Конденсированные производные индана, способ их получения и композиция, обладающая противоопухолевым действием

Конденсированные производные индана, способ их получения и композиция, обладающая противоопухолевым действием

Реферат

 

Изобретение относится к новым конденсированным производным индана формулы I в которой A представляет собой необязательно замещенное бензольное, нафталиновое кольцо или бензольное кольцо, сконденсированное с низшей алкилендиоксигруппой; кольцо B представляет собой необязательно замещенный бензол, Y = -N= CR- или -CR=N-. Производные индана получают взаимодействием производных 6-галогениндено [2,1-c] хинолина с амином или спиртом в присутствии или отсутствие подходящего растворителя. Соединения могут найти применение в качестве противоопухолевых средств в фармацевтических композициях, содержащих производное индана и фармацевтически приемлемый носитель. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 7 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым конденсированным производным индана, их фармацевтически приемлемым солям, способу получения таких производных, композиции и противоопухолевым средствам, содержащим такие производные, и способу лечения опухолей у млекопитающих. Соединения изобретения обладают превосходной противоопухолевой активностью и в связи с этим полезны в качестве противоопухолевых средств.

Предпосылки создания изобретения В качестве производных индено/2,1-с/хинолина известны, например, соединения, замещенные пиперазинильной группой в положении 6, описанные в Med. Chem. Res. , 3, 44 - 51 (1993). Хотя в работе раскрывается их антисеротониновая активность, в ней не сообщается и не описывается противоопухолевая активность таких соединений. Следовательно, противоопухолевая активность конденсированных производных индана изобретения является неизвестной.

Целью настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают превосходной противоопухолевой активностью и пригодны в качестве лекарственного препарата для лечения опухолей.

Раскрытие изобретения Авторы настоящего изобретения провели исследования и обнаружили, что конденсированные производные индана показывают превосходную противоопухолевую активность и являются пригодными в качестве противоопухолевых средств. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение предлагает конденсированные производные индана, изображаемые формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли.

В этой формуле кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или нафталиновое кольцо, или бензольное кольцо, имеющее низшую алкилендиоксигруппу, кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или бензольное кольцо, имеющее низшую алкилендиоксигруппу. Y представляет собой -N=CR- или -CR=N-, R представляет собой группу -NR₁R₂, необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу или группу -OR₃, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; фенильную группу; необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу; низшую алкильную группу, которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из необязательно замещенной аминогруппы, низшей алкилоксигруппы, фенильной группы, азотсодержащей гетероциклической группы, аминооксидной группы, замещенной низшей алкильной группой или гидроксильной группой; R₃ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную замещенной аминогруппой, при условии, что кольцо A и кольцо B не являются бензольными кольцами, не имеющими заместителей, когда R представляет собой необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу.

Соединения настоящего изобретения, изображаемые упомянутой формулой (1), имеют превосходную противоопухолевую активность и являются эффективными при лечении многих опухолей.

Соответственно, изобретение предлагает композицию, содержащую эффективное количество соединения упомянутой формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель для них.

Настоящее изобретение предлагает, в частности, противоопухолевое средство, содержащее эффективное количество соединения упомянутой формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель для них.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения опухолей у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения упомянутой формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры групп в упомянутой формуле (1), обозначенных R₁, R₂ и R₃, и других групп, описанных в описании, приводятся ниже.

Примерами групп-заместителей, включенных в бензольное кольцо и нафталиновое кольцо, обозначенные как кольцо A и кольцо B, являются атом галогена, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, гидроксильная группа, нитрогруппа, аминогруппа, низшая ацилоксигруппа, бензилоксигруппа, низшая ациламиногруппа, цианогруппа, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, и предпочтительными являются атом галогена, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, гидроксильная группа, нитрогруппа, аминогруппа, низшая ацилоксигруппа, бензилоксигруппа и низшая ациламиногруппа.

Упомянутые группы-заместители могут располагаться в любом положении каждого кольца, которые могут иметь одинаковые или разные 1-4 заместителя. Что касается кольца A, предпочтительными положениями являются положения 8-, 9- и 10-индено/2,1-c/-хинолинового кольца и индено/2,1-c/изохинолинового кольца. Что касается кольца B, предпочтительными являются подобные 2-, 3- и 4-положения. Число групп-заместителей в каждом кольце составляет предпочтительно 1 и 2 соответственно.

Структура и положение заместителей в индено/2,1- с/хинолине приводятся ниже в табл. 1, а структура и положение заместителей в индено/2,1-с/изохинолине приводятся ниже в табл. 2.

Примерами низших алкилендиоксигрупп являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, триметилендиоксигруппа, тетраметилендиоксигруппа и подобные алкилендиоксигруппы, содержащие 1 - 4 атома углерода. Положениями замещения низшими алкилендиоксигруппами являются предпочтительно положения 8, 9 или 9, 10 индено/2,1-с/хинолинового кольца и индено/2,1-с/изохинолинового кольца в случае кольца A; и подобным образом положения 2, 3 или 3, 4 в случае кольца B. Когда кольцо A представляет собой необязательно замещенное нафталиновое кольцо, положениями для присоединения заместителей в другом бензольном кольце, которое является частью нафталинового кольца, соединенной с бензольным кольцом в инденоновом каркасе, являются любыми положениями из трех вариантов, т.е. положение 8 - 9, положение 9 - 10 и положение 10 - 11 кольца A.

Примерами атома галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Примерами низшей алкильной группы являются линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п.

Примерами низшей алкоксигруппы являются линейные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.п.

Примерами низших ацилоксигрупп являются линейные или разветвленные ацилоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формилоксигруппа, ацетоксигруппа, пропионилоксигруппа, бутирилоксигруппа, 2-метилпропионилоксигруппа, пивалоилоксигруппа, пентаноилоксигруппа, 3-метилбутирилоксигруппа, гексаноилоксигруппа и т.п.

Примерами низших ациламиногрупп являются линейные или разветвленные ациламиногруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формиламиногруппа, ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа, 2-метилпропиониламиногруппа, пивалоиламиногруппа, пентаноиламиногруппа, 3-метилбутириламиногруппа, гексаноиламиногруппа и т.п.

Примерами низших алкоксикарбонильных групп являются линейные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная группа и т.п.

Примерами групп-заместителей, включенных в азотсодержащие гетероциклы, представленные R, R₁ и R₂, являются низшие алкильные группы, низшие алкильные группы, содержащие гидроксильную группу (гидроксильные группы), предпочтительно - низшие алкильные группы.

Примерами групп-заместителей в замещенных аминогруппах, называемых "необязательно замещенные аминогруппы", относящихся к R₁ и R₂, и называемых "низшие алкильные группы, необязательно замещенные замещенной аминогруппой", представленных R₃, являются низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, ди- (низший алкил)аминоалкильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, бензилоксикарбонильная группа, низшая ацильная группа, и предпочтительными являются низшая алкильная группа, ди(низший алкил)аминоалкильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа и бензилоксикарбонильная группа. Упомянутые замещенные аминогруппы могут быть монозамещенными или дизамещенными, предпочтительно дизамещенными.

Примерами низших алкильных групп, содержащих замещенную аминогруппу, являются метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, диэтиламинобутил, диэтиламинопента-2-ил, дипропиламиноэтил, дибутиламиноэтил, дибутиламиногексил и подобные моно- или диалкиламиноалкильные группы, содержащие 1 или 2 (C₁-C₆)-алкильные части; N-диметиламиноэтил-N-метиламиноэтильная группа, ацетиламиноэтил, ацетиламинопропил, пропиониламиноэтил, пропиониламинопропил, пивалоиламиноэтил, пивалоиламинопропил и подобные алкильные группы, замещенные (C₂-C₆)-ациламиногруппами; циклопропиламинометил, циклопентиламинометил, циклопентиламиноэтил, циклогексиламинометил, циклогексиламиноэтил и подобные алкильные группы, замещенные (C₃-C₆)-циклоалкиламиногруппами; гидроксиметиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 3-гидроксипропиламинометил, гидроксиметиламиноэтил, 2-гидроксиэтиламиноэтил, 3-гидроксипропиламиноэтил, 4-гидроксибутиламиноэтил и подобные алкильные группы, замещенные (C₁-C₄)-гидроксиалкиламиногруппами; бензилоксикарбониламинометил, бензилоксикарбониламиноэтил, N-бензилоксикарбонил-N-метиламиноэтил и подобные алкильные группы, замещенные бензилоксикарбониламиногруппой.

Примерами низших алкильных групп, содержащих низшую алкоксигруппу, являются метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, метоксиэтильная, этоксиэтильная, метоксипропильная группа и подобные линейные или разветвленные (C₁-C₆)-алкильные группы, замещенные (C₁-C₆)-алкоксигруппами.

Примерами низших алкильных групп, замещаемых фенильной группой, являются бензил, фенетил, 2-фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритильная группа и подобные линейные или разветвленные (C₁-C₄)-алкильные группы, замещенные 1-3 фенильными группами.

Примерами азотсодержащих гетероциклических групп, представленных группами R, R₁ и R₂, являются предпочтительно 5- или 6-членные гетероциклические группы моноциклического типа, содержащие 1 - 4 атома азота и 0 или 1 атом кислорода или атом серы, например пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксатриазолил, тиатриазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперидиногруппа, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппа и т.п., предпочтительнее 5- или 6-членные гетероциклические группы моноциклического типа, содержащие 1 - 3 атома азота и 0 или 1 атом кислорода, в частности пиридил, пирролидинил, пиперидил, пиперидиногруппа, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппа, 1,2,4-триазолильная группа.

Примерами замещенных азотсодержащих гетероциклических групп являются 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, 4-метил-пиперидиногруппа, 4-этилпиперидиногруппа, 2-гидроксиметилпирродилинил, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидинил и т.п.

Примерами низших алкильных групп, содержащих азотсодержащую гетероциклическую группу, представленных группами R₁ и R₂, являются 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-пиридилэтил, 3-пиридилэтил, 4-пиридилэтил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинометил, пиперидиноэтил, пиперазинилметил, пиперазинилэтил, морфолинометил, морфолиноэтил и подобные линейные или разветвленные (C₁-C₆)-алкильные группы, имеющие азотсодержащую гетероциклическую группу.

Примерами аминоксидных групп, замещенных низшими алкильными группами, являются метиламинооксидная, этиламинооксидная, бутиламинооксидная, диметиламинооксидная, диэтиламинооксидная, дибутиламинооксидная группа, и подобные моно- или диалкиламинооксидные группы, в которых алкильная часть содержит 1 - 4 атома углерода.

Примерами низших алкильных групп, содержащих аминооксидную группу, замещенную низшей алкильной группой, являются метиламинооксидметил, метиламинооксидэтил, этиламинооксидметил, этиламинооксидэтил, диметиламинооксидметил, диметиламинооксидэтил, диэтиламинооксидметил, диэтиламинооксидэтил, дибутиламинооксидпропил и подобные линейные или разветвленные (C₁-C₆)-алкильные группы, содержащие моно- или диалкиламинооксидную группу, в которой алкильная часть содержит 1 - 4 атома углерода.

Примерами низших алкильных групп, содержащих гидроксильную группу, являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2,3- дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 5- гидроксипентил, 2,3-дигидроксипентил, 6-гидроксигексил, 2,3- дигидроксигексильная группа и подобные линейные или разветвленные (C₁-C₆)-алкильные группы, содержащие 1 или 2 гидроксильные группы.

Примеры солей соединений изобретения специально не ограничиваются, если эти соли являются фармацевтически приемлемыми солями, и включают соли, образованные органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота; и неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота.

Что касается соединений, изображаемых формулой (1), то - кольцо A предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, или бензольное кольцо, имеющее низшую алкилендиоксигруппу, предпочтительнее - представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 гидроксильными группами и/или атомами галогена, или бензольное кольцо, содержащее низшую алкилендиоксигруппу; - кольцо B представляет собой предпочтительно бензольное кольцо, замещенное гидроксильной группой (группами), предпочтительнее - представляет собой бензольное кольцо, замещенное 1 или 2 гидроксильными группами; - Y предпочтительно представляет собой -CR=N-; - R предпочтительно представляет собой группу -NR₁R₂, пиперазинильную группу, замещенную низшей алкильной группой, или группу -OR₃, предпочтительнее - представляет собой группу -NR₁R₂; - R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой предпочтительно атом водорода, фенильную группу или низшую алкильную группу, необязательно замещенную необязательно замещенной аминогруппой, азотсодержащей гетероциклической группой, аминооксидной группой, замещенной низшей алкильной группой или гидроксильной группой, предпочтительнее - представляют собой атомы водорода или низшие алкильные группы, необязательно замещенные ди(низший алкил)замещенными аминогруппами или азотсодержащими гетероциклическими группами, в частности R₁ представляет собой низшую алкильную группу, замещенную диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой или пирродинильной группой, и R₂ представляет собой атом водорода; и - R₃ представляет собой предпочтительно низшую алкильную группу, необязательно замещенную ди(низший алкил) замещенной аминогруппой.

Предпочтительными соединениями изобретения являются производные индено/2,1-с/хинолина, представленные формулой (1), в которых кольцо A представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное 1 или 2 гидроксильными группами и/или атомом (атомами) галогена; или бензольное кольцо, содержащее низшую алкилендиоксигруппу; кольцо B представляет собой бензольное кольцо, замещенное 1 или 2 гидроксильными группами; Y представляет собой -CR=N-, R представляет собой группу -NR₁R₂ (где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно замещенную ди(низший алкил)замещенной аминогруппой или азотсодержащей гетероциклической группой), пиперазинильную группу, замещенную низшей алкильной группой, или группу OR₃ (где R₃ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную ди(низший алкил)замещенной аминогруппой).

Более предпочтительными соединениями изобретения являются производные индено/2,1-с/хинолина, изображаемые формулой (1), в которых кольцо A представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное 1 или 2 гидроксильными группами и/или атомами галогена, или бензольное кольцо, содержащее низшую алкилендиоксигруппу; кольцо B представляет собой бензольное кольцо, замещенное 1 или 2 гидроксильными группами; Y представляет собой -CR=N-, R представляет собой группу -NR₁R₂ (где R₁ представляет собой низшую алкильную группу, замещенную ди(низший алкил)замещенной аминогруппой или азотсодержащей гетероциклической группой, в частности низшую алкильную группу, замещенную диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой или пирролидинильной группой, R₂ представляет собой атом водорода).

Соединения настоящего изобретения, формулы (1), могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой реакций 1.

где кольцо A, кольцо B и Y являются такими, как определено выше. Z представляет собой -CX=N- или -N=CX-, X представляет собой атом галогена.

Стадия A Целевое соединение настоящего изобретения формулы (1) получают путем взаимодействия производного 6-галогениндено/2,1-с/-хинолина или производного 5-галогениндено/2,1-с/изохинолина формулы (2), с амином RH (что соответствует NH(R₁)(R₂) или необязательно замещенной азотсодержащей гетероциклической группе), или со спиртом (R₃ОН) в присутствии, или в отсутствие подходящего растворителя для аминирования или алкоксилирования. При осуществлении реакции аминирования могут быть использованы гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п. в подходящем растворителе. При осуществлении реакции алкоксилирования спирт может использоваться в форме свободного спирта или в форме алкоголята, полученного добавлением натрия, гидрида натрия, трет-бутоксида калия и т.п., в подходящем растворителе.

Примерами растворителей являются метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол и подобные спирты, диметилформамид, диметилацетоамид, пиридин, толуол, бензол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, вода и т.п. Растворители используются отдельно каждый или в виде смеси двух или нескольких из них.

При осуществлении реакции амин или спирт используют в количестве, составляющем 0,1 - 100-, предпочтительно 1 - 10-кратное от молярного количества соединения формулы (2). Температура реакции лежит в пределах 0 - 200^oC, предпочтительно 50 - 150^oC, и время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно 1 - 60 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда кольцо A или кольцо B соединения формулы (1), полученного в соответствии со схемой реакции 1, содержит в качестве заместителей низшие алкоксильные группы или бензилоксигруппы, заместители могут быть превращены в гидроксильные группы при взаимодействии соединения с бромисто-водородной кислотой, иодисто-водородной кислотой, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой и т. п., в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя. Примерами растворителей являются уксусная кислота и вода, которые могут использоваться по отдельности или в смеси. При осуществлении реакции бромисто-водородную кислоту, иодисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту или серную кислоту используют в количестве 0,1 - 1000 частей (об/вес), предпочтительно - 5 - 100 частей (об/вес), от количества низших алкоксигрупп или бензилоксигрупп. Температура реакции лежит в интервале 0 - 200^oC, предпочтительно 50 - 150^oC, и время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно 0,5 - 60 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда кольцо A или кольцо B соединения формулы (1), полученного по схеме реакции 1, содержит в качестве заместителя нитрогруппу, нитрогруппа при желании может быть превращена в аминогруппу путем восстановления. Реакцию восстановления можно осуществить в подходящем растворителе, используя хлорид олова, в присутствии гидрохлорида. Примерами растворителя являются метанол, этанол и подобные спирты, диметилформамид и т.п. При осуществлении реакции молярное количество используемого гидрохлорида составляет предпочтительно 1 - 100-кратное от молярного количества нитрогруппы, и молярное количество используемого хлорида олова составляет предпочтительно 1 - 10-кратное от молярного количества нитрогруппы. Температура реакции лежит в интервале 0 - 50^oC, и время реакции составляет 0,1 - 100 часов, предпочтительно 1 - 12 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда кольцо A или кольцо B соединения формулы (1), полученного в соответствии со схемой реакции 1, содержит в качестве заместителей гидроксильные группы, при желании гидроксильные группы можно превратить в алкоксигруппы, бензилоксигруппы или ацилоксигруппы посредством алкилирования, бензилирования или ацилирования соответственно. Реакция алкилирования и реакция бензилирования могут осуществляться в подходящем растворителе при воздействии алкилирующего агента или агента бензилирования, к тому же, в присутствии основания. Примерами растворителей являются диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетон и т.п. Примерами основания являются карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п. Примерами агента алкилирования являются галогениды, сульфат-эфиры и сульфонат-эфиры необязательно замещенных алканов. Примерами агентов бензилирования являются бензилгалогениды и т.п. При осуществлении реакции молярное количество используемого основания составляет 1 - 5-кратное, и молярное количество используемого агента алкилирования или агента бензилирования составляет 1 - 5-кратное от молярного количества гидроксильных групп. Температура реакции лежит в интервале 0 - 80^oC, и время реакции составляет 0,1 - 24 часа, предпочтительно 0,5 - 10 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда R в соединении формулы (1), полученном в соответствии со схемой реакции 1, содержит аминогруппу, замещенную низшей алкильной группой, аминогруппа, замещенная низшей алкильной группой, может быть превращена в аминооксидную группу, замещенную низшей алкильной группой, при взаимодействии аминогруппы с окислителем в подходящем растворителе. Растворитель не имеет особых ограничений, если он не оказывает вредного влияния на ход реакции. Примерами растворителей являются эфир, тетрагидрофуран и подобные простые эфиры, метиленхлорид, хлороформ и подобные галогенированные углеводороды, ацетон, метилэтилкетон и подобные алкилкетоны, метанол, этанол и подобные спирты, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и подобные апротонные полярные растворители, уксусная кислота, вода и т.п., которые могут использоваться по отдельности или в виде смесей двух или нескольких из них. Окислители не имеют особых ограничений, но включают диоксид марганца, гипохлорит натрия, CAN /церий (IV)аммонийнитрат/, DDQ /2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон/, хлоранил /2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинин/, комплекс ДМСО-пиридин-триоксид серы, реагент Джонса (Jones), пиридиний-хлорхромат, пиридинийдихромат, диметилсульфоксид-оксалилхлорид, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и подобные пероксиды, пермуравьиную кислоту, перуксусную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту и подобные перкислоты (надкислоты), которые могут использоваться по отдельности или в смесях друг с другом.

При осуществлении реакции окисляющий агент используют в количестве 1 - 100 эквивалентов, предпочтительно 1 - 10 эквивалентов соединения, изображаемого формулой (1). Температура реакции колеблется от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет 0,1 - 96 часов, предпочтительно - от 0,1 до 1 часа. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Реакцию ацилирования осуществляют путем взаимодействия соединения с нужной карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным. Когда используют реакционноспособные производные, реакцию проводят в подходящем растворителе, необязательно в присутствии основания для ускорения реакции, хотя условия реакции изменяются в соответствии с видом реакционноспособных производных и исходных фенольных производных. Примерами реакционноспособных производных являются ангидриды кислот, смешанные ангидриды, хлорангидриды кислот и т.п. Примерами растворителей являются хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин и т.п. Примерами оснований являются бикарбонат натрия, бикарбонат калия, триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п. При осуществлении реакции используемое молярное количество предпочтительно составляет для основания 1 - 5-кратное, для ацилирующего агента 1 - 5-кратное от молярного количества гидроксильной группы. Температура реакции находится в интервале 0 - 50^oC, и время реакции составляет 0,1 - 24 часа, предпочтительно - 0,5 - 3 часа. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда кольцо A или кольцо B соединения формулы (1), полученного в соответствии со схемой реакции 1, содержит аминогруппу в качестве заместителя, аминогруппа при желании может быть превращена в ациламиногруппу посредством ацилирования. Реакцию ацилирования осуществляют путем реакции с нужной карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Когда используют реакционноспособные производные, реакцию проводят в подходящем растворителе, необязательно в присутствии основания для ускорения реакции, хотя условия реакции изменяются в соответствии с видом реакционноспособных производных и исходных анилинпроизводных. Примерами реакционноспособных производных являются ангидриды кислот, смешанные ангидриды, хлорангидриды и т.п. Примерами растворителей являются хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид и т. п. Примерами оснований являются бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т. п. При осуществлении реакции используемое молярное количество составляет предпочтительно для основания 1 - 5-кратное, для ацилирующего агента 1 - 5-кратное от молярного количества аминогруппы. Температура реакции находится в интервале 0 - 50^oC, и время реакции составляет 0,1 - 100 часов, предпочтительно 0,5 - 10 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

В соединение формулы (1), полученное по схеме реакции 1, посредством реакции нитрования можно ввести нитрогруппы. Реакцию нитрования проводят используя нитрирующий агент, такой как дымящая азотная кислота и азотная кислота в присутствии или в отсутствие серной кислоты. При осуществлении реакции молярное количество используемого агента нитрования составляет предпочтительно 1 - 100 частей от молярного количества соединения формулы (1). Температура реакции находится в интервале 0 - 30^oC, и время реакции составляет 0,1 - 20 часов, предпочтительно 0,5 - 5 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Когда R в соединении формулы (1), полученном в соответствии со схемой реакции 1, содержит защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, низшая ацильная группа и т.п., защитные группы могут быть удалены при взаимодействии защитной группы с бромисто-водородной кислотой, иодисто-водородной кислотой, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой и т.п. в подходящем растворителе или без растворителя. К числу растворителей относятся уксусная кислота, вода и т.п., которые используются по отдельности или в виде смеси двух или большего их числа.

При осуществлении реакции бромисто-водородную кислоту, иодисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.п. используют в количестве, составляющем 1 - 1000 (об/вес), предпочтительно - 5 - 100 (об/вес) частей от количества защитной группы. Температура реакции находится в интервале 0 - 200^oC, предпочтительно - 50 - 150^oC, и время реакции составляет 0,1 - 100 часов, предпочтительно - 0,5 - 60 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Соединения изобретения, полученные упомянутыми реакциями, могут быть превращены в свои соли в соответствии с обычными способами, при взаимодействии соединений с упомянутыми органическими или неорганическими кислотами, в подходящих растворителях. Примерами растворителей являются вода, метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится предпочтительно в интервале 0 - 50^oC.

Производные 6-галогениндено/2,1-с/хинолина формулы 1, используемые в качестве исходных веществ в реакции по схеме 1, могут быть получены в соответствии со способом, описанным в J. Heterocyclic Chem., 28, 1809 (1991), или по схемe 2 и 3, см. ниже.

В схеме реакций 2 (см. в конце описания) кольцо A, кольцо B и X являются такими, как определены выше. R₄ представляет собой низшую алкильную группу.

Стадия B Карбоновая кислота формулы (4) может быть получена гидролизом соединения формулы (3) в подходящем растворителе в присутствии основания.

Соединение формулы (3) может быть получено по способу, раскрытому в не прошедшей экспертизу патентной публикации Японии N 3-223254.

Примеры растворителей специально не ограничиваются, если растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции, и включают метанол, этанол, пропанол и подобные спирты, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и подобные простые эфиры, и воду, которые используются по отдельности или в виде смесей двух или большего их числа. Примерами оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и подобные гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов.

При осуществлении реакции молярное количество используемого основания составляет предпочтительно 1 - 10 частей от молярного количества соединения формулы (3). Температура реакции находится в интервале 0 - 100^oC, предпочтительно 50 - 100^oC, и время реакции составляет 0,5 - 100 часов, предпочтительно 1 - 50 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Стадия C Соединения формулы (5) или (6) могут быть получены путем взаимодействия галогенирующего агента с соединениями формулы (3) или (4), обычно в отсутствие растворителя или необязательно в инертном растворителе соответственно. Примеры инертного растворителя специально не ограничиваются, если растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции, и включают хлороформ, бензол, толуол, ксилол и т.п. Примерами галогенирующих агентов являются тионилхлорид, тионилбромид, оксихлорид, хлорид фосфора, бромид фосфора, пентахлорид фосфора, пентабромид фосфора и т.п. Для ускорения реакции могут быть добавлены пиридин или диметилформамид.

При осуществлении реакции молярное количество используемого галогенирующего агента составляет предпочтительно 1 - 100 частей от молярного количества соединения формулы (3) или (4). Температура реакции находится в интервале 0 - 200^oC, предпочтительно 50 - 150^oC, и время реакции составляет 0,5 - 100 часов, предпочтительно 0,5 - 10 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Соединение формулы (5) или формулы (6) необязательно выделяют и очищают, но их можно использовать на следующей стадии без очистки.

Стадия D Соединение формулы (2a) получают взаимодействием соединения формулы (5) или формулы (6), полученного на стадии C, с протонной кислотой или кислотой Льюиса в отсутствие растворителя или необязательно в присутствии инертного растворителя.

Примеры инертного растворителя специально не ограничиваются, если растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции, и включают нитробензол, ксилол, дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п. Примерами протонных кислот являются серная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п. Примерами кислоты Льюиса являются хлорид алюминия, хлорид олова, хлорид железа и т.п.

При осуществлении реакции молярное количество используемой протонной кислоты или кислоты Льюиса составляет 1 - 1000-кратное, предпочтительно 1 - 100-кратное количество от молярного количества соединения формулы (5) или (6). Температура реакции находится в пределах 0 - 200^oC, и время реакции составляет 0,5 - 50 часов, предпочтительно 0,5 - 20 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

В схеме реакций 3 (см. в конце описания) кольцо A, кольцо B, X и R₄ являются такими, как определены выше. R₅ представляет собой низшую алкильную группу.

Стадия E Соединение формулы (9) получают взаимодействием соединения формулы (7) с соединением формулы (8), обычно в подходящем растворителе.

Примеры растворителей специально не ограничиваются, если растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции, и включают метанол, этанол, пропанол и подобные спирты, бензол, толуол, ксилол, диоксан, тетрагидрофуран и т.п.

При осуществлении реакции молярное количество используемого соединения (8) составляет предпочтительно 0,5 - 2-кратное количество молярного количества соединения формулы (7). Температура реакции находится в пределах 20 - 150^oC, предпочтительно 90 - 130^oC. Время реакции составляет 0,1 - 50 часов, предпочтительно 0,1 - 2 часа. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Стадия F Соединение формулы (10) получают путем взаимодействия соединения формулы (9), полученного на стадии E, с протонной кислотой обычно в отсутствие растворителя, необязательно в присутствии инертного растворителя.

Примеры инертного растворителя специально не ограничиваются, если растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции, и включают нитробензол, ксилол и т.п. Примерами протонных кислот являются серная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.

При осуществлении реакции количество используемой протонной кислоты является таким же, как количество растворителя, и составляет предпочтительно 5 - 15-кратное количество от соединения формулы (9). Температура реакции находится в интервале 90 - 150^oC. Время реакции составляет 0,5 - 50 часов, предпочтительно 1 - 10 часов. Такие условия являются благоприятными для протекания реакции.

Стадия G Соединение формулы (10) также получают путем взаимодействия соединения формулы (3) или (4) с протонной кислотой обычно в отсутствие растворителя, необязательно в присутствии инертного растворителя.

Примеры ине