Производное (1-гетероазолил-1-гетероциклил)алкана, или его геометрические или оптические изомеры или рацематы, или его фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения, или его сольваты, способы его получения, ацилзамещенные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая нейрозащитными свойствами

Производное (1-гетероазолил-1-гетероциклил)алкана, или его геометрические или оптические изомеры или рацематы, или его фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения, или его сольваты, способы его получения, ацилзамещенные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая нейрозащитными свойствами

Реферат

 

Производное (1-гетероазолил-1-гетероциклоалкил)алкана общей формулы I, где X - кислород или сера, Z - O, S, N-R₂ или C=N; R₁ - H, алкил, галоген или R₁ и кольцо вместе представляют бензофурановую систему колец; R₂ - H, низший алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, ацилоксиалкил или CF₃; A - WR₃-C-R₄ или C=C(R₅)R₆, W - O, NH, R₃ - H, низший алкил или ацил; R₄ - алкил, циклопропил или перфторалкил, или R₃ и R₄ вместе образуют кольцо в котором n=4, R₅ и R₆ - H или низший алкил, или его геометрические или оптические изомеры или рацематы, за исключением 1-(4-пиридил)-1(2-тиазолил)этанола и 1-(2-пиридил)-1-(2-тиазолил)этанола. Соединения формулы I ценны при лечении острых и хронических нейропсихиатрических расстройств, характеризующихся прогрессирующими процессами, которые раньше или позже приводят к отмиранию и дисфункции нервных клеток. 8 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл. о

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим терапевтической активностью, способам и промежуточным продуктам для их получения, лекарственным средствам, содержащим названные соединения, и к применению названных соединений в медицине.

Существует большая группа острых и хронических нейропсихиатрических расстройств, для которых надежное и клинически эффективное лечение является недоступным. Эта отличная от других группа расстройств охватывает широкий спектр первоначальных случаев, которые характеризуются стимулированием патологических прогрессирующих процессов, которые раньше или позже приводят к отмиранию и дисфункции нервных клеток. Припадки, церебральная ишемия, травмы или нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, являются обычно встречающимися состояниями, которые связаны с нейродегенерацией головного и/или спинного мозга. Упорно продолжающийся поиск возможных лечений нейродегеративных заболеваний включает исследования антагонистов возбуждающей аминокислоты, ингибиторов липидного перокисления, антагонистов кальциевого канала, ингибиторов специфических проводящих путей каскада арахидоновой кислоты, каппа-опиоидных агонистов, агонистов аденозина, антагонистов PAF и других иных агентов. В настоящее время не существует согласия в отношении важности роли, которую играют соединения, принадлежащие к какому-либо из этих основных классов.

В ряде статей, касающихся химии пирроловых красителей, A.Treibs и сотрудники (Leibig's Ann.Chem., 1957, 602, 153-183 и 1958, 612, 242- 264) охарактеризовали некоторое количество 1,1- дипирроловых алкенов следующей формулы: где n=1 или 2; R - различные группы.

В статье, касающейся реакций фульвенов с 1,3-биполярными соединениями. ((Leibig's Ann.Chem.. 1981, 491-501) представлено следующее соединение: Фармакологическая активность не ассоциируется ни с каким из выше приведенных соединений. Вышеприведенные соединения не входят в область настоящего изобретения.

В заявке на Европейский патент ЕР 293220 и J.Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1933-40 представлены 1,5- диарилпиразолы формулы: где X - O или S.

Упомянутые соединения относятся к возможным противовоспалительным средствам. Эта активность определяется присутствием 1,5-диарильных заместителей, что исключает эти соединения из объема настоящего изобретения.

В заявке на Европейский патент ЕР 351194 в качестве ингибиторов 5-липок-сигеназы представлены соединения общей формулы в которой Q является тиазолилом; Ar¹ - арил, содержащий до 10 атомов углерода; Ar² 6-членныи арил, включающий пиридил; X является О, S, SO, SO₂; или NH; A является прямой связью к X или представляет собой (1-6C)алкилен, (3-6C)алкенилен, (3-6C)алкинилен или цикло(3- 6C)алкилен. Заместитель Ar¹-A-X - не включен в определение R¹ в пункте 1 формулы настоящего изобретения.

В Monatsh. Chem. 1987, 1 18, 1031-1038 представлено соединение формулы а в J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1869-1873 описаны соединения формул или Фармакологическая активность этих соединений не известна. Эти три указанные соединения исключены из объема настоящего изобретения.

В Zh. Obshch. Khim. 1962, 32, 2664-26 70 (Chem. Abs. 58: 9057h) описан 1-(4-пиридил)-1-(2-тиазолил)этанол. В Zh. Obshch. Khim. 1963, 33, 825- 828 (Chem. Abs. 59: 8722а) описан 1-(2-пиридил)-1-(2-тиазолил)этанол. Фармакологическая активность не известна для этих двух соединений. Эти два указанных соединения исключены из объема настоящего изобретения.

Основной целью настоящего изобретения является обеспечение структурно новых гетероциклических соединений, которые как предполагается в силу их фармакологического профиля, будут ценны при лечении острых и хронических нейропсихиатрических расстройств, характеризующихся прогрессирующими процессами, которые раньше или позже приводят к отмиранию и дисфункции нервных клеток. Такие расстройства включают припадки: церебральную ишемию; дисфункции, происходящие в результате травмы головного и/или спинного мозга; гипоксию и кислородное голодание, например, при утоплении, и включающие перинатальные и неонатальные гипоксические асфиктические церебральные нарушения; многоинфарктное слабоумие, слабоумие в результате AIDS (синдрома приобретенного иммунного дефицита, СПИДа), нейродегенеративные заболевания, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, эпилепсию, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз; дисфункцию головного мозга в связи с оперативным вмешательством, включающим искусственное кровообращение, или в связи с операцией на головном мозге, включающей эндартерэктомию каротидных артерий; и дисфункции CNS (центральной нервной системы) в результате воздействия нейротоксина или радиации. Полезные свойства показаны, например, посредством способности этих соединений ингибировать замедленное отмирание клеток на модели ишемии у песчанки, вызванной двусторонней окклюзией.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I где X - О, S, Se или NR₂; Y₁, Y₂, Y₃, Y₄ независимо представляют N или CR₂; Z - О, S, Se. NR₂ или C=N; R₁ представляет одну или несколько групп, выбранных из H, низшего алкила, низшего ацила, галогена, низшего алкокси или CF₃, или R₁ вместе с кольцом представляет собой конденсированное бензольное кольцо, необязательно замещенное: R₂ является H, низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим ацилокси-низшим алкилом, арил-низшим алкилом или CF₃, и когда присутствует более одной R₂-группы они могут быть выбраны независимо: A является в которых W - О, S, NH или N-низший алкил; R₃ - H, низший алкил или низший ацил; R₄ - низший алкил, арил-низший алкил, циклопропил или низший перфторалкил, или R₃ и R₄ вместе образуют кольцо в котором n = 3 или 4; R₅ и R₆ независимо являются водородом, низшим алкилом или арил-низшим алкилом, при условии, что по крайней мере один из X, Y₁, Y₂, Y₃, или Y₄ является азотом и что кольцо не является 1-метил-2-имидазолилом; его геометрическим и оптическим изомером и их рацематами, где существуют такие изомеры, а также его фармацевтически приемлемым кислым солям присоединения и их сольватам: и при условии, что исключены следующие пять соединений: 1-(З-индолил)-1-(2,5-диметил-3-пирролил)этен; 1-(1-метил-2-индолил)-1-(1-метил-2-пирролил)этен; 1-(1-метил-2-индолил)-1-(1-метил-2-пирролил)этанол; 1-(4-пиридил)-1-(2-тиазолил)этанол; 1-(2-пиридил)-1-(2-тиазолил)этанол; "Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения" включают, но не ограничиваются такими солями, как: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, кислая сернокислая соль, двукислая фосфорнокислая соль, этандисульфонат, мезилат, фумарат, малеат и сукцинат.

К предпочтительным соединениям изобретения относятся соединения, имеющие формулу II в которой X - О или S; A, Z, R₁ и R₂ являются такими, как они предварительно определены выше. Более предпочтительные соединения этого изобретения относятся к соединениям, имеющим общую формулу III в которой X и Z независимо являются О или S; W представляет O; R₁, R₂, R₃, R₄ являются такими, как они предварительно определены выше; и к соединения общей формулы IV в которой X и Z независимо представляют О или S; R₁, R₂, R₅ и R₆ являются такими, как они предварительно определены выше.

Аналогичные соединения, в которых X является Se, например, 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-селеназолил)этанол и 1-(2-селеназолил)-1-(3-тиенил)этанол наиболее предпочтительны.

По всему описанию и приложенной формуле изобретения, данная химическая формула или название, будет охватывать все геометрические и оптические изомеры и их рацематы, где существуют такие изомеры, а также их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения и их сольваты, например, такие как гидраты.

Последующие определения касаются всего описания и формулы изобретения. Если не установлено или не указано иначе, термин "низший алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низшего алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и пентил, и гексил с прямой или разветвленной цепью.

Если не установлено или не указано иначе, термин "низший перфторалкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, полностью замещенных фтором. Примеры низших перфторалкильных групп включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторизопропил.

Если не установлено или не указано иначе, термин "низший ацил" означает прямую или разветвленную алцильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры низшего ацила включают формил, ацетил, пропионил, изо-бутирил, валерил и пивалоил.

Если не установлено или не указано иначе, термин "низший алкокси" означает прямую или разветвленную алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры низшего алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет- бутокси и пентокси, и гексокси с прямой и разветвленной цепью.

Если не установлено или не указано иначе, термин "гидрокси-низший алкил" означает группу низшего алкила, которая определена выше, замещенного гидроксигруппой. Примеры гидрокси-низшего алкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил и 2-гидроксиэтил.

Если не установлено или не указано иначе, термин "низший ацилокси-низший алкил" означает группу низшего алкила, которая определена выше, замещенного атомом кислорода, который сам несет группу низшего ацила, который определен выше. Примеры названного низшего ацилокси-низшего алкила включают ацетоксиметил, пропионилоксиметил, 1-ацетоксиэтил и 2-ацетоксиэтил.

Если не установлено или не указано иначе, термин галоген будет означать "фтор", "хлор", "бром" или "иод".

Если не установлено или не указано иначе, термин "низший алкокси-низший алкил" означает группу низшего алкила, которая определена выше, замещенного группой низшего алкокси, который определен выше. Примеры названного низшего алкокси-низшего алкила включают метоксиметил, этоксиметил, метокси-этил и этоксиэтил.

Если не установлено или не указано иначе, термин "арил" означает фенильную, нафтильную, фурильную, тиенильную, пиридильную или пирролильную группу, необязательно замещенную. Если не установлено или не указано иначе, термин "арил-низший алкил" означает группу низшего алкила, которая определена выше, замещенную арильной группой, которая определена выше. Примеры названного арил-низшего алкила включают бензил, фенетил, фенилпропил, 4-фторфенилметил, фурфурил, З-фурил-метил, толилэтил и тенил.

Если не установлено или не указано иначе, термин "конденсированное бензольное кольцо" означает полностью насыщенное пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, конденсированный на бензольное кольцо. Примеры конденсированных бензольных колец включают бензофуранил, бензо[b]тиенил и индолил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются: 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-оксазолил)этанол; 1-(4-метил-5-оксазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-тиазолил)этанол; 1-(2,4-диметил-5-оксазолил)-1-(3-фурил)этанол; 1-(2,4-диметил-5-тиазолил)-1-(3-фурил)этанол; 1-(4-метил-5-тиазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(2-этил-4-метил-5-оксазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(2,5-диметил-4-оксазолил)-1-(3-фурил)этанол; 1-(4-метил-5-тиазолил)-1-(2-тиенил)этанол; 1-(5-тиазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-оксазолил)этен; 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-оксазолил)-1-пропен; 1-(2,4-диметил-5-оксазолил)-1-(3-фурил)этен; 1-(2-фурил)-1-(4-метил-5-оксазолил)этанол; 1-(2-тиазолил)-1-(2-тиенил)этанол; 1-(2-тиазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(3-фурил)-1-(4-метил-2-оксазолил)-2,2,2-трифторэтанол; 1-(4-метил-2-оксазолил)-1-(3-тиенил)этанол; 1-(2,4-диметил-5-оксазолил)-1-(3-фурил)-2,2,2-трифторэтанол; 1-(3-фурил)-1-(4-метил-5-оксазолил)этиламин; 1-(2-тиазолил)-1-(3-тиенил)этиламин; и их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения или сольваты.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения, имеющего формулу I. На всем протяжении последующего общего описания таких способов следует понимать, что при необходимости, к различным реагентам и промежуточным продуктам добавляют, а впоследствии удаляют соответствующие защитные группы способом, известным для специалистов в области органического синтеза. Общепринятые методики использования таких защитных групп описаны, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981.

Упомянутое соединение, в котором A является может быть получено путем: а) взаимодействия соединения общей формулы V с металлоорганической производной общей формулы VI или (b) взаимодействия соединения общей формулы VII с металлоорганической VIII или (с) взаимодействия соединения общей формулы IX металлоорганической производной общей формулы R₄M, и гашения реакционной смеси источником протона (R₃ представляет Н), или алкилирующим (R₃ представляет низший алкил) или ацилирующим (R₃ представляет низший ацил) реагентом.

или (d) взаимодействия, в особенности в случаях, когда R₄ является перфторалкилом, соединения общей формулы IX с производной силила общей формулы R_iSiMe₃.

Альтернативно соединения формулы I, в которой A является и R₃ является водородом, может быть сначала получено, как указано выше, и затем превращено в соединение, в котором R₃ является низшим алкилом или низшим ацилом.

Способы (a), (b) или (c) можно реализовать, например, путем взаимодействия кетона структуры V, или VII, или IX с предварительно образованной металлоорганической производной VI или VIII или R₄M, соответственно, в подходящем безводном диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или гексане, или их смеси. Указанную реакцию следует осуществлять при соответствующей температуре, обычно между -100 и +50^oC и предпочтительно в инертной атмосфере, обычно азота или аргона. В конкретном варианте к металлоорганической производной VI или VIII или R₄M, соответственно, в безводном диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или гексане, или их смесях при температуре от около - 50 до -78^oC и в атмосфере азота по каплям добавляют раствор кетона структуры V, или VIII, или IX в безводном диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. После соответствующего периода времени смесь доводят до комнатной температуры и затем ее гасят путем добавления воды или низшего спирта.

Необходимый продукт I, в котором A представляет может быть затем выделен и очищен, и охарактеризован с использованием стандартных методик.

Способ (d) можно осуществить, например, путем обработки раствора кетона IX и производной силила R₄SiMe₃ в соответствующем безводном растворителе, например, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, тетрабутиламмонийфторидом. Такую реакцию следует осуществлять при соответствующей температуре, обычно между -100 и +50^oC и предпочтительно в инертной атмосфере, обычно азота или аргона. После соответствующего периода времени реакционную смесь доводят до комнатной температуры и затем ее обрабатывают 6М соляной кислотой.

Необходимый продукт I, в котором A является может быть затем выделен и очищен, и охарактеризован с использованием стандартных методик.

Кетоны обшей формулы V, или VII, или IX представляют собой соединения, которые являются коммерчески доступными или были ранее описаны в литературе, или соединения, которые можно получить путем непосредственного использования известных способов.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным продуктам, а именно, к 4- или 5-ацилзамещенным соединениям соответственно общих формул V и IX в которых X представляет О, S или Se; Y_i является C-Н, C-низшим алкилом или C-CF₃; Y₂ представляет N; или Y₃ или Y₄ представляют CR₂ и ацильная группа присоединена к другим из этих положений: R₄ представляет C₂-C₆-алкил или перфторалкил; R₁, R₂ и Z являются такими, как они определены выше, при условии, что когда X является О, ацильная группа не присоединена к Y₃, и исключены следующие четыре соединения этил-4-тиазолилкетон; трет-бутил-5-тиазолилкетон; трет- бутил-5-оксазолилкетон; трет-бутил-4-трет-бутил-2-метил-5-оксазолилкетон.

В металлоорганических производных общей формулы (VI или VIII, или R₄М, М представляет металлический остаток, например, галогенид Li или Mg. Такие соединения являются коммерчески доступными или были ранее описаны в литературе, или их можно получить путем непосредственного использования известных способов металлоорганической химии.

Производные силила формулы R₄SiMe₃ являются или коммерчески доступными, например, CF₃SiMe₃, или были описаны ранее в литературе, или их можно получить путем непосредственного использования известных способов.

Соединения формулы I, в которой A представляет могут быть получены путем: (а) элиминирования HWR₃ из соединений формулы I, в которой A является или (b) использования соединения формулы IX в качестве подложки для стандартных алкенов, вступающих в реакцию, например, реакцию Виттига, реакцию Петерсона или реакцию Мак-Марри.

Способ (а) можно осуществить, например, путем обработки раствора соединения формулы I, в которой A является в подходящем инертном растворителе кислотой или основанием, или реагентом, например, тионилхлоридом или оксихлоридом фосфора. Указанную реакцию следует проводить при соответствующей температуре, обычно между -20^oC и температурой кипения растворителя. В предпочтительном варианте раствор соединения формулы I, в которой A является в растворителе, например, дихлорметане или хлороформе, при температуре от 0^oC до 10^oC обрабатывают кислотой, например, безводным хлористым водородом или р-толуолсульфоновой кислотой или тионилхлоридом. Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры или выше. Необходимый продукт I, в котором A является может быть затем выделен и очищен, и охарактеризован с использованием стандартных методик.

Соединения формулы I, в которой A является могут быть получены путем: (а) использования соединения общей формулы I, в которой A является в качестве субстрата для осуществления реакции Риттера, или (b) использования соединения общей формулы I, в которой A является в качестве субстрата для осуществления реакции типа Мицунобу, или (с) взаимодействия соединения общей формулы I, в которой A является с триметилсилилазидом, Me₃SiN₃, в присутствии кислоты Льюиса, например, трехфтористого диэтилэтерата бора до получения азида формулы I, в которой A является и затем восстановления азида с использованием, например, водорода в присутствии палладия или платинового катализатора.

Некоторые соединения общей формулы I, содержат асимметрический центр и могут, таким образом, существовать в энантиомерных формах. Эти энантиомеры можно разделить с использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие способы включают, например: (i) непосредственное разделение посредством хиральной хроматографии, например, посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с использованием хиральной колонны: или (ii) перекристаллизацию диастереомерных солей, образованных путем взаимодействия основания I с оптически активной кислотой: (iii) получением соединения формулы I посредством реакции с оптически активным реагентом, отделения полученных диастереомерных производных, например, путем кристаллизации или хроматографии, после чего осуществляют восстановление соединения формулы I.

Альтернативно соединения формулы I можно получить непосредственно в оптически активной форме путем использования химического или ферментативного метода асимметрического синтеза.

Некоторые соединения общей формулы I, в которой A является могут существовать в виде E и Z (транс- и цисизомеров). Такие изомеры можно разделить с использованием стандартных методик, например, кристаллизацией или хроматографией, которые хорошо знакомы специалистам в данной области.

Нейрозащитные свойства соединений формулы I иллюстрируются по их способности ингибировать замедленное отмирание нервных клеток на модели ишемии у песчанки, вызванной двусторонней окклюзией.

Использовались самцы Монгольской песчанки (60 - 80 г). Лекарства растворяли в изотоническом солевом растворе, содержащем диметилсульфоксид.

Вызывали ишемию у песчанки путем 5-минутной окклюзии обеих каротидных артерий, после которой следовала процедура, описанная R.Grill, A.C.Foster и G. N. Woodruff, J. Neuroscience, 1987, 7, 3343-3349. Температуру тела все время поддерживали равной 37"С. Возобновление потока крови после окклюзии контролировали визуально и животных выдерживали в течение 4-х дней. За тем оценивали степень дегенерации нервных клеток в гиппокампе. Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде одноразовой дозы через 60 минут после окклюзии. До окклюзии введение не осуществляли. Эффективность соединений формулы I в уменьшении повреждения CA1/CA2 нервных клеток гиппокампа у песчанок после ишемического инсульта ясно иллюстрирует полезность этих соединений при предотвращении нейродегенерации (таблица). Поэтому предполагается, что эти соединения будут иметь значение при лечении острых и хронических нейро-психиатрических расстройств, характеризующихся прогрессирующими процессами, которые раньше или позже приводят к отмиранию и дисфункции нервных клеток.

Введение лекарственного средства в новом способе лечения этого изобретения может быть пероральным, ректальным, локальным или парентерельным при уровне дозировки, например, от около 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно от около 1,0 до 500 мг/кг и, главным образом, от около 5,0 до 200 мг/кг, при этом его можно вводить по схеме лечения от 1 до 4 доз или лечений в день. Доза будет зависеть от способа применения лекарственного средства, при этом предпочтительными способами применения являются пероральный прием или внутривенное введение. Следует понимать, что на индивидуальную лечебную схему и дозировку, наиболее подходящую для конкретного пациента, будут влиять тяжесть заболевания, возраст пациента и другие факторы, обычно рассматриваемые лечащим врачом больницы.

Лекарственные средства, включающие соединения этого изобретения, могут быть в виде таблеток, пилюль, капсул, сиропов, порошков или гранул для перорального приема, в виде стерильных парентеральных растворов или суспензий для парентерального введения; в виде суппозитариев для ректального введения: или в виде подходящих локальных препаратов. Общепринятые методики выбора и приготовления подходящих лекарственных средств описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Для получения лекарственных средств, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением в форме дозированных единиц для перорального приема, активное вещество может быть смешано с адъювантом/носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом, например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном и смазками, например, стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, восками, парафином и т.п., и затем спрессовано в таблетки. Если необходимы таблетки с покрытием, внутреннее содержимое таблетки, полученной, как описано выше, может быть покрыто концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно таблетка может быть покрыта полимером, известным специалистам в данной области, растворенным в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей.

Для того, чтобы можно было легко отличить таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активных соединений, к этим покрытиям можно добавить красители. Для получения мягких желатиновых капсул активное вещество можно смешать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества при использовании или вышеупомянутых наполнителей для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов, (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала и амилопектина) производных целлюлозы или желатина. Жидкое или полутвердое содержимое лекарства можно также поместить в твердые желатиновые капсулы.

Дозированные единицы для ректального применения могут быть в виде растворов или суспензий, или их можно получить в форме суппозитариев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие лекарственные препараты для перорального применения могут быть в форме сиропа или суспензий, например, растворов, содержащих от около 0,02% до около 20% по весу описанного здесь активного вещества, при этом остальным является сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие лекарственные препараты необязательно могут содержать окрашивающие вещества, вещества, придающие аромат, сахарин и в качестве загустителя карбоксиметилцеллюлозу или другие наполнители, хорошо известные специалистам в данной области.

Растворы для парентерального применения посредством инъекции могут быть получены в виде водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно при концентрации от около 0,5% до около 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизаторы и/или буферы и могут включать для улучшения растворимости поверхностно- активные вещества. Они могут быть при необходимости в ампулах с различными единицами дозировки. Необходимые исходные материалы для всех композиций и примеров являются товарным продуктом, за исключением следующих веществ: 4-метил-5-оксазолкарбонилхлорида (Indian J. Chem., Sect.В., 1985, 24В, 535-8); 2,4-диметил-5-оксазолкарбонилхлорида (ЕР 154132); 5-ацетил-4-метилоксазола(Chem.Ber., 1960,93,1998-2001); 5-ацетил-4-метилтиазола (J.Agr.Food Chem., 1974, 22, 264-9); 5-ацетил-2,4-диметилоксазола(Chem.Ber., 1960,93,1998-2001); 5-ацетил-2,5-диметилоксазола (J.Am.Chem. Soc., 1975, 97, 6484-6491); 5-ацетил-З-метилизоксазола и З-ацетил-5-метилизоксазола (J.Org. Chem., 1989,54,2646-2650).

Приготовление 1. N-Метокси-N-метил-4- метил-5-оксазолкарбоксамид.

4-Метил-5-оксазолкарбонилхлорид (15 г) и N, O-диметилгидроксиламингидрохлорид (11 г) в сухом хлороформе (100 мл) охладили до 0^oC и добавили сухой пиридин (28,5 г). Затем, смесь нагрели до комнатной температуры, Через 30 минут добавили водный раствор кислого углекислого натрия и отделили органический слой. Дихлорметаном экстрагировали водный слой. Смешанные органические слои промыли, высушили и выпаривали. Остаток очистили флэш-хроматографией до получения названного соединения в виде белого твердого вещества. Точка плавления 59-60^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃ 2,5, 3,34 и 3,82 (каждый 3H, с) и 7,86 (1H, с) част. на миллион.

Найдено: C, 49,0; H, 5,6; N, 16,4. Для C₇H₁₀N₂O₃ Рассчитано: C, 49,4; H, 5,9; N, 16,5%.

Приготовление 2. N-Метокси-N-метил-2,4-диметил-5-оксазолкарбоксамид Исходя из 2,4-диметил-5-оксазолкарбонилхлорида и следуя общему способу получения 1, получили названное соединение в виде воскообразного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,42, 2,5, 3,32 и 3,8 (каждый 3H, с) част. на миллион.

Приготовление 3. 3-Фурил-4-метил-5-оксазолилкетон.

3-Бромфуран (2,5 г) в сухом диэтиловом эфире перемешали и охладили до 70^oC под атмосферой сухого азота и по каплям добавили н-бутиллитий (2,5М раствора в гексане, 6,8 мл). Через 30 минут по каплям добавили N-метокси-N-метил-4-метил-5-оксазолкарбоксамид (2,89 г) в сухом диэтиловом эфире. Через 30 минут реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. Добавили этанол (5 мл) и затем насыщенный водный раствор хлорида натрия.

Смесь экстрагировали дихлорметаном и полученное таким образом вещество очистили флэш-хроматографией до получения названного соединения. Точка плавления 82-83,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃ 2,62 (3H,с), 7,01, 7,52, 7,95 и 8,42 (каждый 1H) част. на миллион.

Найдено: C, 60,8; H, 4,4; N, 8,0. Для C₉H₇NO₃ Рассчитано: C, 61,0; H, 4,0; N, 7,9%.

Приготовление 4. 5-Ацетил-2-этил-4-метилоксазол.

3-Хлорпентан-2,4-дион (46,5 г), пропионамид (50 г) и пропионовую кислоту (151 г) нагревали при 145^oC в течение 5 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, затем 10М водным раствором гидроксида натрия довели pH раствора до 10 и экстрагировали дихлорметаном.

Смешанные экстракты промыли рассолом, высушили, растворитель удалили, оставив при этом коричневое масло, которое очистили вакуумной дистилляцией, точка кипения 70^oC при 2 миллибарах.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 10,6, 13,4, 21,6, 27,2, 144,7, 145,0, 166,4 и 187,2 част. на миллион.

Приготовление 5. 4-Метил-5-пропионилоксазол.

N-Meтoкcи-N-мeтил-4-мeтил-5-oкcaзoлкapбoкcaмид (5 г) в сухом тетрагидрофуране при -40^oC перемешивали под атмосферой азота и по каплям добавили этиленмагнийбромид (1М раствор в тетрагидрофуране, 35 мл). Через 30 минут обеспечили нагрев смеси до комнатной температуры и затем перемешивали в течение еще одного часа. Добавили водный раствор кислого углекислого натрия: отделили органический слой и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром.

Полученное таким образом вещество очистили флэш-хроматографией до получения бледно-желтой жидкости, отверждающейся при охлаждении.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,22 (3H, т), 2,53 (3H, с), 2,85 (2H, квартет) и 7,84 (1 H, с) част. на миллион.

Приготовление 6. 2,4-Диметил-5-пропионилоксазол.

Следуя общему способу получения 5, но начиная с N-метокси-N-метил-2,4-диметил-5-оксазолкарбоксамида, получили названное соединение в виде низкоплавкого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,21 (3H, т), 2,48 (3H, с) и 2,52 (каждый 3H, с), и 2,84 (2H, квартет) част. на миллион.

Приготовление 7.

4-Метил-2-триметилсилилтиазол.

н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 1,1 экв.) добавили по каплям к раствору 4-метилтиазола (1 экв.) в сухом диэтиловом эфире при -70^oC под атмосферой сухого азота. Через 30 минут по каплям добавили триметилсилилхлорид (1,0 эквивалент). Смеси нагревали до комнатной температуры и затем погасили путем добавления насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Действуя обычным путем с использованием вакуумной дистилляции, получили названное соединение, точка кипения 42^oC при 1 мм Hg.

Приготовление 8. 2,4-Диметил-5-оксазолил-3-фурилкетон.

Следуя способу приготовления 3, но используя с N-метокси-N-метил-2,4-диметил-5-оксазолкарбоксамид, приготовили названное соединение. Точка плавления 73,5-74,^oC.

Найдено: C, 62,6; H, 4,7; N, 7,45. Для C₁₀H₉NO₃ Рассчитано: C, 62,8; H, 4,75; N, 7,3%.

Приготовление 9. Циклопропил-4-Метил-5-оксазолилкетон.

Следуя способу приготовления 3, но используя циклопропилмагний- бромид, получили названное соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,06 и 1,25 (каждый 2H, м), 2,53 (3H, с), 2,65 (1 H, м) и 7,91 (1H, с), част. на миллион.

Приготовление 10. Трет-бутил-2,4-диметил-5-оксазолилкетон.

Исходя из М-метокси-N-метил-2,4-диметил-5-оксазолкарбоксамида и трет-бутиллития, и следуя общему методу приготовления 3, получили названное соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 13,7, 13,9, 26,0, 43,3, 144,2, 147,1, 160,8 и 195,1 част. на миллион.

Приготовление 11. 2,4-Диметил-5-оксазолил-2-пропилкетон.

Исходя из N-метокси-М-метил-2,4-диметил-5-оксазолкарбоксамида и 2-пропилмагнийхлорида и следуя общему методу приготовления 3, получили названное соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 13,3, 13,9, 17,9, 36,8, 144,3, 145,3, 161,6 и 193,8 част. на миллион.

Приготовление 12. 3-Трифторацетилфуран.

3-Бромфуран (20 г) добавили к раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 60 мл) в диэтиловом эфире (200 мл) при -70^oC. Через 30 минут медленно добавили этилтрифторацетат (28,6 г). Через 1 час смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем ее перемешивали всю ночь. Добавили 1М соляную кислоту (100 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Отделили органический слой, промыли, высушили и выпаривали. Остаток перегнали до получения названного соединения. Точка кипения 118^oC.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 109,0, 116,2 (квартет, J 290 Гц), 121,0, 144,9, 150,6, 175,5 (квартет, J 37 Гц) част. на миллион.

Приготовление 13. 3-Трифторацетилтиофен.

Названное соединение получили, следуя методу приготовления 12, но используя З-бромтиофен. Точка кипения 48^oC при 10 миллибарах.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 116,8 (квартет, J 290 Гц), 127,4, 127,9, 134,5, 137,3 174,8 (квартет, J 37 Гц) част. на миллион.

Приготовление 14. 5-Ацетил-2-амино-4-трифторметилтиазол.

Гидрокси-(тозилокси)иодбензол (78,5 г) добавили к раствору 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона в ацетонитриле (500 мл). Смесь нагревали под флегмой в течение 45 минут, затем охладили и добавили тиомочевину (15,2 г). Смесь нагревали под флегмой в течение 4-х ч и затем оставили стоять на всю ночь. Путем выпаривания и кристаллизации остатка из дихлорметана получили названное соединение.

¹³C ЯМР (d₆-DMSO) 29,5, 120,1 (квартет, J 270 Гц), 125,5, 141,1 (квартет. J 35 Гц), 170,3 и 187,2 част. на миллион.

Приготовление 15. 5-Ацетил-4-трифторметилтиазол.

Продукт от приготовления 14 (7 г) добавили к смеси азотной кислоты (69%, 10 мл) и фосфорной кислоты (85%, 48 мл). Суспензию перемешали и охладили до - -20^oC и по каплям добавили нитрит натрия (3,6 г) в воде (30 мл). Еще через 30 минут, при -20^oC, по каплям добавили гипофосфорную кислоту (50%, 19,5 мл). Через 15 минут смесь оставили нагреваться до 0^oC. Через 1 час, используя 40-ный водный раствор гидроксида натрия, смесь подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промыли, высушили и выпаривали, и остаток очистили флэш-хроматографией до получения названного соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 30,3, 120,2 (квартет, J 270 Гц), 140,2, 144,0, (квартет, J 38 Гц), 155,6 и 189,2 част. на миллион.

Приготовление 16. 4-Бром-1,3,5-триметилпиразол.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,8 г) в сухом диметилформамиде при 0^oC добавили 4-бром-3.5-диметилпиразол (10 г) в сухом диметилформамиде. Когда выделение водорода закончилось, по каплям добавили иодметан (8,9 г). Обеспечили нагревание смеси до комнатной температуры и через 30 минут добавили насыщенный водный раствор кислого углекислого натрия (5 мл). После выпаривания под высоким вакуумом остаток очистили колоночной