9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик- лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия

9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик- лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия

Реферат

 

Изобретение раскрывает новые 6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II (обозначения см. в формуле изобретения), которые обладают повышенной антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым /4S-(4альфа, 12 альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(замещенный амино)-замещенный /амино/- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам, называемым ниже 9-/(замещенный глицил)-амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые проявляют антибиотическую активность по отношению к широкому спектру организмов, включая организмы, которые устойчивы к тетрациклинам, и полезны в качестве антибиотиков.

Изобретение также относится к новым интермедиатам 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, пригодным для получения новых соединений данного изобретения и к новым способам получения новых соединений и интермедиатных соединений.

Это изобретение раскрывает новые 9-/(замещенный глицил)-амидо /-6-деметил-6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II, которые обладают антибактериальной активностью, а также способы лечения инфекционных заболеваний у теплокровных животных с использованием этих новых соединений, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, новые интермедиатные соединения и способы получения этих соединений. В частности, это изобретение касается соединений формулы I и II, которые обладают повышенной in vitro и in vivo антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину.

где R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₈) алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, - -меркапто (C₁-C₄)алкил группы, выбранной из меркаптометил, - - меркаптоэтил, - - меркапто-I-метилэтил, - - меркаптопропил и - - меркаптобутил, - - гидрокси (C₁ - C₄)алкил группы выбранной из гидроксиметил, - -гидроксиэтил, - -гидрокси-I-метилэтил, - - гидроксипропил и - - гидроксибутил, карбоксил(C₁ - C₈)алкил группы, (C₆-C₁₀)-арил группы, выбранной из фенил, - - нафтил и - - нафтил, замещенной (C₆ -C₁₀)арил группы, (замещение выбрано из гидрокси, галоид (С₁ - С₄) алкокси, галоид (C₁ - C₄) алкокси, тригалоид (C₁-C₃ алкил, нитро, амино, циано (C₁ - C₄) алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкиламино и карбокси), (C₇ - C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, I-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C₇-C₉)аралкил группы/замещение выбрано из галоид, (C₁ - C₄)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-замещенной (C₁-C₄)алкиламино, (С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₄) алкилсульфонил, циано и карбокси/; R¹ выбирают из водорода и (C₁-C₆)алкила, выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R R¹, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D); W выбирают из амино, гидроксиламино, (C₁-C₁₂) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил-, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил,1,3-диметилбутил,1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, децил, нонил, ундецил и додецил) и диастереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной аминогруппы, (C₃-C₈)циклоалкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из циклопропил, транс-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2.2.1/гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2./окт-2-ил) и дистереомеров и энантиомеров указанной (С₃-С₈)-циклоалкил монозамещенной амино группы /(C₄-C₁₀) циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из (циклопропил)-метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, замещенной (C₃-C₁₀)-алкенил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил,2,3-диметил-2-бутенил,3-метил-2-бутенил,2-циклопентенил и 2-циклогексенил), замещенной (C₆-C₁₀)арил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из фенил и нафтил), замещенной (C₇-C₁₀)-аралкиламино группы (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил), замещенной (C₆-C₁₀)арил монозамещенной аминогруппы /замещение выбирают из (C₁-C₅)ацил, (C₁-C₅)ациламино, (C₁-C₄) алкил, моно или дизамещенной (C₁-C₈) алкиламино, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкоксикарбонил, (С₁-С₄) алкилсульфонил)амино карбокси, циано, галоид, гидрокси, нитро и тригалоид (C₁-C-C₃)алкил/, замещенной разветвленной или неразветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄) алкиламино группы/замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил, ди-н-пропил, ди-н-бутил и диизобутил/, симметричной дизамещенной (C₃-C₁₄) алкиламино группы/замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄) алкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, (C₂-C₈) азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈) азациклоалкил группы/замещение выбирают из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил, 2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил, 5-азабицикло/2.1.1. / гекс-5-ил, 2-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 7-азабицикло/2.2.1/гепт-7-ил, и 2-азабицикло/2.2.2/окт-1-ил/ и диастереомеров и энанатиомеров указанных (C₂-C₈) азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈)азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил, и 1-аза-5-оксоциклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы /замещение выбирают из 2-(C₁-C₃)алкилморфолинил, 3-(C₁-C₃)алкилизооксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C₁-C₃)-алкилпиперазинил, 4-(C₁-C₃)-алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C₁-C₄)алкоксипиперазинил, 4-(C₆-C₁₀)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и диастереомеров или энантиомеров указанной /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной /1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C₁-C₃)алкилтиоморфолинил и 3-(C₃-C₆)-циклоалкилтиоморфолинил, N-азилил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C₁-C₃)алкил-1-пирролил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 5-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 4-(1,2,4)-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил(гетероцикл)амино группы, и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гереоцикл)амино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C₁ -C₆)алкил, (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2-, или 3- фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)-метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C₁-C₆)алкил, карбокси (C₂-C₄)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты и - аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C₂-C₄)алкиламино группы, замещенной (C₁-C₄)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и 2-метилпропоксикарбонил), замещенной (C₁-C₄)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C₃-C₈)циклоалкоксиамино группы, выбранной из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексоски, циклогептокси, циклооктокси, бицикло/2.2.1/гепт-2-илокси и бицикло/2.2.2/окт-2-илокси, и диастереомеров и энантиомеров указанной (C₃-C₈)циклоалкоксиамино группы, (C₆-C₁₀)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C₇-C₁₁)арилоалкоксиамино группы /замещение выбирают из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси, и фенилпропокси/; R² выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил - , - нафтил или - нафтил, (C₇-C₉)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце, Z = N, O, S или Se.

таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятчленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированных в бензо- или пиридокольце Z или Z¹=N, O, S или Se, таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом: (A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₄)алкил, C₆-арил, замещенной C₆-арил (замещение выбирают галоид, (C₁-C₄)алкокси, тригалоид (C₁-C₃)алкил, нитро, амино, циано, (C₁-C₄)алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкиламино или карбокси), (C₇-C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-2-фенилэтил или фенилпропил), такой, как - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон, или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-тиазинил, пиримидинил, или (C₁-C₃) алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1- пиперизинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксо-морфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH₂)_n COOR⁴, где n=0 - 4, R⁴ выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, или (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил, - нафтил или - нафтил; R³ выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил, - нафтил или - нафтил, (C₇-C₉)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце: Z=N, O, S или Se таком, как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуран, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце.

Z или Z¹ = N, O, S или Se, таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилмидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным o-гетероатомом (A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₄)алкил, C₆-арил, замещенной C₆-арил (замещение выбирают из галоида, (C₁-C₄)алкокси, тригалоид (C₁-C₃)алкил, нитро, амино, циано, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкиламино или карбокси), (C₇-C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил или фенилпропил), такой, как - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C₁-C₃)алкилтиопиридазинил или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-дитоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH₂)_n COOR⁴, где n = 0 - 4, R⁴ выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C₁-C₃)алкила, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C₆-C₁₀)арила, выбранного из фенила, - нафтила, или - нафтила, при условии, что R² и R³ не могут быть оба водородами, или R² и R³, взятые вместе являются -(CH₂)B(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_n и n=0 - 1, -NH, -N(C₁-C₃)алкила, /неразветвленного или разветвленного), -N-(C₁-C₄)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролин, этил (L или D)пролинат, морфолин, пирролидин или пиперадин, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.

Предпочтительными соединениями являются соединения согласно упомянутым выше формулам I и II, в которых R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₈)алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, - меркапто(C₁-C₄)алкил группы, выбранной из меркаптометил, - меркаптоэтил, - меркапто-1-метилэтил, - меркаптопропил и - меркаптобутил, гидрокси (C₁-C₄)алкил группы, выбранной из гидроксиметил, - гидроксиэтил, - гидрокси-1-метилэтил, - гидроксипропил и - гидроксибутил карбокси (C₁-C₈)алкил группы, (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил, - нафтил, и - нафтил, (C₇-C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C₇-C₉)аралкил группы /замещение выбирают из галоид, (C₁-C₄)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно-, или ди-замещенной (C₁-C₄)алкиламино, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R¹ выбирают из водорода и (C₁-C₆)алкил выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R не равен R¹, стереохимия асиметрического углерода (т. е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлен либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D). W выбирают из амино, гидроксиамино, (C₁-C₁₂) неразветвленной или разветвленной алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил-, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил/и дистереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C₃-C₈) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2/ окт-2ил/ и диастереомеров и энантимеров указанной (C₃-C₈)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C₄-C₁₀)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещенные выбирают из(циклопропил)метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, (C₃-C₁₀)алкенил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил (цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил/, (C₆-C₁₀)арил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из фенил и нафтил), (C₇-C₁₁)аралкиламино группы /замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)-, метил и фенилпропил/, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, симметричной дизамещенной (C₃-C₁₄) циклоалкиламино группы /замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄)алкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, несимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, (C₂-C₈)азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил.

2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил, 5-азабицикло/2.1.1./гекс-5-ил, 2-азабицикло/2.1.1./гепт-2-ил, 7-азабицикло/2.2.1/ гепт-7-ил, и 2-азабицикло/2.2.2. /окт-2-ил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C₂-C₈)азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈) азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфодинил и 1-аза-5-оксациклогептан, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C₁-C₃)алкилморфолинил, 3-(C₁-C₃)алкилизоксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C₁-C₄)алкилпиперазинил, 4-(C₁-C₃) алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C₁-C₃) алкоксипиперазинил, 4-(C₆-C₁₀)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабоцикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил и диастереоизомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C₁-C₃)алкилтиоморфолинил и 3-(C₃-C₆) циклоалкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолил, 3-(C₁-C₃)-алкил-1-имидазолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C₁-C₃)алкил-L пирролил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 4-(1,2,4-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил, (гетероцикл)амино группы и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-триенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гетероцикл)амино группы (замещение выбирают из разветвленного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (гетероцикл)-метиламино группы, выбранной из 2-или 3-фурил-метиламино, 2- или 3-триенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино, 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)-метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆)алкила), карбокси (C₂-C₄)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты и - аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C₂-C₄)алкиламино группы, (C₁-C₄)алкоксикарбониламино группы /замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил, (C₁-C₄)алкоксиамино группы /замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C₃-C₈)циклоалкоксиамино группы /замещение выбирают из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло /2.2.1/ гепт-2-илокси, и бицикло /2.2.2./ окт-2-илокси/ и диастереомеров и энантиомеров указанной (C₃-C₈) циклоалкоксиамино группы, (C₆-C₁₀)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C₇-C₁₁)арилоксиамино группы /замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2/(нафтил)метокси, 1-(нафтил)-метокси, 2-(нафтил)-метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси), R² выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C₆-C₁₀) арил группы, выбранной из фенил, - нафтил, или - нафтил, (C₇-C₉) аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце Z=N, O, S или Se, таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце: L или L¹=N, O, S или Se, таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом: (А выбирают из водорода, неразветвленного (C₁-C₄)алкила, C₆-арила, замещенного C₆арила, /замещение выбирают из галоид, (C₁-C₄)-алкокси, тригалоид (C₁-C₃)алкил, нитро, амино, циано, (C₁-C₃)алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкиламино или карбокси, (C₇-C₉)аралкил группы, выбранный из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил), такого как - бутилолактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероамтомов, такого как пиридил, пирадазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C₁-C₃) алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или - (CH₂)_nCOOR⁴, где n = 0-4 и R⁴ выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил, - нафтил, - нафтил, R³ выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₃)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил, - нафтил, или - нафтил, (C₇-C₉) аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце: L=N, O, S или Se таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагирофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S, или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце L или N, O, S или Se, таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом (А выбирают из водорода: неразветвленного или разветвленного (C₁-C₄)алкила, C₆-арила, замещенного C₆-арила, /замещение выбирают из галоид, (C₁-C₄) алкокси, тригалоид (C₁-C₃)алкил, нитро, амино, циано, (C₁-C₄)алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкиламино или карбокси), (C₇-C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил) такого как - бутиролактам, - бутиролактон.

имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N-гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил или (C₁-C₃)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами, такое как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH₂)_nCOOR⁴, где n=0-4, и R⁴ выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C₁-C₃)алкил, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил или (C₆-C₁₀)арила, выбранного из фенил, - нафтил или - нафтил, при условии, что R² и R³ не могут быть оба водородами, или R² и R³, взятые вместе, являются -(CH₂)₂B(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_h и n= 0-1, -NH,-N(C₁-C₃)алкил/неразветвленный или разветвленный/, -N(C₁-C₄)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина, или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.

Особенно предпочтительными являются соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, где: R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C₁-C₈) алкил, группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, - мерокапто (C₁-C₄), алкил группы, выбранной из меркаптометил, - меркаптоэтил-, - меркапто-1-метилэтил и - меркаптопропил, - гидрокси (C₁-C₄) алкил, группы, выбранной из гидроксиметил, - гидроксиэтил, - гидрокси-1-метилэтил, и - гидроксипропил, карбоксил (C₁-C₈)алкил группы, (C₆-C₁₀)арил группы, выбранной из фенил - нафтил и - нафтил, (C₇-C₉)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, R¹ выбирают из водорода, и (C₁-C₆)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R R¹, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), W выбирают из амино, (C₁-C₁₂) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1/диметибутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил и децил) и диастеромеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C₃-C₈) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, трасн-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил) и диастереомеров и энантиомеров указанной (C₃-C₈)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C₄-C₁₀)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из (циклопропил)метил, (циклопропил)этил и (циклобутил)метил, (C₃-C₁₀)алкенил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из алкил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил.

(C₇-C₁₀)аралкиламино группы/замещение выбирают из бензил, 2-фенил-этил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄)алкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄)циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более, чем 14, (C₂-C₈)азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, и транс-3,4-диметилпирролидинил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C₂-C₈)азациклоалкил и замещенной (C₂-C₈)азацикллогруппы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил и 1-аза-5-оксациклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C₁-C₃)алкилморфолинил, 3-(C₁-C₃)алкилизооксазолидинил и тетрагидрооксазинил, /1,n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C₁-C₃)алкилпиперазинил, 4-(C₁-C₃)алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, диастереомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил и 2-(C₁-C₃)алкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C₁-C₃)-алкил-1-имидазолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C₁-C₃)алкил-1-пирролил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3-триазолил) и 4-(1,2,4-триазолил), (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2- или 3-фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2-, или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной(гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, карбокси(C₂-C₄)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты, и - аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси(C₂-C₄)алкиламино группы, (C₁-C₄)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэток