Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе

Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе

Реферат

 

Предложены производные бензимидазола общей формулы I, где R₁-алкил с 1-3 атомами углерода, атом водорода, фтора, хлора или брома; R₂ - например оксазол-4-ил, R₃ - например алкил с 2-4 атомами углерода, R₄ - карбоксил, циано, их соли и гидраты. Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности представляют собой антагонисты ангиотензина II. Они относятся к категории малотоксичных веществ. Предложена также фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина II активностью, содержащая в качестве активного вещества бензимидазолы формулы I и по меньшей мере один обычный инертный носитель. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I где R₁ - алкил с 1 -3 атомами углерода, R₂ - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, имидазол-4-ил незамещенный или замещенный в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен алкоксикарбонилом или аминокарбонилом, алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом, алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R₃ - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксил и алкилтио, каждый с 2 или 3 атомами углерода в алкильной части, циклопропил или циклобутил и R₄ - переводимая in vivo в карбоксил группа, карбоксил, циано, 1H-тетразолил, 1-трифенилметил-тетразолил или 2-трифенилметил-тетразолил, их солям, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидратам.

Новые соединения вышеприведенной формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности представляют собой антагонисты ангиотензина II. Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Предпочитаемыми соединениями вышеприведенной формулы I являются такие соединения, где R₁ - метил, R₂ - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазоил-4-ил, который в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен метоксикарбонилом или аминокарбонилом, алкилом с 2-4 атомами углерода, замещенным в положении 2, 3 или 4 гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, диметиламино, диэтиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, их соли или гидраты.

В качестве особенно предпочтительных соединений вышеприведенной формулы I следует назвать такие, где R₁ - метил, R₂ - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазол-4-ил, который в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен метоксикарбонилом, или же алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, пирролидоно, пиперидино или морфолино, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, в частности те соединения вышеуказанной общей формулы I, где R₁ - R₄ имеют вышеуказанные значения и R₂ находятся в положении 6, их соли или гидраты.

В качестве особенно предпочитаемого соединения общей формулы I следует назвать 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил) бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту.

Новые производные бензимидазола вышеприведенной формулы (I) можно получать следующим образом.

а) Циклизация образовавшегося в случае необходимости в реакционной смеси соединения общей формулы II где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения; один из радикалов X₁ или Y₁ означает группу общей формулы а другой - группу общей формулы причем R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, R₅ - атом водорода или группа R₃CO, где R₃ имеет вышеуказанные значения, Z₁ и Z₂, которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксильные группы и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные алкильными группами с 1-4 атомами углерода или Z₁ и Z₂ вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси- или алкилендитиогруппы, каждая с 2-3 атомами углерода.

Циклизацию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, тетраметиленсульфон, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы II агента ацилирования, например в соответствующем нитриле, ангидриде, галоидангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0-250^oC, однако предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого как, например, хлорокись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или в случае необходимости также в присутствии основания, как, например, этилата или трет. бутилата калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или агента конденсации.

Однако особенно выгодный вариант осуществления реакции заключается в том, что соединение общей формулы II образуют в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитро-аминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R₃COOH, или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения. После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина получают при последующей циклизации N-оксид соединения общей формулы I, которой затем восстановлением переводят в соответствующие соединения общей формулы I.

Последующее восстановление полученного N-оксида формулы I водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, никель Ранея, платина или палладий на угле, металлами, как, например, железом, оловом или цинком в присутствии кислоты, как, например, уксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, солями, как, например, сульфатом железа (II), хлоридом олова (II) или дитионитом натрия, или гидразином в присутствии никеля Ранея, при температуре 0 - 50^oC, предпочтительно при комнатной температуре, предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид.

б) Взаимодействие бензимидазола общей формулы III где R₁ и R₃ имеют вышеуказанные значения, с бифенильным соединением общей формулы (IV) где R₄ имеет вышеуказанные значения, а Z₃ - нуклеофильная группа, как атом галогена, например атом хлора, брома или йода, или замещенная сульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, п-толуолсульфонтлокси.

Реакцию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, метиленхлорид, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или бензол, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, как, карбоната натрия или калия, гидрокси натрия, трет.бутилата калия, гидрата натрия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин одновременно можно также использовать в качестве растворителя, предпочтительно при температуре 0 - 100^oC, например при температуре от комнатной температуры до 50^oC.

В результате реакции предпочтительно получают смесь 1- и 3-изомеров, из которой затем можно отделять соответствующие 1- и 3-изомеры, предпочтительно путем кристаллизации и хроматографии при использовании носителя, как силикагеля или окиси алюминия.

в) Переведение соединения общей формулы V где R₁-R₃ имеют вышеуказанные соединения, R'₄ - переводимая в карбоксил группа, в соединение общей формулы I, у которого R₄ означает карбоксил, путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза. Так, например, функциональные производные карбоксильной группы, как, например, незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиольные эфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины, ангидриды, нитрильную или тетразолильную группу, можно перевести в карбоксильную группу путем гидролиза, сложные эфиры с третичным спиртом, например сложный трет.бутиловый эфир - путем термолиза, а сложные эфиры с аралканолом, например сложный бензиловый эфир - путем гидрогенолиза.

Гидролиз целесообразно проводят или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия, в среде пригодного растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или смесь воды и диоксана, метиленхлорид или хлороформ, при температуре от -10 до 120^oC, например при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии органической кислоты, как, например, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся в случае необходимости спиртовые гидроксильные группы могут одновременно переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, как трифторацетоксигруппу.

Если R'₄ в соединении формулы V означает цианогруппу или аминокарбонил, то эти группы можно также переводить в карбоксильную группу обработкой нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, которую целесообразно одновременно используют в качестве растворителя, при температуре 0-50^oC.

Если R'₄ в соединении формулы V означает, например, трет.бутилоксикарбонил, то трет.бутильную группу можно также снимать путем термолиза, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, как, например, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре 40^oC-100^oC.

Если R'₄ в соединении формулы V означает, например, бензилоксикарбонил, то бензильную группу можно также отщеплять гидрогенолизом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, палладий на угле, в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температуре 0-50^oC, например при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар. При гидрогенолизе могут одновременно восстанавливаться и другие радикалы, например нитрогруппа до аминогруппы, или бензилоксигруппа до гидроксильной группы, или винилиденовая группа до соответствующей алкилиденовой группы, или группа коричной кислоты до соответствующей фенил-пропионовокислой группы, или заменяться атомами водорода, например атом галогена атомом водорода.

г) Для получения соединения общей формулы I, где R₄ означает 1H-тетразолильную группу: Снятие защитного радикала с соединения общей формулы VI где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения и означает 1H-тетразолильную группу, имеющую защитный радикал в положении 1 или 3.

В качестве защитного радикала используют, например, трифенилметил, трибутилолово или трифенилолово.

Снятие используемого защитного радикала проводят предпочтительно в присутствии галогенводорода, предпочтительно хлористого водорода, в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или спиртового аммиака, в среде пригодного растворителя, как, например, метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изопропанола, при температуре от 0 до 100^oC, однако предпочтительно при комнатной температуре, или же, если реакцию проводят в присутствии спиртового аммиака, то процесс осуществляют при повышенной температуре, например при температуре 100-150^oC, предпочтительно при температуре 120-140^oC.

д) Для получения соединения общей формулы I, где R₄ означает 1H-тетразолил.

Взаимодействие соединения общей формулы VII где R₁-R₃ имеют вышеуказанные значения с азотистоводородной кислотой или ее солями.

Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, такого как, например, бензол, толуол или диметилформамид, при температуре 80-150^oC, предпочтительно при 125^oC. При этом целесообразно поступают следующим образом. Во время реакции азотистоводородную кислоту высвобождают из азида щелочного металла, например азида натрия, в присутствии слабой кислоты, как хлорида аммония, или же тетразолильную соль, получаемую в реакционной смеси в результате взаимодействия с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно азидом алюминия или трибутилолова, который целесообразно образуют в реакционной смеси путем реакции хлорида алюминия или трибутилолова с азидом щелочного металла, как, азидом натрия, затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой, как, например, 2N соляной кислотой или 2N серной кислотой.

Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, где R₂ означает имидазол-4-ил, замещенный в положении 1 алкилом с 2-4 атомами углерода, замещенным в положении 2, 3 или 4 алкоксилом или алкоксиалкоксилом, то его можно переводить путем расщепления простого эфира в соответствующее соединение общей формулы I, где R₂ означает имидазол-4-ил, замещенный в положении 1 замещен алкилом с 2-4 атомами углерода, замещенным гидроксилом в положении 2, 3 или 4.

Дополнительное расщепление простого эфира проводят гидролитически в среде водного растворителя, например воды, смеси изопропанола и воды, тетрагидрофурана и воды или диоксана и воды, в присутствии кислоты, как, например, йодистоводородной кислоты или бромисто-водородной кислоты, однако предпочтительно при воздействии кислоты Льюиса, такой как, например, трифторид бора, трибромид бора, трихлорид бора, бромид диметилбора или трихлорид алюминия, в пригодном растворителе, как, например, дихлорметане или хлороформе, или при помощи триметилсилана брома, триметилсилана йода или смеси триметилсилана хлора и йодида натрия в среде пригодного растворителя, как, например, ацетонитрила, дихлорметана или хлороформа при температуре 0-100^oC, предпочтительно 20^oC с последующей переработкой с применением воды.

При проведении вышеуказанных реакций имеющиеся, в случае необходимости, реакционноспособные группы, как, например, гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые после реакции можно опять отщеплять.

В качестве защитной группы для гидроксила можно использовать, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, этил, трет.бутил, бензил или тетрагидропиранил, а в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- и иминогрупп - ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензил.

Последующее в случае необходимости снятие используемой защитной группы осуществляют преимущественно путем гидролиза в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды или смесь диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой, как, например, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, при температуре 0-100^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Однако снятие бензила осуществляют предпочтительно путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, как палладия на угле, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости, при добавлении кислоты, например соляной кислоты, при температуре 0-50^oC, предпочтительно же при комнатной температуре, и давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.

Из получаемой таким образом смеси 1-, 3-изомеров соединения общей формулы I затем отделяют 1-изомер, предпочтительно хроматографией при использовании носителя, как силикагеля или окиси алюминия.

Кроме того, получаемые соединения общей формулы I можно переводить в кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, пригодные для фармацевтического применения. В качестве кислот можно, назвать, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.

Кроме того, получаемые соединения формулы I, содержащие карбоксильную группу или 1H-тетразолил, можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического применения. При этом в качестве оснований можно использовать, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формул II-VII частично известны из литературы или их получают известными из литературы способами.

Так, например, соединение общей формулы II получают путем алкилирования соответствующего о-амино-ациламиносоединения соединением общей формулы IV. Необходимое о-амино-ациламиносоединение получают путем восстановления соответствующего о-нитро-ациламиносоединения, которое со своей стороны получают путем нитрования соответствующего ациламино-ацетофенона с последующим переведением полученного соответствующего о-нитро-ациламино-ацетофенона в соответствующий бромацетофенон, циклизацией - бром-ацетофенона воздействием амида соответствующей кислоты и восстановлением нитрогруппы. Перед восстановлением нитрогруппы полученное таким образом соединение оксазол-4-ила можно переводить посредством обработки соответствующим амином, предпочтительно аммиаком, при повышенном давлении в соответствующее соединение имидазол-4-ила или полученное таким образом незамещенное в положении 1 соединение имидазол-4-ила можно переводить путем алкилирования в соответствующее соединение, в котором имидазол-4-ил замещен алкилом в положении 1.

Исходное соединение общей формулы III получают посредством восстановления и циклизации вышеуказанного соединения о-нитро-ациламина.

Исходное соединение общих формул V, VI и VII получают путем взаимодействия соединения общей формулы III с соответствующим соединением общей формулы IV.

Как уже упомянуто, новые соединения общей формулы (I) и их физиологически переносимые соли, а также их гидраты обладают ценными фармакологическими свойствами. Они представляют собой антагонисты ангиотензина II. Их активность не уступает активности бензимидазолов, описанных в патенте США N 4880804, МКИ: A 61 K 31/535, 1989. Поэтому дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина II активностью, которая содержит помимо по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя производные бензимидазолов вышеприведенной формулы (I) или их физиологически переносимую соль или их гидрат в эффективном количестве.

Так, например, на биологическую активность исследовались следующие соединения.

А = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота, Б = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил, В = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота, Г = 4'-[(2-этокси-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота, Д = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-аминокарбонилметил-имидазол- 4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота и Е = пентагидрат дигидрохлорида 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(3-диметиламинопропил)-имидазол- 4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислоты.

Описание метода по определению связывания с рецептором ангиотензина II Ткань (легкие крыс) гомогенизуют в трис-буфере (50 ммоль трис, 150 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль элитендиаминотетрауксусной кислоты, pH 7,40) и центрифугируют два раза, каждый раз при 20 000 g в течение 20 минут. Получаемый центрифугат суспендируют в инкубационном буфере (50 ммоль трис, 5 ммоль хлористого магния, 0,3% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, pH 7,40) в соотношении 1:75, в пересчете на влажный вес ткани. По 0,1 мл гомогената и 50 н моль [125^I] ангиотензина II (продукт инофирмы НЕН, г. Дрейейх, DE) инкубируют при повышающихся концентрациях исследуемых веществ в общем объеме 0,25 мл при температуре 37^oC в течение 60 минут. Инкубацию прекращают путем фильтрации через стекловолокнистые маты. Фильтры промывают 4 мл холодного как лед буфера (25 ммоль трис 2,5 ммоль хлористого магния, 0,1% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, pH 7,40). Связанную радиоактивность определяют при помощи гамма-счетчика. По кривой действия/дозы определяют концентрацию торможения КТ₅₀ исследуемых соединений А - Ж.

Результаты опыта сведены в нижеследующей таблице.

Исследуемое соединение No - КТ₅₀ [нмоль] А - 1,2 Б - 1,5 В - 40 Г - 10 Д - 3,4 Е - 1,3 Благодаря их фармакологическим свойствам, а именно понижающему кровяное давление действию с мочегонным и салуретическим компонентом, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, а также для гипертонии и недостаточности сердца, а также для лечения хронической почечной недостаточности, ишемических нарушений кровообращения в периферических сосудах (например, синдром Райнаудса) или в мозговых сосудах, миокардной ишемии (ангины), для профилактики прогрессии недостаточности сердца после миокардного инфаркта, для диабетической нефро- и ретинопатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний мочевого пузыря.

Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения заболеваний легких, например, отека легкого и хронического бронхита, для профилактики артериального ре-стеноза после ангиопластии и утолщений стенок кровеносных сосудов, артериосклероза, диабетической ангиопатии, гиперурицемии и подагры. Благодаря влиянию ангиотензина на выделение ацетилхолина и допамина в головной мозге новые антагонисты ангиотензина также пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, например диспресий, болезни Альцгеймера, синдрома паркинсонизма, и нарушений познавательных функций.

Необходимая для достижения соответствующего действия у взрослого дозировка при внутривенной даче целесообразно составляет 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1 - 70 мг, а при оральной даче - 0,1 - 200 мг, предпочтительно 1 - 100 мг, каждый раз по 1 - 3 раза в день. Для этого новые соединения общей формулы I, соединения, в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами, такими, как, например, понижающие кровяное давление средства, ингибитор энзима превращения ангиотензина, мочегонные средства и/или антагонисты кальция, вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сиропом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, можно вырабатывать в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.

Новые соединения общей формулы (I) можно применять в смеси с такими известными активными веществами, как, например, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, спиронолактон, бензтиазид, циклотиазид, этакриновая кислота, фуроземид, метопролол, празосин, атенолол, пропранолол, гидрохлорид (ди)гидралазина, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, квинаприл, фозиноприл и рамиприл. При этом доза этих известных активных веществ целесообразно составляет от 20% от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 100% от обычно рекомендуемой дозы, то есть, например, 15 - 200 мг гидрохлортиазида, 125 - 2000 мг хлортиадиза, 15 - 200 мг этакриновой кислоты, 5 - 80 мг фуроземида, 20 - 480 мг пропранолола, 5 - 60 мг фелодипина, 5 - 60 мг нифедипина или 5 - 60 мг нитрендипина.

Нижеследующие примеры поясняют получение новых производных бензимидазола формулы (I).

Пример 1 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота а) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ацетофенон 32,6 г (148 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-ацетофенона добавляют порциями при перемешивании и температуре -15^oC к 300 мл дымящей азотной кислоты и перемешивают при температуре 15^oC в течение дальнейших 30 минут. Реакционную смесь выливают затем при перемешивании на 3 л льда, выпавший сырой продукт отсасывают, промывают 400 мл воды, сушат и очищают путем перекристаллизации из смеси этанола и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1:1.

Выход: 23,8 г (61,0% теории).

Значение R_f: 0,32 (силикагель; метиленхлорид).

Значение R_f: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).

б) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро -- бромацетофенон К раствору 23,8 г (90 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ацетофенона в 900 мл дихлорметана добавляют каплями при комнатной температуре и перемешивании к раствору 16,0 г (200 ммоль) брома в 140 мл диоксана так медленно, что всегда имеет место полное обесцвечивание реакционной смеси. Затем продолжают перемешивание в течение двух часов, реакционную смесь сгущают в вакууме досуха, остаток смешивают примерно с 20 мл смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1 : 1, отсасывают и затем сушат. Таким образом получают 23 г (74% теории) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро -- бромацетофенона, в котором еще содержится около 10% исходного сырья. Продукт подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.

Значение R_f: 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50 : 1).

Значение R_f: 0,84 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

б) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазол-4-ил)-толуол Раствор 6,8 г (20 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро -- бромацетофенона в 20 мл формамида нагревают до температуры 140^oC в течение двух часов. Охлажденный раствор выливают примерно в 50 мл 1N аммиака и затем перемешивают в течение примерно 15 минут. Выпавший сырой продукт отсасывают, промывают примерно 50 мл воды и сушат. Таким образом получают 4,4 г (75% теории) сырого продукта, который подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.

Значение R_f: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

г) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол К раствору 2,5 г (8,7 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазол-4-ил)-толуола и 5,2 г (30 ммоль) дигидрата карбоната калия в 30 мл диметилсульфоксида каплями добавляют при комнатной температуре 1,3 г (9,5 ммоль) метилйодида и затем перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь затем вмешивают примерно в 150 мл воды и экстрагируют четыре раза, каждый раз 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты промывают примерно 30 мл воды, сушат и сгущают. Получаемый сырой продукт очищают колоночной хроматографией (300 г силикагеля, растворитель: смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 30 : 1).

Выход: 640 мг (24% теории).

Значение R_f: 0,54 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

д) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол 640 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола в 30 мл метанола подвергают гидрированию в присутствии около 200 мг палладия на угле (20%) при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар. После полного поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.

Выход: 600 мг (100% теории).

Значение R_f: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

е) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол 600 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола в 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Затем упаривают досуха в вакууме, остаток смешивают примерно с 15 мл воды, подщелачивают аммиаком и экстрагируют четыре раза, каждый раз примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты промывают примерно 15 мл воды, сушат и затем сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.

Выход: 420 мг (79% теории).

Значение R_f: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

ж) Сложный трет. бутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6- (1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2- карбоновой кислоты К раствору 200 мг (0,79 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бунзимидазола и 90 мг (0,8 ммоль) трет. бутилата калия в 5 мл диметилсульфоксида добавляют 280 мг (0,8 ммоль) сложного трет. бутилового эфира 4'-бром-метил-бифенил-2-карбоновой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, затем вмешивают примерно в 40 мл воды, экстрагируют четыре раза, каждый раз примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, затем органические экстракты промывают 10 мл воды, сушат и сгущают досуха. Получаемый таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (100 г силикагель; растворитель: смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 30 : 1) Выход: 230 мг (56% теории).

Значение R_f: 0,61 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

з) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота Раствор 230 мг (0,44 ммоль) трет. бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1- -метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и 2 мл трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем сгущают досуха. Остаток растворяют примерно в 5 мл разбавленного натрового щелока, раствор нейтрализуют уксусной кислотой, выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход: 120 мг (59% теории).

Точка плавления: 293 - 295^oC.

Значение R_f: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

Пример 2 Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила а) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилимидазол-4-ил)-бензимидазол -1-ил)-метил]-2-циано-бифенил К раствору 200 мг (0,79 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазола и 90 мг (0,8 ммоль) трет. бутилата калия в 6 мл диметилсульфоксида добавляют 218 мг (0,8 ммоль) 4'-бромметил-2-циано-бифенила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем вмешивают примерно в 40 мл воды, экстрагируют четыре раза, каждый примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, органические экстракты промывают примерно 10 мл воды, сушат и сгущают досуха. Получаемый таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (100 г силикагеля; растворитель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 50 : 1).

Выход: 240 мг (67% теории).

Значение R_f: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19 : 1).

б) Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила Раствор 222 мг (0,5 ммоль) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил] -2-цианобифенила, 660 мг (10 ммоль) азида натрия и 540 мг (10 ммоль) хлорида аммония в 12 мл чистого диметилформамида нагревают до температуры 140^oC в течение 18 часов. Затем раствор сгущают почти досуха и продукт выделяют колоночной хроматографией (60 г силикагеля, растворитель: смесь дихлорметана с 10% этанола). Получаемый таким образом продукт смешивают примерно с 10 мл разбавленного раствора аммиака и получаемый раствор доводят до значения pH 6 добавлением уксусной кислоты. Образуется мазеобразный осадок, который после добавления незначительного количества сложного этилового эфира уксусной кислоты и многочасового перемешивания становится кристаллическим. Кристаллический продукт отсасывают, промывают примерно 5 мл воды и сушат.

Выход: 61,0 мг (24,0% теории).

Точка плавления: 255 - 257^oC C₂₉H₂₈N₈ H₂O (506,62) рассчит.: C 68,75 H 5,97 N 22,12 найдено: 68,90 5,97 22,03 Значение R_f: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

Пример 3 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота Получают аналогично примеру 1 из сложного трет. бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84,0% теории.

Точка плавления: 285 - 286^oC.

Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

Пример 4 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-н-гексил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислоты Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-н-гексил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 74,0% теории.

Точка плавления: 258 - 259^oC.

C₃₄H₃₈N₄O₂ (534,71) Значение R_f: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

Масс-спектр: м/е = 534 Пример 5 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил Получают аналогично примеру 1 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1- бензил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 18,0% теории.

Точка плавления: аморфное вещество.

C₃₁H₃₂N₈ (516,66) Значение R_f: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 : 1).

Масс-спектр: м/е = 516 Пример 6 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-фенил-оксазол-4-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-фенил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метил