Амиды 4-оксоазетидин-2-сульфокислот и их соли, способ их получения

Амиды 4-оксоазетидин-2-сульфокислот и их соли, способ их получения

Реферат

 

Сущность: соединения формулы I, где R¹ - водород или галоген; R² - водород, галоген, NH₂, фенил-CH₂CONH, фенил-OCH₂CONH, фталимидо, O-MeNHCOC₆H₄CONH, 3-о-хлорфенил-5-метилизооксазол-4-илкарбониламино; R³ - водород, Me₂C= C-COOMe, H₂C= C(Me)-CH-COOMe, Me₂C= C-COOCH₂-фенил, H₂C=C(Me)-CHCOOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C=CCOOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C=CCOOCH₂C₆H₄Me-м, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄Me-м, Me₂C=C-COOH; R⁴ - водород или натрий; R⁵ - алкил, бензил, 5-метилизоксазол, 3,4-диметилизоксазолил и 2-фенилпиразолил и их соли, обладающие антибактериальной активностью. Соединения I получают окислением амидов сульфиновых кислот формулы II. 2 с. и 37 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым амидам 4- оксоазетидин-2-сульфокислот и их солям, к способу их получения. Указанные соединения могут найти применение для изготовления лекарственных средств.

В ряде публикаций уже описывались некоторые 4- оксоазетидин-сульфокислоты [(Chemistry in Britain (1983) 302]. Наиболее известны среди них 4-оксоазетидин-1-сульфокислоты. К ним причисляют также бета-лактамантибиотик азтреонам (Drugs of the Future 8 (1983) 295).

Известны далее некоторые 4-оксоазетидин-2- сульфокислоты, которые получают расщеплением бициклических молекул [Angew. Chem. 95 (1983) 912] или окислением соответствующих производных 4-оксоазетидин-2-сульфиновых кислот [патентная заявка Югославии Р-240/91; патентная заявка Югославии Р-1390/91 и патентная заявка EU 92 10 23 35.4/92].

Известны также некоторые производные 4-оксоазетидин-2-сульфокислот, как, например, хлориды этих кислот [заявка ФРГ 2556071/76], их эфиры [Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521 - 527] и их тиоэфиры [Journ. Chem. Soc. Chem. Commun. 23 (1972) 1304 - 1305].

Согласно собственной информации заявителя касательно уровня техники амиды 4-оксоазетидин-2-сульфокислот и их соли на сегодняшний день еще не известны.

Предметом изобретения являются новые амиды 4-оксоазетидин- 2-сульфокислот и их соли общей формулы 1 где R¹ обозначает водород, галоген; R² обозначает водород, галоген, NH₂, фенил-CH₂CONH, фенил-OCH₂CONH, фталимидо, o-MeNHCOC₆H₄CONH, 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4- илкарбониламино; R³ обозначает водород, Me₂C= C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe, Me₂C=C-COOCH₂-фенил, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄Me-м, H₂C=C(Me) -CH-COOCH₂C₆H₄Me-м, Me₂C=C-COOH; R⁴ обозначает водород или натрий; R⁵ обозначает алкил, бензил, 5-метилизоксазолил, 3,4-диметилизоксазолил и 2-фенилпиразолил.

Предпочтительными соединениями являются следующие: соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C= C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает натрий и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает бром, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает бром, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает бром, R² обозначает бром, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает бром, R² обозначает бром, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает натрий и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C- COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает натрий и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает бром, R² обозначает бром, R³ обозначает Me₂C= C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 3,4-диметилизоксазол-5-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает натрий и R⁵ обозначает 3,4-диметилизоксазол-5-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 2-фенилпиразол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂-фенил, R⁴ обозначает натрий и R⁵ обозначает 2-фенилпиразол-3-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-OCH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOMe, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-OCH₂CONH, R³ обозначает H₂C= C(Me)-CH-COOMe, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-OCH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOMe, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R₁ обозначает водород, R² обозначает фталимидо, R³ обозначает H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фталимидо, R³ обозначает Me₂C= C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂-н, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C=C- COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает З-о-хлорфенил- 5-метилизоксазол-4-илкарбониламино, R³ обозначает H₂C= C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄Me-м, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает З-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-илкарбониламино, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄Me-м, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5- метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фталимидо, R³ обозначает Me₂C= C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает аминогруппу, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает o-MeNHCO-C₆H₄CONH, R³ обозначает Me₂C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает метил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает o-MeNHCO- C₆H₄CONH, R³ обозначает H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает метил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает o-MeNHCO- C₆H₄CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает метил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил- CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает метил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил-CH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает метил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает Me₂C= C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил; соединение, в котором R¹ обозначает бром, R² обозначает бром, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает бензил; соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил- OCH₂CONH, R³ обозначает Me₂C=C-COOH, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 5-метилизоксазол-З-ил.

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения новых амидов 4-оксоазетидин-2-сульфокислот общей формулы I и их солей, в которой приведенные радикалы имеют указанное выше значение, путем окисления амидов 4-оксоазетидин-2-сульфиновых кислот общей формулы II где R¹ обозначает водород или галоген; R² обозначает водород, галоген, фенил-CH₂CONH, фенил-OCH₂CONH, фталимидо, o-MeNHCOC₆H₄CONH, 3-о-хлорфенил-2- метилизоксазол-4-илкарбониламино; R³ обозначает Me₂C= C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe, Me₂C=C-COOCH₂-фенил, H₂C= C(Me)-CH- COOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C = C-COOCH₂C₆H₄NO₂-п, Me₂C = C -COOCH₂C₆H₄Me-м, H₂C = C(Me) -CH-COOCH₂C₆H₄Me-м; R⁴ обозначает водород; R⁵ обозначает алкил, бензил, 5-метилизоксазол, 3,4-диметилизоксазолил и 2-фенилпиразолил.

Окисление осуществляют с помощью известных средств, используемых обычно в органической химии при проведении окислительных реакций, как, например, перекись водорода, перацетуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота и перманганат калия, в кислой либо нейтральной, водной либо водно-органической среде и в диапазоне температур от 0 до 100^oC. Все реакции осуществляют в обычных условиях и при обычных молярных соотношениях. Обработку реакционной смеси и выделение продукта осуществляют по обычной методике. В зависимости от типа окислителя, молярных соотношений и температуры реакции получают различные производные амидов 4-оксоазетидин-2-сульфокислот, описание которых приводится в нижеследующих примерах. В зависимости от вида обработки и выделения амиды 4-оксоазетидин-2-сульфокислот можно получать в качестве свободных амидов или их неорганических солей. Амино- и карбоксизащитные группы в случае необходимости отщепляют по обычным известным методам.

Сульфинамиды общей формулы II получают взаимодействием соответствующих сульфинилхлоридов с аминами аналогично тому, как это описано в патенте США N 4052387 (1977). Сульфинилхлориды получают in situ, исходя из пенициллинсульфоксидов [см. патент США N 4081440 (1978)] или исходя из сульфиновой кислоты [см. Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521].

Новые соединения по изобретению могут найти применение в качестве промежуточных продуктов при получении различных аналогов бета-лактамов, прежде всего новых бициклических систем.

Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве активных веществ при изготовлении препаратов противомикробного действия.

Пример 1.

(2R, 3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп- 1'-енил)-2- бензиламиносульфонил-3-феноксиацетамидо-4-оксоазетидин.

Раствор метилового эфира (5R,6R) 6- феноксиацетамидопеницилланат-сульфоксида (1,9 г, 5 ммоль) в безводном толуоле (215 мл) обрабатывают окисью кальция (1,65 г, 28,4 ммоль) и N- хлорсукцинимидом (0,85 г, 6,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в потоке азота при температуре кипения в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждают до 0^oC, обрабатывают бензиламином (2,26 г, 21 ммоль) и продолжают перемешивать еще в течение 2 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, маточный раствор промывают водой (290 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток элюируют на силикагельной колонке с помощью смеси растворителей метиленхлорид/метанол (20:1). Полученную смесь (1,8 г, 74,4%) из эпимерных (2R,3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламиносульфинил - 3-феноксиацетоамидо-4-оксоазетидинов [изомер в избытке ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,13 и 2,26 (6H, 2s, CMe), 3,75 (3H, s, OMe), 4,13 - 4,50 (5H, m, CH₂N, CH₂O, SNH), 4,95 (1H, d, J 5,0 Гц, C₂H), 5,87 (1H, dd, J 5,0 и 10,0 Гц, C₃H), 6,75 - 7,37 (5H, m, C₆H₅O), 8,47 (1H, d, J 10,0 Гц, CONH) част./млн] растворяют в метиленхлориде (35 мл) и муравьиной кислоте (7 мл), обрабатывают 30%-ным водным раствором H₂O₂ (28 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. Органический экстракт отделяют, промывают водой, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток представляет собой пенообразный продукт (1,98 г, 95%): R_f O,55 (CH₂Cl₂:MeOH=20:1) ИК (KBr): 3420 - 3230 m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995w см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,09 и 2,25 (6H, 2s, CMe), 3,69 (3H, s, OMe), 4,09 - 4,41 (5H, m, CH₂N, CH₂O, SNH), 4,80 (1H, d, J 5,3 Гц, C₂H), 5,83 (1H, dd, J 10,8 Гц, C₃H), 6,87 - 7,44 (5H, m, C₆H₅O), 7,77 (1H, d, J 10,8 Гц, CONH) част./млн.

Пример 2.

(2R, 3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2-[(5'- метилизоксазол-3'-ил)аминосульфонил]-3-феноксиацетамидо-4- оксоазетидин/ Meтиловый эфир (5R,6R) 6- феноксиацетамидопеницилланат-сульфоксида (1,9 г, 5 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом, как это указано в примере 1, после чего вместо бензиламина обрабатывают 3-амино-5- метилизоксазолом (2,06 г, 21 ммоль). После перемешивания и обработки реакционной смеси выделяют эпимерную смесь из (2R,3R) 1-(1'- метилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'- ил)-аминосульфинил] -3-феноксиацетамидо-4-оксоазетидинов. После концентрирования толуолового раствора кристаллизуется эпимер с т. пл. 185 - 190^oC. [¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,99 (3H, s, Me), 2,15 (3H, s, Me-изоксазол), 3,85 (3H, s, OMe), 4,43 (2H, bs, OCH₂), 5,05 (1H, s, NCHCO), 5,09 и 5,27 (2H, 2bs, =CH₂), 5,37 (1H, d, J 4,5 Гц, C₂H), 5,79 (1H, s, CH-изоксазол), 5,84 (1H, dd, J 4,5 и 9,5 Гц, C₃H), 6,95 - 7,34 (5H, m, C₆H₅O), 7,70 (1H, d, J 9,5 Гц, CONH) 8,29 (1H, s, SNH) част. /млн; анализ C₂₁H₂₃O₈N₄S; факт. : C, 52,42; H, 5,82; N, 12,02; S, 6,34%; рассч. : C, 52,93; H, 5,08; N, 11,76; S, 6,73%]. После отсасывания кристаллы растворяют в метиленхлориде и муравьиной кислоте и окисление осуществляют с помощью перекиси водорода, как упомянуто в примере 1, в результате чего получают пенообразный продукт: R_f 0,20 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1); ИК (KBr): 3400 - 3000 m, 1795vs, 1690m, 1620m, 1605m, 1535 - 1494s, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃ : 1,91 (3H, s, Me), 2,18 (3H, s, Me-изоксазол), 3,79 (3H, s, OMe), 4,44 (2H, bs, OCH₂), 4,90 (1H, s, NCHCO), 5,00 и 5,17 (2H, 2bs, = CH₂), 5,46 (1H, d, J 5,0 Гц, C₂H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 и 10,3 Гц, C₃H), 6,82 - 7,41 (5H, m, C₆H₅O), 7,75 (1H, d, J 10,3 Гц, CONH) част./млн.

Пример 3.

(2R, 3R)-1-(1'- метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-[ (5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосульфонил]-3-феноксацетамидо-4-оксоазетидин.

Полученный согласно примеру 2 сульфинамид (т. пл. 185 - 190^oC) растворяют в метиленхлориде и затем перемешивают с триэтиламином в течение 2 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси посредством хроматографии на силикагельной колонке получают (2R,3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-[(5'- метилизоксазол-3'-ил)-аминосульфинил]-3-феноксиацетамидо-4- оксоазетидин с 80%-ным выходом: ¹H-ЯМР (CDCl₃ : 2,06 и 2,19 (6H, 2s, CMe₂), 2,25 (3H, s, Me-изоксазол), 3,76 (3H, s, OMe), 4,31 и 4,40 (2H, ABq, J 15,0 Гц, OCH₂), 5,34 (1H, d, J 5,0 Гц, C₂H), 5,80 (1H, s, CH-изоксазол), 5,60 (1H, dd, J 5,0 и 8,8 Гц, C₃H), 6,84 - 7,32 (5H, m, C₆H₅O-), 7,92 (1H, d, J 8,8 Гц, CONH), 8,43 (1H, s, SNH-), част. /млн], который затем окисляют с помощью перекиси водорода, как это указано в примере 1. В результате получают пенообразный продукт с 85%-ным выходом: R_f 0,24 (CH₂Cl₂ : MeOH= 20:1); ИК (KBr): 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540 - 1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,09 и 2,22 (6H, 2s, CMe₂), 2,26 (3H, s, Me-изоксазол), 3,71 (3H, s, OMe), 4,46 и 4,57 (2H, ABq, J 15,0 Гц, OCH₂), 4,57 (1H, s, SNH), 5,54 (1H, d, J 5,2 Гц, C₂H), 6,07 (1H, s, CH-изоксазол), 6,06 (1H, dd, J 5,2 и 10,4 Гц, C₃H), 6,95 - 7,37 (5H, m, C₆H₅O), 7,76 (1H, d, J 10,4 Гц, CONH), част./млн.

Пример 4.

(2R, 3R) 1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'- метилпроп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)-аминосульфонил] -3-фталимидо-4-оксоазетидин/ п-Hитробензиловый эфир (5R,6R) 6-фталимидопеницилланат-сульфоксида (1,5 г, 3 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом (0,4 г, 3 ммоль), как указано в примере 1, после чего обрабатывают 3- амино-5-метил-изоксазолом (1,18 г, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 10^oC. Толуоловый раствор декантируют, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Посредством хроматографии на силикагельной колонке в системе растворителей метиленхлорид/этилацетат (4:1) получают 0,88 г (2R, 3R) 1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2- [(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосульфинил]-3-фталимидо-4- оксоазетидина [¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,90 (3H, s, Me), 2,27 (3H, s, Me-изоксазол), 4,76 (1H, bs, NCHCO), 4,92 и 5,06 (2H, 2bs, =CH₂, 5,25 (2H, bs, OCH₂), 5,67 (1H, d, J 5,4 Гц, C₂H), 6,09 (1H, d, J 5,4 Гц, C₃H), 7,20 (1H, bs, CH-изоксазол), 7,52 и 8,20 (4H, 2d, J 9,04 Гц, C₆H₄NO₂), 7,71- 7,95 (4H, m, фталимидо), и 8,05 (1H, bs, SNH) част. /млн] . Взаимодействием с перекисью водорода (12 мл, 30%-ный водный раствор) в метиленхлориде (15 мл) и муравьиной кислоте (2 мл), как указано в примере 1, получают 0,63 г сульфонамида: R_f 0,58 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1); ИК (KBr): 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w, 1110w, 720m см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,02 (3H, s, Me), 2,22 (3H, s, Me-изоксазол), 4,98 (1H, s, NCHCO), 5,09 - 5,35 (4H, m, =CH₂, OCH₂), 5,57 (1H, d, J 4,5 Гц, C₂H), 5,76 (1H, d, J 4,5 Гц, C₃H), 5,97 (¹H, s, CH-изоксазол), 7,51 и 8,15 (4H, 2d, J 8,4 Гц, C₆H₄NO₂), 7,69 - 8,05 (4H, m, фталимидо) част./млн.

Пример 5.

(2R,3R) 2-бензиламиносульфонил-3-фенилацетамидо-4-оксоазетидин.

п-Hитробензиловый эфир (5R,6R) 6- фенилацетамидопеницилланат- сульфоксида (2,10 г, 4,3 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом (0,72 г, 5,4 ммоль), как описано в примере 1, и затем с помощью бензиламина (1,5 мл) получают эпимерную смесь из (2R,3R) 1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил) -2-бензиламиносульфинил-3-фенилацетамидо-4-оксоазетидинов (1,78 г, 69,4%); [эпимер в избытке ¹H-ЯМР (ДМCO-d₆) :2,11 и 2,25 (6H, 2s, CMe₂), 3,53 (2H, s, CH₂CO), 3,81 - 4,36 (3H, m, SNHCH₂), 4,78 (1H, d, J 5,4 Гц, C₂H), 5,24 (2H, bs, OCH₂), 5,70 (1H, d, J 5,4 и 9,0 Гц, C₃H), 6,65 (1H, d, J 9,0 Гц, CONH), 7,07 - 7,35 (10H, m, 2C₆H₅), 7,44 и 8,17 (4H, 2d, J 9,0 Гц, C₆H₄NO₂) част./млн]. Продукт растворяют в этилацетате (25 мл) и 80%-ной уксусной кислоте (25 мл), после чего в течение 1 ч при температуре 0^oC добавляют по каплям водный 4%-ный раствор перманганата калия (50 мл). Затем по каплям добавляют 30%-ный раствор перекиси водорода до исчезновения перманганатовой окраски. Органический экстракт отделяют, промывают водным раствором NaHCO₃ и водой, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Посредством хроматографии на силикагельной колонке и элюирования в системе растворителей метиленхлорид/этилацетат (4:1) выделяют 0,3 г (23,5%) сульфонамида с т.пл. 135 - 137^oC: R_f 0,92 (n-BuOH:HOAc:H₂0=4:1:1); ИК (KBr): 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s, 720s см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 3,56 (2H, bs, CH₂CO), 4,15 - 4,20 (2H, m, NCH₂), 4,85 (1H, d, J 4,7 Гц, C₂H), 5,57 (1H, dd, J 4,7 и 9,5 Гц, C₃H), 7,25 и 7,38 (10H, 2bs, 2C₆H₅), 7,87 - 7,93 (1H, m, SNH), 8,49 (1H, d, J 9,5 Гц, CONH), 9,24 (1H, bs, N₁H) част./млн; анализ C₁₈H₁₉N₃O₄S факт.: C 57,70, H 5,90, N 11,74, S 8,47% рассч.: C 57,89, H 5,13. N 11,25, S 8,59%.

Пример 6.

(2R, 3R) 1-(1'-карбокси-2'-метилпроп-1'-енил)-2-[(5'- метилизоксазол-3'-ил)аминосульфонил]-3-фенилацетамидо-4 -оксоазетидин.

п-Hитробензиловый эфир (5R,6R) 6-фенилацетамидопеницилланат- сульфоксида (3,0 г, 6,2 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом (1,0 г, 7,5 ммоль), как указано в примере 1, после чего обрабатывают З-амино-5-метилизоксазолом (2,4 г, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 5^oC. Толуоловый раствор декантируют, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. В результате получают 1,43 г (2R,3R) 1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2- [(5'-метилизоксазол-3'-ил)-аминосульфинил] -3- фенилацетамидо-4-оксоазетидина [т. пл. 157 - 160^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,93 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me-изоксазол), 3,61 (2H, s, CH₂CO), 4,94 (1H, bs, NCHCO), 5,07 и 5,19 (2H, 2bs, =CH₂, 5,13 (1H, d, J 4,8 Гц, C₂H), 5,28 (2H, bs, OCH₂), 5,57 (1H, bs, CH-изоксазол), 5,77 (1H, dd, J 4,8 и 9,0 Гц, C₃H), 7,22 (5H, bs, C₆H₅), 7,44 (1H, d, J 9,0 Гц, CONH), 7,49 и 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Гц, C₆H₄NO₂) част./млн], который при перемешивании в триэтиламине и метиленхлориде трансформируется в (2R,3R) 1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2- [(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосульфинил] -3- фенилацетамидо-4-оксоазетидин [¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,18 и 2,22 (6H, 2s, CMe₂), 2,34 (3H, s, Me-изоксазол), 3,61 (2H, s, CH₂CO), 5,11 (1H, d, J 4,9 Гц, C₂H), 5,25 (2H, s, OCH₂), 5,64 (1H, dd, J 5,0 и 8,4 Гц, C₃H), 5,63 (1H, s, CH-изоксазол), 7,24 (5H, s, C₆H₅), 7,26 (1H, d, J 8,4 Гц, CONH), 7,47 и 8,18 (4H, 2d, J 8,5 Гц, C₆H₄NO₂) част./млн]. Полученный сульфинамид с помощью перекиси водорода, как указано в примере 1, окисляют до (2R,3R) 1-(1'-п- нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-(5'- метилизоксазол-3'-ил)аминосульфонил-3-фенилацетамидо-4- оксоазетидина.

[R_f 0,57 (CH₂Cl₂ : MeOH=8:1) ИК (KBr) 3680 - 2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,99 и 2,15 (6H, 2s, CMe₂, 2,28 (3H, s, Me-изоксазол), 3,59 (2H, s, CH₂CO), 5,19 (2H, s, OCH₂), 5,44 (1H, d, J 5,3 Гц, C₂H), 5,81 (1H, s, CH-изоксазол), 5,84 (1H, dd, J 5,3 и 9,9 Гц, C₃H), 6,84 (1H, d, J 9,9 Гц, CONH), 7,28 (5H, s, C₆H₅), 7,45 и 8,17 (4H, 2d, J 8,9 Гц, C₆H₄NO₂) част./млн]. Затем полученный сульфонамид (0,35 г, 0,6 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл) и гидрируют в течение 2 ч при давлении 2,4 бара с помощью 10%-ного палладия на угле (50 мл). После этого реакционную смесь фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде (20 мл) и воде (20 мл) и добавкой гидрокарбоната натрия устанавливают на значение pH 8,5. Затем водный экстракт отделяют, выделяют путем встряхивания со свежим метиленхлоридом, добавляют новую порцию метиленхлорида (15 мл) и добавками соляной кислоты устанавливают значение pH 2,2. Органический экстракт отделяют, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. В результате получают 0,14 г (52,4%) целевого продукта.

R_f 0,48 (CH₂Cl₂:MeOH=3:2); ИК (KBr): 3660 - 2300bm, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465m, 1270m, 1165m, 930w см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,93 и 2,07 (6H, 2s, CMe₂), 2,35 (3H, s, Me-изоксазол), 3,67 (2H, s, CH₂CO), 5,68 (1H, d, J 5,2 Гц, C₂H), 6,0 (1H, dd, J 5,2 и 9,3 Гц, C₃H), 6,12 (1H, s, CH-изоксазол), 6,63 (1H, d, J 9,3 Гц, CONH), 7,27-7,31 (5H, m, C₆H₅) част./млн.

Пример 7.

(2R, 3R) 1-(1'-м- метилбензилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2-[ (5'-метилизоксазол- 3'-ил)аминосульфонил] -3-[(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'- ил)карбоксамидо]-4-оксоазетидин.

м-Meтилбензиловый эфир (5R,6R) 6-(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-ил)- карбоксамидопеницилланатсульфоксида (2,0 г, 3,6 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом, как указано в примере 1, после чего добавляют 3-амино-5-метилизоксазол (1,1 г, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, маточный раствор экстрагируют с помощью воды (360 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. В результате получают эпимерную смесь (1,92 г) из (2R, 3R) 1-(1'-м- метилбензилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил)-2-[(5'- метилизоксазол-3'-ил)аминосульфинил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5'- метилизоксазол-4'-ил)карбоксамидо] -4-оксоазетидинов [R_f 0,40 и 0,26 в метиленхлориде/этилацетате (4: 1)] . Продукт растворяют в метиленхлориде и уксусной кислоте и окисляют перекисью водорода, как описано в примере 1. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и путем элюирования с помощью смеси растворителей метиленхлорид/этилацетат. В результате получают 0,62 г (44%) сульфонамида: R_f 0,55 (CH₂Cl₂:MeOH=10:1); ИК (KBr): 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770m см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃ :1,79 (3H, s, Me), 2,31 (3H, s, фенил-Me), 2,35 и 2,72 (6H, 2s, 2Me-изоксазол), 4,85 (1H, s, NCHCO), 4,90 и 5,10 (2H, 2s, =CH₂), 5,08 и 5,13 (2H, ABq, J 12,0 Гц, OCH₂), 5,44 (1H, d, J 5,0 Гц, C₂H), 5,95 (1H, dd, J 5,0 и 9,6 Гц, C₃H), 6,04 (1H, s, CH-изоксазол), 6,37 (1H, d, J 9,6 Гц, CONH), 7,01- 7,26 и 7,41 - 7,55 (8H, 2m, 2C₆H₄) част./млн.

Пример 8.

(2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламино- сульфонил-3,3-дибромо-4-оксоазетидин/ Бензиловый эфир (5R) 6,6-дибромопеницилланат-сульфоксида (7,0 г, 15 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом, как указано в примере 1, после чего реакцию продолжают осуществлять с помощью бензиламина (4 мл, 37,5 ммоль). Затем реакционную смесь отсасывают, маточный раствор промывают водой, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке путем элюирования с помощью растворителей метиленхлорид/этилацетат (6: 1), в результате чего получают 3,08 г (36%) (2R) 1-(1'- бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламиносульфинил-3,3- дибром-4-оксоазетидина [¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 1,84 и 2,26 (6H, 2s, CMe₂), 3,68 - 4,40 (3H, m, SNHCH₂), 5,07 и 5,24 (2H, ABq, J 12 Гц, OCH₂, 5,09 (1H, s, C₂H), 7,10 - 7,30 (10H, m, 2C₆H₅) част./млн], который окисляют в хлороформе м-хлорпербензойной кислотой (1,2 г, 6 ммоль). Далее реакционную смесь перемешивают сначала в течение 20 мин при -10^oC, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого обрабатывают 1 М раствором бисульфита натрия (36 мл, 6 ммоль), органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через силикагельную колонку, в результате чего получают 2,1 г (59%) белого кристаллического продукта с т.пл. 120 - 122^oC: R_f 0,88 (CH₂Cl₂/EtOAc=4:l); ИК (KBr): 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 700vs см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,09 и 2,28 (6H, 2s, CMe₂), 4,09 (2H, d, J 5,8 Гц, NCH₂фенил), 4,63 (1H, t, J 5,8 Гц, SNH), 5,08 и 5,34 (2H, ABq, J 11,7 Гц, OCH₂), 5,32 (1H, s, C₂H), 7,29 - 7,35 (10H, m, 2C₆H₅), част./млн.

Пример 9.

(2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2- [(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосульфонил]-3,3-дибромо-4-оксоазетидин.

а) Бензиловый эфир (5R) 6,6-дибромопеницилланат-сульфоксида (7,0 г, 15 ммоль) подвергают взаимодействию с N-хлорсукцинимидом, как указано в примере 1, затем обрабатывают 3-амино-5-метилизоксазолом (4,47 г, 45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 20^oC. Осадок отсасывают, сушат, растворяют в метиленхлориде (30 мл) и перемешивают с триэтиламином (1,5 мл) в течение 1 ч при 20^oC. Затем реакционную смесь промывают 0,1 H соляной кислотой (значение pH 1-2) и водой, органический экстракт сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток представляет собой 1,85 г (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп- 1'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'- ил)аминосульфинил] -3,3-дибромо-4- оксоазетидина [т.пл. 58 - 60^oC; R_f 0,51 (CH₂Cl₂: EtOAc=4:l); ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,88 и 2,13 (6H, 2s, CMe₂), 2,31 (3H, s, Me-изоксазол), 5,13 (2H, s, OCH₂), 5,56 (1H, s, C₂H), 5,67 (1H, s, CH- изоксазол), 7,35 (5H, s, C₆H₅) и 8,32 (1H, s, SNH) част. /млн] , который окисляют м-хлорпербензойной кислотой, как описано в примере 8. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке путем элюирования с помощью смеси растворителей метиленхлорид/этилацетат (4:1), в результате чего получают белый кристаллический продукт (52,6%) с т.пл. 168 - 170^oC: R_f O,25 (CH₂Cl₂:EtOAc=4:1); ИК (KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175vs см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) :2,06 и 2,15 (6H, 2s, CMe₂), 2,37 (3H, s, Me-изоксазол), 5,05 (2H, s, OCH₂), 5,70 (1H, s, C₂H), 6,07 (1H, s, CH-изоксазол), 7,31 (5H, s, C₆H₅) част./млн.

б) Полученный по описанному выше способу сульфинамид (0,85 г, 1,5 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и муравьиной кислоте (5 мл) и окисляют перекисью водорода (0,56 мл) в течение 1 ч при температуре кипения. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водой, органический слой отделяют, взбалтывают с 5%-ным раствором NaHCO₃ и водой, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. В результате получают продукт, идентичный получаемому по способу а).

Пример 10.

(2R) 1-(1'-карбоксил-2'-метилпроп-1'-енил)-2- бензиламиносульфонил-3,3-дибромо-4-оксоазетидин.

Охлажденную льдом суспензию из трихлорида алюминия (0,4 г, 3 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) обрабатывают в потоке азота раствором из (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2- бензиламиносульфонил-3,3-дибромо-4-оксоазетидина (0,59 г, 1 ммоль) и анизола (0,65 г, 6 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционный раствор обрабатывают этилацетатом (15 мл) и 0,1 H хлористоводородной кислотой (5 мл). После этого слои разделяют и этилацетатный слой экстрагируют с помощью 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия (220 мл). Затем слои повторно разделяют. Водный экстракт с помощью 0,1 H хлористоводородной кислоты устанавливают на значение pH 1, обрабатывают свежим этилацетатом (20 мл) и хлоридом натрия и выделяют путем тщательного встряхивания. Этилацетатный слой отделяют, повторно промывают насыщенным соляным раствором, после чего сушат и концентрируют в вакууме. В результате получают 0,49 г (98%) целевого продукта с т.пл. 47 - 50^oC: R_f O,66 (EtOAc:MeOH=3:l); ИК (пленка): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСO-d₆) :1,98 и 2,23 (6H, 2s, CMe₂), 4,09 и 4,20 (2H, ABX, J 5,7, 6,0 и 15,2 Гц, CH₂фенил), 5,51 (1H, s, C₂H), 7,29 - 7,39 (5H, m, C₆H₅), 8,49 (1H, dd, J 5,7 и 6,0 Гц, NH), 13,5 (1H, b, COOH) част./млн.

Пример 11.

(2R) 1-(1'- карбоксил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламиносульфонил-4 - оксоазетидин.

(2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин- 2-сульфиновую кислоту (3,23 г, 10 ммоль) растворяют в тионилхлориде (20 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при 25^oC. Избыток тионилхлорида концентрируют при пониженном давлении до образования маслянистого остатка, после чего его растворяют в метиленхлориде (50 мл), раствор охлаждают до 10^oC и при перемешивании и охлаждении обрабатывают 5%-ным раствором бензиламина в метиленхлориде до получения значения pH 7 и при этой температуре продолжают перемешивать еще в течение 30 мин. Осажденную солянокислую соль бензиламина отсасывают и промывают метиленхлоридом. Маточный раствор обрабатывают водой (50 мл), смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH 1,3 и слои растворяют, далее органический слой повторно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого состояния. В результате получают смесь (3,85 г, 93%) из эпимерных (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'- метилпроп-1'-енил)-2- бензиламиносульфинил-4-оксоазетидинов с R_f-значением 0,64 и 0,72 (CH₂Cl₂/EtOAc= 2: 1), которые разделяют посредством хроматографии на силикагельной колонке. [Субстанция с R_f-значением 0,64: ИК (CH₂Cl₂): 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 1210s, 1070m, 900s, см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,95 и 2,24 (6H, 2s, CMe₂), 3,11 (1H, dd, J 5,0 и 15,3 Гц, C₃H), 3,39 (1H, dd, J 2,6 и 15,3 Гц C₃H), 4,0 - 4,3 (3H, m, SNHCH₂), 4,77 (1H, 2d, J 2,6 и 5,0 Гц, C₂H), 5,08 и 5,29 (2H, ABq, J 12,0 Гц, CH₂фенил), 7,32 (10H, s, 2C₆H₅) част./млн; [субстанция с R_f-значением 0,72: ИК (CH₂Cl₂): 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,08 и 2,21 (6H, 2s, CMe₂), 2,94 и 3,16 (2H, 2d, J 3,2 и 4,7 Гц, C₃H и C₃H), 4,19 (3H, b, NHCH₂), 4,77 (1H, dd, J 3,2 и 4,7 Гц, C₂H), 5,06 и 5,28 (2H, ABq, J 12,3 Гц, CH₂фенил), 7,32 (10H, s, 2C₆H₅) част. /млн] . Сульфинамид (1,65 г, 4 ммоль) подвергают взаимодействию с 10 перманганатом калия, как указано в примере 5. После непродолжительного присутствия окраски, обусловленной использованием перманганата калия, реакция заканчивается. В результате получают 1,32 г (77%) (2R) 1-(1- бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламиносульфонил- 4 -оксоазетидина, который очищают посредством хроматографии на силикагельной колонке путем элюирования с помощью смеси растворителей CH₂CI₂/EtOAc (2:1). [R_f0,62 (бензол/ЕtOАс=2:1); т.пл. 92 - 94^oC; ИК (KBr): 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1335s, 1290vs, 1200m, 1150s, 1070w см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,05 и 2,23 (6H, 2s, CMe₂), 3,16 (2H, d, J 3,8 Гц, C₃H и C₃H), 4,08 (2H, d, J 5,9 Гц, NCH₂), 4,50 (1H, t, J 5,0 Гц, NH), 4,89 (1H, t, J 3,8 Гц, C₂H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Гц, CH₂фенил), 7,25 и 7,34 (10H, 2s, 2C₆H₅)част./млн].

Полученный сульфонамид (0,4 г, 1,16 ммоль) аналогично тому, как это описано в примере 6, гидрируют и обрабатывают, в результате чего получают 0,36 г кислоты: R_f 0,88 (n-BuOH:HAc:H20=4:1:1); ИК (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s, 1170s, 1070m см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,09 и 2,26 (6H, 2s, CMe₂), 3,17 (2H, d, J 4,1 Гц, C₃H), 4,26 (2H, s, NCH₂), 4,98 (1H, t, J 4,1 Гц, C₂H), 7,30 (5H, s, C₂H) част./млн.

Пример 12.

(2R) 2-бензиламиносульфонил-4-оксоазетидин.

a) (2R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфиновую кислоту (5,0 г, 20 ммоль) растворяют в тионилхлориде (20 мл) и обрабатывают, как это описано в примере 11. В результате получают смесь (5,4 г, 80,4%) из эпимерных (2R) 1-(1'- метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензиламиносульфинил-4- оксоазетидинов с R_f-значениями 0,20 и 0,27 (CH₂Cl₂/EtOAc= 2:1), которые разделяют посредством хроматографии на силикагельной колонке: [субстанция с R_f-значением 0,20: ИК (CH₂Cl₂): 3200 - 3300m, 2930m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,99 и 2,23 (6H, 2s, CMe₂), 3,17 (1H, dd, J 5,0 и 15,2 Гц, C₃H), 3,46 (1H, dd, J 2,6 и 15,2 Гц, C₃H), 3,75 (3H, s, OCH₃), 4,15 - 4,30 (1H, b, NH), 4,23 (2H, s, CH₂фенил), 4,92 (1H, 2d, C₂H, J 2,6 и 5,0 Гц), 7,31 (5H, s, C₆H₅) част./млн; субстанция с R_f-значением 0,27: ИК (CH₂Cl₂): 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,07 и 2,20 (6H, 2s, CMe₂), 2,97 (1H, dd, J 3,1 и 15,5 Гц, C₃H), 3,25 (1H, dd, J 5,0 и 15,5 Гц, C₃H), 3,73 (3H, s, OCH₃), 4,15 - 4,33 (1H, b, NH), 4,26 (2H, s, CH₂фенил), 4,83 (1H, 2d, J 3,1 и 5,0 Гц, C₂H), 7,32 (5H, s, C₆H₅) част./млн]. Сульфинамид (3,36 г, 10 ммоль) подвергают взаимодействию с перманганатом калия, как описано в примере 5. Маслянистый продукт (2,5 г) обрабатывают простым эфиром (30 мл) и полученную желатинообразную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Осажденный кристаллический продукт отсасывают и промывают простым эфиром. т.пл. 111 - 130^oC, R_f 0,10 (бензол/ЕtOAс= 3:1); ИК (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,96 (3H, dd, J 2,1 и 15,2 Гц, C₃H), 3,29 (1H, dd, J 4,7 и 15,2 Гц, C₃H), 4,23 (2H, d, J 5,9 Гц, NCH₂), 4,71 (1H, dd, J 2,1 и 4,7 Гц, C₂H), 7,33 (5H, s, C₆H₅), 7,96 (1H, t, J 5,9 Гц, SNH), 8,92 (1H, s, N₂H) част./