поражения, вследствие чего применимы для лечения конвульсий и неровырожденных заболеваний, таких как удар, ишемия, гипоксия, гипоглемия, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, корковый паралич, операции на легких и остановка сердца, перинатальная асфиксия, оливопонтомозжечковая атрофия, кислородная недостаточность, например, в результате утопления, травма позвоночника и отравление ядами экзогенного N-метил-D-аспартата (NMDA), например, некоторые формы литиризма. Соединения формулы I являются неконкурентными антагонистами NMDA рецепторов. Соответственно, соединения особенно полезны в качестве средств лечения конвульсий, нейровырожденных болезненных состояний, в том числе нейрологических нарушений, таких как эпилепсия, удар и церебральная ишемия.

Соединения изобретения относятся к неопиоидному типу декстровращающих морфинанов, имеющих циклическую систему с абсолютной стереохимией 9S, 14S, 13S, что иллюстрируется формулой I.

В применяемом здесь значении термин "алкил" сам по себе или в комбинации относится к нормальной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-5 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п. Термин "арил" как сам по себе, так и в комбинации обозначает группу, происходящую из ароматического углеводорода, такую как, например, фенил или нафтил, которые незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкоксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, галогена и гидроксигруппы, предпочтительно алкила или галогена. Термином "гетероарил" обозначается арильная группа согласно вышеприведенному определению, имеющая 5 или 6 элементов в циклической структуре, и в которой один или несколько кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из N, S и O, и такая группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, нитрогруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу и гидроксигруппу. Приемлемые примеры гетероарилов включают: пиридил, тиенил, фурил, тиазолил, пиримидил, пиррол, хинолил и т.п. Термин "галоген" относится к хлору, фтору, йоду и брому. Термин "алкоксигруппа" сам по себе или в комбинации относится к алкильной группе согласно вышеприведенному определению, присоединяемой через атом кислорода; примеры алкоксигрупп включают: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутоксигруппу и т.п.

Изобретение относится также к фармацевтическим составам, содержащим соединение формулы IA или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтическим составам, снижающим неблагоприятное воздействие нейротоксического поражения и содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В соединениях формулы I R² предпочтительно представляет гетероарил, рекомендуются, в частности, пиридил или тиазолил и R¹ предпочтительно представляет водород или алкил, рекомендуется, в частности, метил.

Соединения формулы I, применение которых рекомендуется в способе изобретения, включают: (+)-3-фенокси-N-метилморфинан; (+)-3-тиазолилоксиморфинан; (+)-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинан; (+)-17-метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинан; (+) -, - диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанол; (9, 13, 14) -3-(2-тиенилокси)-17- метилморфинан; (+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси) морфинан; ((9, 13, 14) )-2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси]-3-пиридинамин; (+)-3-(2- пиримидилокси)-17-метилморфинан и их фармацевтически приемлемые соли, в частности соединения, выбранные из группы, включающей: (9, 13, 14) -3-[(6-бром-2-пиридинил)окси]-17-метилморфинан; (9, 13, 14)-17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан; (+)-3-феноксиморфинан; (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан; (+)-3-(2-пиридилокси)морфинан; (+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинан; и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединение формулы I, представленное (+)-3-(2-пиридилокси)-N- метилморфинаном.

Для применения в способе изобретения особенно рекомендуются следующие соединения: (9, 13, 14) -3-[(6-бром-2- пиридинил)окси] -17- метилморфинан; (9, 13, 14) -17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан; (+)-3-феноксиморфинан; (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинан; (+)-3-(2-пиридилокси)морфинан; (+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинан, особенно (+)-3-(2-пиридил- окси)-N-метилморфинан и их фармацевтически приемлемые соли.

Рекомендуемая группа соединений формулы IA включает те соединения, в которых R^2' представляет замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил или фенил, особенно рекомендуется пиридил и R^1' представляет водород или алкил, особенно рекомендуется алкил. Примеры соединений формулы IA включают: (9, 13, 14) -3-(2-тиазолилокси)морфинан; (+) -, - диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанол; (+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси)морфинан; (9, 13, 14) -2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси]-3-пиридинамин; (+)-17-метил-3-(3-нитро-2-пиридинил)морфинан и их фармацевтически приемлемые соли. Рекомендуются следующие соединения формулы IA: (9, 13, 14)-17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан; (+)-3-(2-пиридилокси)морфинан; (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан; (+)-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан; (9, 13, 14)-3-[(6-бром-2- пиридинил)окси]-17-метилморфинан; (+)-3-(3-нитро-2-пиридинил) морфинан; (+)-3-феноксиморфинан и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут быть получены согласно нижеприведенным схемам реакций 1-4.

В схеме 1 R² принимает вышеуказанные значения, R¹ представляет водород, алкил или группу формулы -CH₂W, где W принимает вышеуказанные значения, X - галоген, n= 1 или 2, при условии, что n=2, когда R² представляет группу формулы R²⁰, и еще одном условии, что R² отличен от 3-нитро-2-пиридинила, когда R¹ - водород.

Соединения формул II и III, которые известны или могут быть получены известными методами, вводят в присутствии медного катализатора в реакцию Ульмана (Ann. 350, 1906, 83) с образованием соединения формулы I. Реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания щелочного металла. Могут быть использованы любые обычные органические растворители, предпочтительно нитробензол, коллидин, диглим или третичные амины. Примеры третичных аминов включают циклические амины, такие как пиридин и три(низший алкил)амины, такие как триметиламин, триэтиламин и т.п. Указанную реакцию проводят в присутствии неорганического основания, такого как основание щелочного металла. К рекомендуемым основаниям относятся гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды калия и натрия, а также карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия. В качестве неорганического основания рекомендуются слабые основания, такие как карбонат калия. Температура и давление решающей роли не играют: реакция может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Тем не менее могут быть использованы и повышенные температуры. Как правило, предпочтительна температура реакции в интервале 100-250^oC. Примеры медных катализаторов включают: хлорид меди (II), бромид меди (II), сульфат меди (II), йодид меди (I), смесь медной бронзы и металлической меди, но особенно рекомендуется гранулированная медь.

Соединения формулы I, в которой R² представляет пиридинил, пиримидил или хинолинил и R¹ - метил, могут быть получены по методике патента Германии N 2030981, а соединения формулы I, в которой R² - фенил и R¹ - метил, по методике, приведенной в J.Med.Chem. 27, 1984, 1219.

В схеме 2 Z представляет фенил или метил.

Согласно схеме 2 соединение формулы IIA действием бензилхлорформата или этилхлорформата превращают в соединение формулы V. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель, предпочтительно ароматический углеводородный растворитель, например бензол, толуол, хлористый метилен, хлороформ и т.п. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, предпочтительно карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или калия, или гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или калия. Реакцию рекомендуют проводить при охлаждении в бане со льдом. Соединение формулы V действием в условиях вышеописанной реакции Ульмана 2-хлор-3-нитропиридином превращают в соединение формулы VI. Обработкой неорганической кислотой, такой как соляная, серная кислота и т.п. соединение формулы VI гидролизуют в соединение формулы IB. В качестве растворителя для этой реакции рекомендуется бензол и толуол. Реакция может быть проведена при 30-100^oC и атмосферном давлении, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединение формулы IC, которое может быть синтезировано по схеме I, может быть восстановлено в соединение формулы ID: использованием железа в качестве восстановителя и в органическом растворителе, таком как этанол или метанол в присутствии неорганической кислоты, например соляной кислоты при 30-100^oC и атмосферном давлении.

В схеме 3 Hal - галоген, Y' - алкил и R² принимает вышеуказанные значения.

Как показано на схеме 3, соединение формулы VII (известное соединение) превращают в соединение формулы XV действием соединения формулы VIII, которое известно или может быть получено известными методами. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель. Обычно реакцию проводят в ДМФА и в присутствии слабого основания, например карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат натрия или калия. Как правило, реакцию рекомендуют проводить примерно при 100^oC. Соединение формулы XV может быть восстановлено в соединение формулы IX действием алюминийгидридом щелочного металла, например литийалюминийгидридом или ди(низший алкил)алюминийгидридом, например диизобутилалюминийгидридом. Соединение формулы IX может быть превращено в соединение формулы X расщеплением простой эфирной связи, например, обработкой соединения формулы IX гидрохлоридом пиридина или водным бромистым водородом. Соединение формулы X в условиях вышеописанной реакции Ульмана может быть превращено в соединение формулы IE.

В схеме 4 R² представляет арил или гетероарил и R¹ представляет группу формулы -C(CH₃)₂CH₂OH. Соединения формулы IF, в которой R¹ представляет группу формулы -C(Y¹,Y)CH₂OH, Y и Y¹ - алкил, отличный от метила, или Y - водород, а Y¹ - алкил, могут быть получены аналогичным путем.

Как показано на схеме 4, соединение формулы VII действием этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты превращают в соединение формулы XI. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель. Как правило, реакцию проводят в ДМФА и в присутствии слабого основания, предпочтительно карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат калия или натрия. Обычно предпочтительно проведение реакции примерно при 100^oC. Соединение формулы XI алкилируют йодистым метилом в соединение формулы XII. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель, предпочтительно ТГФ, этиловый эфир или диоксан, и реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно диизопропиламида лития, N-циклогексил-N-изопропиламида лития или диэтиламида лития. Как правило, предпочтительно проведение реакции в температурном интервале от -70 до -40^oC. Соединение формулы XII восстанавливают в соединение формулы XIII действием алюминийгидридом щелочного металла, например, литийалюминийгидридом или ди(низший алкил)алюминийгидридом, например, диизобутилалюминийгидридом. Соединение формулы XIII превращают в соединение формулы XIV расщеплением простой эфирной связи, предпочтительно действием гидрохлорида пиридина или водного бромистого водорода. Соединение формулы XIV в условиях вышеописанной реакции Ульмана превращают в соединение формулы IF.

Как указано выше, соединения формулы I проявляют активность в качестве неконкурентных NMDA рецептора, вследствие чего применимы в виде нейрозащитных средств, например, для лечения поражений центральных нейронов, связанных с ишемией, гипоксией, гипогликемией, эпилепсией, болезнью Хантингтона или болезнью Альцгеймера. Такая активность может быть показана следующими испытаниями.

1. NMDA-индуцированные судороги у мышей Самцов мышей в возрасте 45-54 дня и весом 18-30 г оставляют на 24 часа без пищи, после чего собирают в группы по 10 особей для испытаний в различных условиях. В целом использована методика Lehmann et al., приведенная в J. Pharmacol.Exp. Ther. 240, 1987, 737-746. Мышам внутрибрюшинно (в.б.) вводят испытуемое соединение, а спустя 30 минут инъекцируют NMDA (175 мг/кг в. б. ). Если какое-либо испытуемое соединение вводят перорально, в этом случае NMDA инъекцируют через 60 минут. NMDA растворен в 0,9% солевом растворе. Испытуемые соединения также растворяют в 0,9% солевом растворе или при необходимости суспендируют в 5% камеди акации. Все инъекции проводят в объеме 0,2 мл/20 г массы тела. Мышей наблюдают в течение 30 минут после инъекции NMDA, отмечая при этом четыре момента: 1) время до первой клонической судороги; 2) общее число мышей, подверженных клоническим судорогам; 3) общее количество мышей, подверженных тоническим судорогам; и 4) общее число погибших мышей. Результаты выражают в виде числа мышей, защищенных при каждом уровне дозировки испытуемого соединения, что служит указанием на степень защиты при каждой дозе и указывает на возможный уровень дозировки, при котором происходит полная защита. Использована формула, в которой учитывается число "защищенных" мышей в контрольной группе, поскольку NMDA в применяемой дозе вызывает судороги у менее чем 100% мышей контрольной группы. Применяют следующую формулу: процент защиты = 100(E-C)/(10-C), где E - число мышей, защищенных при данной дозе испытуемого соединения, C - число мышей, не подверженных судорогам при введении носителя в контрольной группе, и 10 - число мышей в группе. Данный уровень дозировки соединения считают активным, если при таком способе подсчета процент защиты равен или превышает 50 процентов. Полученные результаты приведены в таблице 1.

2. Острая глютаматная нейротоксичность Из коркового вещества крысиных эмбрионов обработкой диспазой (2,4 Е/мл) с последующим ополаскиванием с помощью прокаленных на огне пипеток Пастера получают суспензию единичных клеток. Клетки наносят на покрытые поли-D-лизином микротитровальные планшеты (96 ячеек/планшет, 10⁵ клеток/ячейку) в полном объеме 100 мкл эссенциальной среды с добавкой 10% лошадиной сыворотки и пенициллина/стрептомицина. Спустя пять дней ненейрональное деление клеток прекращают действием 10^-5 цитозин-арабинозида в сочетании с 50%-ным обменом культурной среды. Культуры используют в анализах на нейротоксичность, начиная с 8-12 дней in vitro. Анализ на острую глютаматную токсичность проводят по методике J.Koh et al. (Neurosci. 8, 1988, 185-196) в 100 мл контрольного солевого раствора [КСР: 120 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 0,8 мм MgCl₂, 1,8 мМ CaCl₂, 25 мМ Трис-HCl (pH 7,4 при 25^oC) и 15 мМ глюкозы] с 500 мМ глютамата выдерживанием 5-30 мин при комнатной температуре с добавкой или без подлежащих испытанию веществ. После промывания культуры выдерживают примерно сутки при 37^oC в 100 мкл КСР. Для количественного определения нейровырождения в надосадочной жидкости культуры клеток по методике J.G.Klingman et al. (Neurosci. Meth. 31, 1990, 47-51) определяют лактат-дегидрогеназу. Процент нейронального вырождения подсчитывают, приняв разницу между незащищенными и максимально защищенными культурами (со ссылкой на антагонист NMDA-рецептора) за 100%. По кривым зависимости реакции от дозы подсчитывают величины ИК₅₀. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, например: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой и с органическими кислотами, например винной кислотой, щавелевой кислотой, лимонной кислотой, камфоросульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфокислотой, салициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой и т.п.

Соединения формулы I и их соли, о которых шла речь выше, могут быть введены в стандартные фармацевтические дозировочные формы, например, для перорального или парентерального введения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут быть использованы в твердом состоянии, например в виде таблеток, свеч, капсул или в жидком состоянии, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Могут быть добавлены фармацевтические вспомогательные вещества, в том числе: консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или действующие как буферные системы. Фармацевтические препараты, кроме того, могут содержать и другие фармацевтические активные вещества.

Ежедневная доза подлежащих введению соединений формулы I может меняться в зависимости от выбранного конкретного соединения, пути введения и реципиента. Представительным путем введения соединения формулы I является пероральный путь введения. Этим путем пероральный препарат соединения формулы I предпочтительно вводится в дозировке в интервале от 0,01 мкг до 0,15 мкг в день на килограмм.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 Раствор 5,1 г (+)-3-гидрокси-N-металморфинана в 120 мл пиридина кипятят в атмосфере азота с 6,2 мл бромбензола, 6,9 г карбоната калия и 6,5 г меди в течение четырех дней. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H гидроксидом натрия. Эфирный раствор промывают водой, затем сушат и удалением растворителя получают 4,3 г (+)-3-фенокси-N-метилморфина. Образец продукта перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 89-91^oC; []²_D⁵ + 60,39^o (c = 0,92, метанол).

К полученному основанию (4,19 г в ацетоне) добавляют раствор 1 г щавелевой кислоты в ацетоне. Перекристаллизацией сырого оксалата из изопропанола получают 2,5 г оксалата (+)-3-фенокси-N-метилморфинана т.пл. 179-180^oС, []²_D⁵ + 35,7^o (с = 1,00, метанол).

Фумарат получают реакцией в воде (+)-3-фенокси-N-метилморфинана и фумаровой кислоты. Продукт выделяют фильтрованием и после лиофилизации получают аморфный фумарат в виде полугидрата, т.пл. 75-77^oС, []²⁵_D/ + 33,53^o (с = 1,02, метанол).

Пример 2 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oC. Реакционную смесь затем охлаждают и добавляют 20 мл пиридина, 1,66 г бромпиридина, 2 г карбоната калия и 0,26 г меди. Смесь кипятят 17 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 10%-ным раствором гидроксида натрия. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удалением растворителя получают продукт, кристаллизацией которого из пет. эфира получают 2,4 г (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинана, т.пл. 114-116^oС, []²_D⁵ + 53,58 ^o (с = 1,10, метанол).

К 2,4 г полученного основания в ацетоне добавляют раствор 1,4 г щавелевой кислоты. Перекристаллизацией сырого оксалата из изопропанола получают 2,9 г оксалата (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинана, т. пл. 188-190^oС, []²_D⁵ + 21,2^o (с = 1,00, метанол).

Получен также фумарат, перекристаллизованный из ацетона, т.пл. 84-86^oC, []²_D⁵ + 16,67^o (с = 0,696, метанол).

Основание (6 г) в смеси 10 мл метилэтилкетона и 2,8 мл изопропанола подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем разбавляют 15 мл метилэтилкетона и оставляют на 48 часов для кристаллизации. Фильтрованием соли получают 1,5 г гидрохлорида (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинан в виде полугидрата, т.пл. 116-120^oС, []²_D⁵ + 23,11^o (с = 1,09, метанол).

Пример 3 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 10 мл пиридина, 2 г карбоната калия, 1,1 г 2-хлор-6-метилпиридина и 0,26 г меди. Смесь кипятят 48 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 2H раствором гидроксида калия. Этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (95:5). Фракции 10-14 объединяют и удалением растворителя получают 0,6 г (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]-морфинана, т.кип. 170-175^oС (0,05 мм), []²_D⁵ + 66,34^o (с = 1,00, метанол ).

Основание (1,6 г) в ацетоне обрабатывают раствором 0,8 г фумаровой кислоты в ацетоне. Перекристаллизацией фумарата из ацетона получают 1 г гидрата (Е)-2-бутендиоата (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 128-130^oС, []²_D⁵ + 38,08^o (с = 1,00, метанол).

Пример 4 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. Затем к раствору добавляют 2 г карбоната калия, 1,8 г 2-хлор-3-нитропиридина и 0,3 г меди. Полученную смесь кипятят 30 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 2H гидроксидом натрия, затем рассолом и сушат. Удаление растворителя дает после кристаллизации из этилацетата 2 г (+)-17- метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 188-189^oС, []²_D⁵ + 51,38^o (с = 1,01, метанол).

К 1,7 г основания в ацетоне добавляют 0,553 г фумаровой кислоты и фильтрованием кристаллов получают 1,8 г (Е)-2-бутендиоата (+)-17-метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана (2:3), т.пл. 107-108^oС, []²_D⁵ + 24,33^o (с = 1,01 метанол).

Пример 5 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. К раствору добавляют 1,66 г 3-бромпиридина, 2,07 г безводного карбоната калия и 0,257 г меди. Смесь кипятят 24 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя получают после кристаллизации из ацетона 1,4 г (+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси)морфинана, т.пл. 125-126^oС, []²_D⁵ + 64,40^o (с = 0,504, метанол).

В 50 мл воды смешивают 0,668 г основания и 0,348 г фумаровой кислоты и нагревают до полного растворения. Кристаллы отфильтровывают и после сушки вымораживанием получают 1 г (+)-17-метил-3-(3-пиридилокси)морфинана (Е)-2-бутендиоатной (2: 3) соли (4:3) молярного гидрата, т.пл. 68-70^oC, []²_D⁵ + 27,12^o (с = 1,006, метанол).

Пример 6 Смесь 3,35 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2,07 г карбоната калия, 1,2 г 2-хлорпиримидина, 0,25 г меди в 60 мл пиридина кипятят 8 дней, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 1H раствором гидроокиси натрия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя получают 2 г (+)-3-(2-пиримидинилокси)-17-метилморфинана. Перекристаллизацией образца из этилацетата получают чистый продукт с т.пл. 169-171^oС, []²_D⁵ + 55,12^o (с = 0,923, метанол).

Основание (1 г) в ацетоне смешивают с фумаровой кислотой (0,4 г) и фильтрованием кристаллов получают 0,9 г (E)-2-бутендиоата (+)-3-(2-пиримидинилокси)-17-метилморфинана (2: 3), т.пл. 115 - 117^oС, []²_D⁵ +20,56^o (с = 1,14, метанол).

Пример 7 Смесь 6,7 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 3,6 г 2-хлор-5-нитропиридина, 0,6 г меди, 4 г безводного карбоната калия (порошок) в 120 мл пиримидина кипятят с перемешиванием 30 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют эфиром. Удалением растворителя получают 4,7 г (9, 13, 14) -17-метил-3-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 144 - 145^oС, []²_D⁵ +56,22^o (с=1,03, метанол).

Основание (1 г) в ацетоне смешивают с 0,45 г фумаровой кислоты и фильтрованием кристаллов получають 1,2 г (9, 13, 14) -17-метил-3-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана (E)-2-бутендиоатной (2:3) соли, т.пл. 144 - 145^oС, []²_D⁵ +22,01^o (с=1,00, метанол).

Пример 8 Смесь 2,6 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2 г порошка карбоната калия, 0,3 г меди, 2,3 г 2-бромтиазола в 60 мл пиридина кипятят 24 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток (2,2 г) хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15: 10: 6, об./об.). Отбирают фракции 6 - 18 и после удаления растворителя получают 1,4 г (9, 13, 14) -17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинана. Образец продукта перекристаллизован из смеси эфир-пет.эфир, т.пл. 116 - 117^oС, []²_D⁵ +67,38^o (с=1,01, метанол).

К 1,3 г основания в этаноле добавляют 0,45 г фумаровой кислоты и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией соли из ацетона получают 0,7 г (E)-2-бутендиоата (9, 13, 14) -17-метил-3-(2- тиазолилокси)морфинана, т.пл. 127 - 128^oС, []²_D⁵ +35,85^o (с=1,03, метанол).

Пример 9 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (перекристаллизован из бензола) в 50 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. После охлаждения добавляют 2 г порошка карбоната калия, 0,8 г 2-бромтиофена и 0,26 г меди и смесь кипятят 20 часов. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Продукт хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 5 - 9 после удаления растворителя получают 0,7 г (9, 13, 14) -3-(2-тиенилокси)-17-метилморфинана, т.кип. 205 - 210^oС (0,25 мм), []²_D⁵ +58,06^o (с=0,261, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,24 г фумаровой кислоты и выделением кристаллов получают 0,6 г (E)-2-бутендиоата (9, 13, 14) -3-(2- тиенилокси)-17-метилморфинана, т. пл. 155 - 156^oС, []²_D⁵ +41,58^o (с=1,02, метанол).

Пример 10 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. К охлажденному раствору добавляют 2 г карбоната калия, 1,8 г 2-хлорхинолина и 0,3 г меди и смесь кипятят 30 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем водой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 9 - 18 после удаления растворителя и перекристаллизации из ацетона получают 0,9 г (9, 13, 14)- -17-метил-3- (2-хинолинилокси)морфинана, т.пл. 142 - 143^oС, []²_D⁵ +78,48^o (с= 0,81, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,5 г фурмаровой кислоты и после выделения кристаллов получают 1 г (9, 13, 14) -17-метил-3-(2-хинолинилокси)морфинана (E)-2-бутендиоатной (2: 3) соли, т.пл. 161 - 162^oС, []²_D⁵ +32,97^o (с=0,98, метанол).

Пример 11 Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 113^oС. К охлажденному раствору добавляют 2 г карбоната калия, 0,3 г меди и 2,8 г 2,6-дибромпиридина. Смесь кипятят 17 часов, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный расвтор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90: 15: 10:6 об./об.). Из фракций 8 - 19 после удаления растворителя и перекристаллизации остатка получают 1,2 г (9, 13, 14) -3-[(6-бром-2-пиридинил)окси]-17-метилморфинана, т.пл. 123 - 124^oС, []²_D⁵ +74,76^o (с=1,03, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,5 г фумаровой кислоты и выделением кристаллов получают 1,1 г (9, 13, 14) -3-[(6-бром-2-пиридил)окси] -17-метилморфинана (E)-2-бутендиоатной (2: 3) соли, т.пл. 152 - 153^oС, []²_D⁵ +46,12^o (с=1,02, метанол).

Пример 12 Смесь 2,6 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2 г 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина, 2 г порошка карбоната калия, 0,3 г меди и 60 мл пиридина кипятят 48 часов. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между рассолом и этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя и перекристаллизацией сырого продукта из эфира получают 2 г (9, 13, 14) -17-метил-3-[(4-метил-5-нитро-2-пиридинил)окси[морфинана, т.пл. 145 - 146^oС, []²⁵_D/ +61,21^o (с=1,04, метанол).

Из 1,4 г основания в ацетоне после обработки 0.5 г фумаровой кислоты получают 1,7 г (E)-2-бутендиоата (9, 13, 14) -17-метил-3-[(4-метил-5-нитро-2-пиридинил)окси] морфинана, т.пл. 198 - 200^oС, []²_D⁵ +21,90^o (с=1,08, метанол).

Пример 13 Раствор 6,7 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 120 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 113^oС. К охлажденному раствору в атмосфере азота добавляют 4,5 г порошка карбоната калия, 0,5 г меди и 5,6 г 2,6-дибромпиридина и смесь кипятят 20 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 34 - 40 после удаления растворителя получают 1 г (9, 13, 14) -2,6-пиридинилбис(окси)-3,3'-бис(17-метил-морфинан), т.кип. 280 - 285^oС (0,25 мм), [