Средство для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома

Средство для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома в домашних условиях. Изобретение заключается в том, что средство содержит в качестве действующих начал кислоту ацетилсалициловую, анальгин, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин и в качестве вспомогательных веществ - кислоту лимонную, бикарбонат натрия, в качестве наполнителя - сахарозу. Изобретение позволяет создать доступное лекарственное средство, которое способно эффективно устранять неблагоприятное проявление постинтоксикационного алкогольного синдрома и пригодно для использования в бытовых домашних условиях. 2 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается методов осаждения проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома, возникающего после избыточного потребления алкоголя.

В постинтоксикационном состоянии, наблюдаемом после алкогольного эксцесса и называемым похмельем, развиваются не только субъективные тяжелые ощущения психологического и физического дискомфорта, такие как головная боль, потливость, чувство жажды, гипертермия, неопределенные страхи, слабость, апатия, не имеют место и серьезные объективные нарушения психологического, неврологического, соматического статуса.

В этот период усугубляется течение хронических заболеваний, заметно снижается работоспособность, нарушается внимание и координация движений, что увеличивает риск промышленного, дорожного и бытового травматизма.

Высказываются мнения, что в состоянии похмелья вероятность возникновения аварийных ситуаций выше, чем в состоянии опьянения легкой и даже средней степени, и именно в этот период наблюдаются наиболее неблагоприятные изменения со стороны внутренних органов.

Наиболее опасным осложнением постинтоксикационного алкогольного синдрома является нарушение сердечной деятельности, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.

В настоящее время большинство врачей-наркологов считает, что постинтоксикационный алкогольный синдром требует специального лечения.

Массивное поступление алкоголя приводит, в частности, к накоплению в организме ацетальдегида, который не успевает ферментативно окисляться и вступает в реакцию неэнзиматической конденсации с биогенными катехоламинами и индоламинами, освобождению которых ацетальдегид способствует, а также к образованию продуктов перекисного окисления липидов, которое под влиянием алкоголя усиливается. Избыточные количества ацетальдегида образуют аддукты с гемоглобином, белками плазмы мозга и внутренних органов, вызывая отеки и гипоксию тканей.

Увеличению глубины алкогольной интоксикации способствует повышение осмотического давления крови и флюидизации клеточных мембран, наблюдающиеся при алкоголизации организма, что приводит к отчетливому повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, к облегчению попадания в мозг эндогенных токсичных продуктов, в частности, упомянутых выше.

При этом токсические эффекты не ощущаются до тех пор, пока в организме присутствует этанол в концентрации 0,3 - 0,5 г/л. При снижении концентрации алкоголя развиваются признаки синдрома отмены, которые достигают максимума через несколько часов после восстановления нормального уровня эндогенного этанола в крови.

Сложность и многообразие физиологических и биохимических нарушений, произошедших в состоянии посталкогольной интоксикации, ставит весьма сложную задачу изыскания эффективных лекарственных средств, способных устранить или хотя бы ослабить проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома.

Ассортимент средств, ослабляющих тяжесть похмельного состояния, довольно ограничен.

На бытовом уровне для этих целей используют рассолы, морсы, квасы и другие жидкости, утоляющие жажду, что можно рассматривать как детоксикационную терапию, обусловленную поступлением в организм значительных количеств электролитов и воды и последующим усилием диуреза.

Принося некоторое субъективное улучшение самочувствия, эти средства не способны в заметной степени влиять на нормализацию основного нарушенных функций организма.

Высказывались рекомендации по использованию для лечения алкогольного абстинентного синдрома препарата клофелина.

При этом отмечалось, что клофелин уменьшает страхи, влечение к алкоголю, повышает настроение, снимает тремор, потливость, снижение аппетита, нарушение сна. [Авт. свид. СССР 1296166, МКИ A 61 K 31/415, 1987 г.].

Однако, клофелин является сильнодействующим лекарственным препаратом, его следует применять с осторожностью у больных с тяжелыми изменениями церебральных сосудов и у больных с депрессиями. Кроме того, клофелин замедляет психическую и физическую реакции.

Применение клофелина может быть в полной мере оправдано при лечении абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и в условиях стационара, но не в бытовых условиях, при отсутствии врачебного контроля, у лиц не страдающих алкоголизмом.

В качестве средства для лечения алкогольного абстинентного синдрома предлагался кемантан (1-окси-4-адамантанон) [патент РФ 2038081 МКИ A 61 K 31/145, 1995 г.].

Кемантан способен включаться в обмен катехоламинерических систем мозга, деятельность которых в состоянии алкогольной абстиненции нарушена. Он обладает высокой эффективностью по нормализации сна, снижает повышенную возбудимость, агрессивность, усиленные реакции на раздражители, что имеет место в период отнятия алкоголя, и превосходит по такой активности других психотропные средства.

Однако перечисленные преимущества кемантана наиболее проявляются при лечении алкогольной абстиненции, наблюдающейся у лиц, страдающих алкоголизмом. При использовании же этого средства для снижения проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома у лиц, не страдающих алкоголизмом, оптимального эффекта не достигается.

Запатентован способ лечения алкогольного абстинентного синдрома, предусматривающий сублингвальное применение цитохрома C, которое может осуществляться однократно, а при необходимости и повторно [патент РФ 2063758, МКИ A 61 K 35/34, 1996 г.].

Приходится иметь в виду, что цитохром C весьма дорог, а наиболее интересная его особенность - способность прерывать запойные состояния. По этой причине широкое использование цитохрома C для ослабления тяжести постинтоксикационного алкогольного синдрома в домашних условиях не кажется возможным и рациональным.

Создана фармацевтическая композиция для профилактики, лечения алкогольного опьянения и алкогольного абстинентного синдрома, содержащая янтарную кислоту (0,1 - 0,3) и лимонную кислоту (0,025 - 0,085). Эту композицию следует принимать 3 - 5 раз в сутки из расчета 3 - 5 мг/кг массы тела [патент РФ 2039556, МКИ A 61 K 31/19, 1995 г.].

Указанный препарат может применяться в бытовых условиях. Он стимулирует обменные процессы, обладает антитоксическим действием, обусловленным усилением выведения из организма алкоголя, улучшает общее состояние, нормализует сон, придает бодрость. Через 12 - 18 ч после приема явления абстиненции практически отсутствуют.

Упомянутую композицию наиболее целесообразно использовать до развития постоинтоксикационного алкогольного синдрома, поскольку в похмельном состоянии активизация процесса выведения алкоголя не является актуальной.

Известно средство для купирования алкогольного абстинентного синдрома, включающее хлорид натрия (3,0 - 7,0), глюкозу, фруктозу или сахарозу (10,0 - 15,0), лимонную кислоту (2,0 - 6,0), аскорбиновую кислоту (1,0 - 4,0), 96%-ный этиловый спирт (8,0 - 25,0) и воду (1 л) [патент РФ 2.086.237, МКИ A 61 K 31/045, 1997 г.].

Это средство обладает детоксикационным действием, усиливая окисление алкоголя и нейтрализацию ацетальдегида, повышает диурез, препятствует развитию абстинентного синдрома.

Предпочтительно использовать упомянутое средство для прерывания запойных состояний и улучшения общего самочувствия в этих состояниях.

Улучшая субъективные ощущения, это средство не может в достаточно короткий срок нормализовать нарушенные функции организма.

Учитывая, что в клинической картине постинтоксикационного алкогольного синдрома доминируют явления психического дискомфорта, гипервозбудимости и гиперрефлексии, а фармакокоррекция подобной патологии носит в основном симптоматический характер, делались попытки устранения последствий алкогольной интоксикации с помощью препаратов группы транквилизаторов (в частности, бензодиазепинов), бета-aндреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, некоторых противосудорожных средств.

Однако все такие препараты обладают угнетающим действием на центральную нервную систему и потенциально могут давать слишком серьезные побочные эффекты (например, ослабление работы сердца), чтобы рекомендовать их для широкого применения.

Наиболее близким аналогом далее предлагаемого лекарственного препарата можно считать Алка-Зельтцер, предназначенный для лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома в домашних условиях.

Широко рекламировавшийся ранее по телевидению препарат Алка-Зельтцер содержит ( в расчете на одну таблетку) в качестве активного начала 0,324 г ацетилсалициловой кислоты, и в качестве вспомогательных веществ 0,965 г лимонной кислоты и 1,625 г бикарбоната натрия [листок-вкладыш к лекарственному препарату Alka-Seltzer, фирма Miles, Англия].

При растворении препарата в воде в результате взаимодействия кислоты и бикарбоната натрия активно образуется углекислый газ, что ускоряет всасывание активного начала и улучшает органолептические свойства лекарства.

Ацетилсалициловая кислота обладает противовоспалительным и противоаритмическим действием, что связывают преимущественно с подавлением синтеза простгландинов. Благодаря этому препарат снимает при постинтоксикационном синдроме явления отека плазматических мембран сосудов, восстанавливая в результате нормальную проницаемость гематоэнцефалического барьера и препятствуя проникновению в мозг эндогенных токсинов, образующихся при участии алкоголя, а также понижает внутричерепное давление и ослабляет головную боль. Немаловажно, что ацетилсалициловая кислота улучшает реологические свойства крови и способствует ослаблению гипоксии.

Тем не менее Алка-Зельтцер не устраняет всех неблагоприятных симптомов посталкогольной интоксикации, в частности явлений психического дискомфорта, и не восстанавливает работоспособности.

Можно заключить, что по крайней мере в России в настоящее время не имеется доступного лекарственного средства, позволяющего в бытовых домашних условиях ослабить неблагоприятные последствия алкогольного эксцесса, т.е. устранить состояние психического и физического дискомфорта, восстановить сниженную работоспособность и нормализовать основные нарушения функции организма.

Практическое отсутствие эффективных средств лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома побуждает многих людей к употреблению алкогольных напитков повторно (к опохмелению), которое представляет собой один из обязательных этапов формирования алкоголизма.

Изложенное свидетельствует о том, что создание лекарственного препарата, доступного и способного устранять последствия алкогольной интоксикации, остается актуальным.

Решаемая настоящим изобретением задача состоит в создании доступного лекарственного средства, которое способно эффективно устранять неблагоприятные проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома и пригодно для использования в бытовых домашних условиях, т.е. не требует врачебного присутствия и контроля.

В результате исследовательских усилий заявителем была создана лекарственная композиция, представляющая собой сложный разделенный порошок и содержащая анальгин (0,2 - 0,3), кофеин-бензоат натрия (0,15 - 0,25), эуфиллин (0,05 - 0,15) и ацетилсалициловую кислоту (0,2 - 0,3) в качестве активных начал, а также бикарбонат натрия (0,35 - 0,45) и лимонную кислоту (0,1 - 0,2) в качестве вспомогательных веществ и сахарозу (2,8 - 3,2) в качестве наполнителя.

Наиболее принципиальное отличие предлагаемого лекарственного препарата от всех известных аналогичных средств состоит в том, что в его состав включен эуфиллин, придающий предложенному препарату особо ценные свойства.

Все составляющие разработанной лекарственной композиции относятся к известным и проверенным медицинской практикой лекарственным препаратам, свойства которых достаточно изучены.

По сравнению с ближайшим функциональным аналогом - препаратом Алка-Зельтцер - предложенное лекарственное средство имеет более сложный состав активных начал, выбор компонентов которого определялся следующими соображениями.

Как уже отмечено, ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простгландинов и обусловливает ряд фармакологических эффектов, которые весьма способствуют устранению причин патологических проявлений состояния похмелья.

Анальгин обладает практически полным спектром фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты, но при этом мало влияет на синтез простгландинов и обладает высокой собственно анальгетической активностью.

Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и анальгина обеспечивает более выраженный и быстрый анальгетический эффект и повышение эффекта стабилизации плазматических мембран.

Хотя эуфиллин и кофеин относятся к производным ксантина и как ингибиторы фосфодиэстеразы обладают сходным механизмом действия, фармакологические их активности полностью не совпадают.

Эуфиллин в отличие от кофеина не оказывает заметного стимулирующего действия на центральную нервную систему, но усиливает сократительную активность миокарда, улучшает почечный кровоток и повышает диурез, обладает спазмолитическим действием. Подобно другим производным ксантана он способен блокировать аденозиновые рецепторы, что косвенным образом приводит к снижению продукции дофамина. Крайне важным свойством эуфиллина является способность снимать отеки мозга, развивающиеся после алкогольных эксцессов.

Кофеин-бензоат натрия имеет способность стимулировать центральную нервную систему и оказывать кардиотонический эффект.

Совместное присутствие этих лекарственных средств в составе единого препарата создает совокупность фармакологических свойств, отвечающую требованиям, предъявляемым к препарату для устранения симптомов синдрома отмены этанола.

Лимонная кислота в составе предлагаемого средства выполняет одновременно несколько функций. Во-первых, она является функционально активным метаболитом цикла Кребса, подавленного в условиях постинтоксикационного алкогольного синдрома. Во-вторых, она является вкусовой добавкой корригирующей горький вкус анальгина и эуфиллина. В-третьих, она является кислой субстанцией, нейтрализующей бикарбонат натрия с образованием углекислого газа.

Бикарбонат натрия способствует лучшему растворению ацетилсалициловой кислоты и участвует в процессе нейтрализации, который сопровождается энергичным образованием углекислого газа.

Сахароза является наполнителем и вкусовым веществом, а в некоторой степени и энергетическим субстратом.

Концентрация всех активных начал в составе предлагаемого средства для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома составляет величину, меньшую, чем средняя терапевтическая доза каждого из них.

Удачность подбора компонентов предлагаемого лекарственного средства подтвердилась в результате экспериментальной проверки его биологической активности и эффективности.

Влияние патентуемого лекарственного средства на выраженность синдрома отмены этанола и на структуру синдрома отмены исследовалось на крысах-самцах линии ACI x Wistar F1. Синдром отмены этанола воспроизводили путем внутрижелудочного введения 25%-ного этанола дважды в день в течение 5,5 суток.

Животным опытной группы в период алкоголизации ежедневно внутрижелудочно вводили по 5 мл 0,3%-ного водного раствора предлагаемого лекарственного средства, а животным контрольной группы - эквиобъемное количество воды.

Некоторые полученные результаты представлены в табл. 1 и 2, которые приводятся ниже. Все результаты были статистически обработаны и являются достоверными (p<0,05).

Влияние предложенного средства на структуру синдрома отмены этанола можно оценить по данным, представленным в табл. 2.

Полученные результаты свидетельствуют об отчетливом изменении структуры синдрома отмены под влиянием предложенного лекарственного препарата. В частности, реже наблюдаются явления мышечной гиперактивности. Такие симптомы, как встряхивание головой и туловищем, тремор и подергивание отдельных групп мышц, наблюдались у животных, получавших патентуемое средство, в 1,4 - 1,9 - 4,1 раза реже, чем у контрольных животных.

Влияние предлагаемого средства на работоспособность оценивалась в тесте на операторскую деятельность при использовании в качестве экспериментальных животных обезьян.

Обезьян алкоголизировали путем внутрижелудочного введения алкоголя из расчета 4-5 мл алкоголя/кг массы. В период развития постинтоксикационного алкогольного синдрома (через 7 ч после введения алкоголя)) животным перорально вводили 200 мг предлагаемого препарата, растворенного во фруктовом соке.

Под операторской деятельностью в данном случае понималось выполнение экспериментальными животными по команде сложных целенаправленных строго последовательных двигательных актов, моделирующих операторскую деятельность человека. Учитывалась правильность и своевременность выполнения действий.

Операторскую деятельность исследовали через 1-10-24-48 ч после введения препарата.

Проведенный анализ показал, что введение предлагаемого препарата в большинстве случае оказало позитивное действие на качество операторской деятельности: резко повышалось количество правильных реакций, нормализовалась скорость реализации ответной реакции.

Отчетливая тенденция к нормализации операторской деятельности наблюдалась практически во всех случаях через 1 ч после введения препарата. В эти сроки количество правильных реакций на дифференцировочный раздражитель увеличивалось с 0-17 до 40-65%.

Можно заключить, что повышение качества операторской деятельности свидетельствует в более широком плане об общем повышении работоспособности в том смысле, что имеет место восстановление нарушенной координации движений, концентрации внимания, физической и психической реакции.

После введения препарата у экспериментальных животных отмечалось заметное увеличение активности, снижение безразличия, повышение внимания к окружающей обстановке, действиям экспериментаторов, находящихся поблизости от животных, что свидетельствует об улучшении их общего состояния. В табл. 3 приводится как пример типичный протокол исследования.

При испытании предложенного препарата на добровольцах, находящихся в похмельном состоянии, был использован психофизиологический тест для оценки сенсомоторной реакции на движущийся с разными скоростями теста объект, появляющийся с одной из сторон. Учитывались количества опережающих, точных и запаздывающих реакций.

После приема алкоголя количество точных реакций у испытуемых, находящихся в похмельном состоянии, резко снижалось, а число запаздывающих реакций достоверно увеличивалось. Прием в этом состоянии предложенного лекарственного препарата приводил к возращению величин этих показателей к фоновому значению, что следует из данных табл. 4.

Изучалось также влияние предложенного лекарственного препарата и некоторые физиологические функции организма, оцениваемые, в частности, по изменению параметров электрокардиограммы и по изменению температуры кожных покровов. При этом регистрация ЭКГ проводилась во втором стандартном отведении по Эйтховену в течение 2 мин. С применением компьютерных методов оценивалась длительность R-R интервалов сердечного ритма. Температура кожных покровов измерялась электронным термометром в области запястья вне биологически активных точек.

Вегетативные функции после приема алкоголя изменялись достаточно типично как у испытуемых, находящихся в состоянии легкого опьянения, так и в похмельном состоянии: наблюдалась тахикардия и повышение температуры кожных покровов, которые достоверно приближались к фоновым значениям после приема предложенного лекарственного средства, как следует из результатов, показанных в табл. 5.

Полученные экспериментальные результаты подтверждают, что предложенное лекарственное средство обладает способностью ослаблять проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома, что выражается в нормализации основных функций организма, нарушенных в результате предшествующего алкогольного эксцесса. Предложенное средство, улучшая субъективные ощущения пациента, приводит к объективному улучшению общего состояния, в частности, восстанавливая работоспособность пациента.

Предложенное лекарственное средство предназначено для эпизодического применения в домашних условиях без врачебного контроля, но не должно систематически использоваться в случае частых алкогольных эксцессов во избежание возможного развития побочных эффектов.

Вместе с тем предложенное средство не обладает протрезвляющей активностью и не устраняет влечения к алкоголю.

Противопоказаниями для назначения этого средства являются язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии обострения), непереносимость компонентов препарата, продолжающийся прием алкоголя.

Предлагаемое лекарственное средство для продления сроков его хранения предпочтительно готовится в виде двух отдельных порошков, которые перед употреблением растворяют в любом порядке в воде или во фруктовом соке. После смешения обоих порошков с жидкостью суспензию рекомендуется перемешивать в течение 2-3 мин до получения прозрачного раствора, насыщенного пузырьками газа. Каждый из порошков должен храниться до употребления в отдельном пакете.

В оптимальном варианте осуществления изобретения состав порошков может быть таким, как показано в табл. 6.

Предложенное лекарственное средство прошло клиническую апробацию и под названием "Акофил" рекомендовано для медицинского применения постановлением бюро Фармакологического государственного комитета (протокол N 2 от 12 февраля 1998 г.).

Сущность изобретения дополнительно иллюстрируется следующими примерами, не носящими, однако, ограничительного характера.

Пример 1. Для приготовления предложенного лекарственного средства последовательно смешивают 10 г эуфиллина, 20 г кофеин-бензоата натрия, 25 г анальгина, 40 г бикарбоната натрия и 125 г сахарозы до получения однородного порошка белого цвета с желтоватым оттенком. Исходные ингредиенты порошка перед смешиванием не измельчают.

Полученную массу расфасовывают в 100 отдельных пакетов. Каждый пакет содержит разовую дозу первого компонента предлагаемого лекарственного средства.

Отдельно смешивают 15 г пищевой лимонной кислоты, 25 г ацетилсалициловой кислоты и 180 г сахарозы, не измельчая исходных ингредиентов.

Полученную массу расфасовывают в 100 пакетов. Каждый пакет содержит разовую дозу второго компонента предлагаемого лекарственного средства.

По одному пакету первого и второго компонента помещают в один общий пакет большего объема, и последний, таким образом, заключает в себе разовую дозу готового лекарственного средства.

Непосредственно перед употреблением содержимое обоих пакетов вносят в любом порядке в стакан воды или фруктового сока, перемешивают содержимое стакана до полного растворения порошка.

Пример 2. Лекарственный препарат, содержащий анальгин (0,2), кофеин-бензоат натрия (0,15), эуфиллин (0,05), ацетилсалициловую кислоту (0,2), бикарбонат натрия (0,35), лимонную кислоту (0,1) и сахарозу (2,8), был использован для лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома у пациента Д., 39 лет.

До назначения лекарственного препарата у пациента наличествовали типичные проявления похмельного синдрома - сильная головная боль, слабость, апатия, неприятные ощущения в области сердца, головокружение. Температура кожных покровов равнялась 34,2 градуса, артериальное давление составляло величину 150/110.

Через 2 ч после приема лекарственного препарата, растворенного в 200 мл яблочного сока, головная боль значительно уменьшилась, настроение и общее самочувствие улучшились, головокружение и неприятные ощущения в области сердца прошли. Температура кожных покровов снизилась до величины 33,5 градуса, артериальное давление нормализовалось (130/90).

Приведенные примеры подтверждают осуществимость изобретения и достижение при его использовании полезного результата.

Несмотря на тот факт, что все компоненты предложенного лекарственного средства известны и широко применяются во врачебной практике, разработка композиции для лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома потребовала проведения научных исследований.

Симптомы постинтоксикационного алкогольного синдрома разноплановы и многообразны. Известные на сегодняшний день лекарственные препараты многочисленны и каждый из них обладает своим спектром фармакологической активности. При этих условиях создание лекарственной композиции из минимального числа компонентов, устраняющей или ослабляющей максимально широкий круг патологических проявлений, представляется решением творческой задачи, которое однозначно и априорно не вытекает из известного уровня знаний.

Заявитель полагает, что осуществленное им решение практической задачи соответствует всем требованиям, предъявляемым к изобретению.

Формула изобретения

1. Средство для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома, включающее как активное начало ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что дополнительно содержит в качестве активных начал анальгин, кофеин-бензоат натрия и эуфиллин при следующем соотношении активных начал, г: Ацетилсалициловая кислота - 0,2 - 0,3 Анальгин - 0,2 - 0,3 Кофеин-бензоат натрия - 0,15 - 0,25 Эуфиллин - 0,05 - 0,15 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ бикарбонат натрия и лимонную кислоту, а в качестве наполнителя - сахарозу при следующем соотношении компонентов, г: Ацетилсалициловая кислота - 0,2 - 0,3 Анальгин - 0,2 - 0,3 Кофеин-бензоат натрия - 0,15 - 0,25 Эуфиллин - 0,05 - 0,15 Бикарбонат натрия - 0,35 - 0,45 Лимонная кислота - 0,1 - 0,2 Сахароза - 1,9 - 2,2 3. Средство по п.2, отличающееся тем, что представляет собой сложный разделенный порошок, первая часть которого содержит, г: Анальгин - 0,25 Кофеин-бензоат натрия - 0,20 Эуфиллин - 0,10 Бикарбонат натрия - 0,4 Сахароза - 1,25 а вторая часть содержит, г: Кислота ацетилсалициловая - 0,25 Кислота лимонная - 0,15 Сахароза - 1,8 причем обе части порошка непосредственно перед употреблением смешивают в воде или во фруктовом соке.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2