Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым тиозамещенным пиридинилбисфосфоновым кислотам ф-лы R²-Z-Q-(CR¹R¹)_n-CH[P(O)(OH)₂]₂ (I), где R¹-H, -SH, -(CH₂)_mSH или -S-C(O)-R³, R³ - C₁-C₈-алкил, m = 1 - 6, n = 0 - 6, Q - ковалентная связь или -NH-, Z - пиридинил, R² - H, -SH, -(CH₂)_m, SH, -(CH₂)_mS-C(O)R³ или -NH-C(O)-R⁴-SH, где R³ и m имеют указанные значения, R⁴ - C₁-C₈-алкилен, или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, которая содержит соединение формулы (I) в эффективном количестве, и способу лечения указанного заболевания. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к новым азотсодержащим, тиозамещенным гетероциклическим фосфонатным соединениям, в том числе бисфосфонатам, фосфоноалкилфосфинатам, фосфонокарбоксилатам и фосфоносульфонатам.

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, а также к способу лечения или предупреждения некоторых метаболических костных заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, в котором используется соединение или фармацевтическая композиция настоящего изобретения.

Конкретно настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита, при использовании соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Ряд патологических состояний, которые поражают теплокровных животных, включает аномальный кальциевый и фосфатный метаболизм. Такие состояния могут быть разделены на две большие категории.

1. Состояния, которые характеризуются аномальной подвижностью кальция и фосфата, приводящей к общему или специфическому поражению кости, такие как остеопороз и болезнь Педжета, или к исключительно высокому содержанию кальция в жидкостях тела, таким как гиперкальцемия опухолей.

Такие состояния иногда называются в данном описании патологической деминерализацией твердых тканей.

2. Состояния, которые вызывают или являются следствием аномального отложения кальция и фосфата в теле, такие как ревматоидные артриты и остеоартриты. Эти состояния иногда называются ниже как патологическая кальцификация (кальциноз).

В первую категорию входит наиболее часто встречающееся метаболическое костное заболевание - остеопороз; остеопороз представляет собой состояние, при котором твердые костные ткани разрушаются непропорционально образованию новых твердых тканей. В общем случае остеопороз может быть определен как снижение качества костей или как атрофия скелетных тканей. Костный мозг и полости костей становятся больше, уменьшается связывание волокон, а компактный слой костей становится хрупким.

Остеопороз может быть под-классифицирован как климактерический, старческий, вызванный лекарствами (например, адренокортикоидами, которые могут применяться при стероидной терапии), вызванный заболеванием (артритом и опухолью), и т. д.; однако, проявление в обоих случаях практически одинаково. В общем случае существуют два типа остеопороза: первичный и вторичный.

"Вторичный остеопороз" является результатом отдельного установленного болезненного процесса или агента. Однако, приблизительно 90% всех случаев остеопороза является "первичным остеопорозом".

Такие первичные остеопорозы включают постклимактерический осгеопороз, (disuse) остеопороз, возрастной остеопороз (поражающий большинство индивидуумов в возрасте более 70 - 80 лет) и идиопатический остеопороз, поражающий мужчин и женщин среднего возраста и более молодых.

Для некоторых людей, страдающих остеопорозом, разрежение костной ткани является достаточно высоким и приводит к механическому разрушению костной структуры. Часто встречаются костные трещины, например, бедер и позвоночника, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом. Кифоз (горб) (аномально увеличенное искривление торакального позвоночника) также может быть результатом остеопороза.

Механизм разрушения кости при остеопорозе, как полагают, включает разбалансирование процесса "костного перестроения". Костное перестроение происходит в течение всей жизни, при этом обновляется скелет и поддерживается прочность костей. Такое перестроение включает эрозию и заполнение дискретных участков на поверхности костей с помощью организованной группы клеток, называемых "основными мультиклеточными единицами" или "ОМЕ". ОМЕ прежде всего состоят из "остеокластов", "остеобластов" и их клеточных прекурсоров.

В процессе цикла обновления кость рассасывается на участке "активированной" ОМЕ с помощью остеокласта с образованием полости поглощения. Эта полость затем заполняется костью посредством остеобласта.

Обычно у взрослых цикл обновления приводит к небольшому дефициту костной ткани вследствие неполного заполнения полости поглощения. Следовательно, даже у здоровых взрослых имеет место возрастное разрежение кости. Однако, при остеопорозе может увеличиваться число активированных ОМЕ. Эта повышенная активизация ускоряет обновление костных тканей, приводя к аномально высокому разрежению кости.

Хотя этиология остеопороза пока полностью не ясна, существует много факторов риска, которые связаны с остеопорозом. К ним относятся низкий вес тела, низкое поглощение кальция, физическая неактивность и дефицит эстрогена.

В настоящее время лечение большинства случаев остеопороза состоит в назначении кальция и эстрогена.

Вторая категория, включающая состояния, проявляющиеся в аномальном отложении кальция и фосфата, включает прогрессивное миозитное костеобразование (myositis ossificans progressiva), общий кальциноз, а также такие заболевания, как артриты (включая, например, ревматоидные артриты и остеоартриты), невриты, бурситы, тендиниты и другие состояния, которые создают предрасположенность к отложению кальция.

Кроме остеопороза, разрежение кости может быть результатом ревматоидного артрита и остеопороза. Ревматоидный артрит представляет собой хроническое, системное и суставное воспалительное заболевание, характеризующееся ослаблением суставных капсул и связок, с последующим разрушением хряща, связок, сухожилий и кости, и уменьшением вязкости и другими изменениями синовиальной жидкости.

Симптомы ревматоидного артрита включают общую слабость, утомление, локализованную боль, тугоподвижность и слабость, а также опухание и деформацию суставов тела. Ревматоидный артрит представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание у женщин в возрасте от 40 до 60 лет.

Патогенезис ревматоидного артрита, приводящего к разрушению суставов, характеризуется двумя фазами: 1) эксудативной фазой, включающей микроциркуляцию и синовиальные клетки, что допускает втекание плазменных протеинов и клеточных элементов в сустав, и 2) хронической воспалительной фазой, протекающей на субсиновиальной мембране, которая характеризуется образованием паннуса (грануляция ткани) в суставе и подхрящевой кости, эрозией кости и разрушением хряща.

Паннус может приводить к сращиванию и рубцеванию ткани, что вызывает деформацию сустава, характерную для ревматоидного артрита.

Этиология ревматоидного артрита остается неясной. Инфекционные агенты, такие как бактерии и вирусы, играют существенную роль. Современная гипотеза состоит в том, что вирус Epstein-Barr (EBV) является агентом, вызывающим ревматоидный артрит.

Современное лечение ревматоидного артрита заключается предпочтительно в ослаблении симптоматики путем введения нестероидных противовоспалительных лекарств. Нестероидное противовоспалительное лекарственное лечение эффективно, главным образом, на ранних стадиях ревматоидного артрита; маловероятно, что оно будет подавлять воспаление суставов, если болезнь протекает в течение более одного года.

Золото, метотрексат, иммунодепрессанты и кортикостероиды применялись с удовлетворительным результатом.

С другой стороны, остеоартрит представляет собой врожденное не воспалительное заболевание синовиальных соединений, которое характеризуется истощением и стиранием суставного хряща, а также образованием новой кости на поверхности сустава. По мере развития остеоартрита поверхность суставного хряща разрушается и сношенные частицы получают доступ к синовиальной жидкости, что, в свою очередь, стимулирует фагоцитоз за счет клеток макрофага. Следовательно, воспалительный ответ в конечном счете возникает и при остеоартрите.

Общие клинические симптомы остеоартрита включают хрящевые и костные разрастания суставов пальцев и тугоподвижность при пробуждении, а также боль при движении. Общепринятым лечением симптомов остеоартрита является использование анальгетиков, противовоспалительных агентов, стероидов и физической терапии.

Различные производные фосфоновой кислоты предлагались для использования при лечении и профилактике заболеваний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный метаболизм.

Например, ряд работ, которые включены в данное описание в качестве справочного материала, раскрывают композиции, содержащие полифосфонаты, в частности, бисфосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (ЭГДК), и их использование для ингибирования аномального отложения и подвижности кальция и фосфата в тканях животных: Патент США 3683080, выдан 8 августа 1972 г. и Патент США 4230700, выдан 28 октября 1980 (оба Francis), Патент США 4868164 (Ebetino), выдан 19 сентября 1989 г.

Ряд других работ описывает гетероцикл-замещенные дифосфоновые кислоты, которые могут быть использованы для лечения остеопороза и/или артрита: Патент США 4868164 (Ebetino et al.), выдан 19 сентября 1989; Патент США 5104863 (Benedict et al.), выдан 14 апреля 1992; Патент США 4267108 (Blum et al.), выдан 12 мая 1981; Европейская патентная заявка (Boehringer Mannheim GmbH) N 170228, опубликована 5 февраля 1986; Европейская патентная заявка N 186495 (Benedict and Perkins), опубликована 2 июля 1986; Патент США 4754993 (Bosies et al. ), выдан 15 ноября 1988; Патент США 4939130 (Jaeggi et al.), выдан 3 июля 1990; Патент США 4971958 (Bosies et al.), выдан 20 ноября 1990; DE 4011777 (Jaeggi К), опубликована 18 октября 1990; заявка WO 90/12017 (Dunn et al.), опубликована 18 октября 1990; заявка WO 91/10646 (Youssefyeh R., et al. ), опубликована 25 июля 1991; AU-A-26738/88 (Jaeggi), опубликована 15 июня 1989, AU-A-45467/89 (Ciba-Geigy), опубликована 31 мая 1990; и Патент США 4208401 (Bauman), выдан 17 июня 1980.

Кроме того, в некоторых работах описываются серосодержащие фосфоновые кислоты, которые, как указывается, могут быть использованы при лечении симптомов воспаления (см, например, Патент США 4746654 (Breliere et al., передан Sanoli), выдан 24 мая 1988; Патент США 4876247 (Barbier et al.), выдан 24 октября 1989; и EPO 100718 (Breliere et al., передан Sanofi), опубликован 15 февраля 1984.

Также в Патенте США 5071840 (Ebetino et al.), выданном 10 декабря 1991, раскрываются серосодержащие гетероцикл-замещенные дифосфонаты, в которых дифосфонат-замещенный углеродный фрагмент присоединен к атому углерода в азотсодержащем шестичленном гетероцикле. Соединения, описанные в патенте, могут быть использованы для лечения состояний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный метаболизм, особенно остеопороз и артрит.

Кроме того, в Европейском патенте 0298553 (Ebetino), опубликованном 11 января 1989, описываются тиолзаместители наряду с большим числом других заместителей, которые приемлемы в качестве заместителей для метиленфосфоноалкилфосфиновых кислот. Однако, не указывается, что тиольный заместитель увеличивает противорезорбтивную и противоартритную активность по сравнению с другими описанными заместителями.

Однако, ни в одной из указанных работ не раскрывается использование тиозамещенных азотсодержащих гетероциклических бисфосфонатов, фосфонокарбоксилатов и фосфоносульфонатов для предупреждения и лечения остеопороза и ревматоидного артрита и остеоартрита.

Тиозаместители, описываемые в данной работе, включают тиол, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры и алкилдитиоэфиры, тиокарбаматы, алкилтиокарбаматы, дитиокарбаматы, алкилдитиокарбаматы, тиокарбонаты, алкилтиокарбонаты, алкилдитиокарбонаты и дитиокарбонаты.

Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают остеозащитной активностью при разрушении суставов при артритах и обладают этой активностью в качестве дополнительного положительного эффекта при лечении артрита по сравнению с вышеупомянутым простым ослаблением симптомов воспаления.

Понятие "остеозащитная активность", используемое в данном описании, означает модифицирующую заболевание активность на кости и окружающих мягких тканях участка.

Неожиданно установлено, что соединения настоящего изобретения имеют более сильнодействующую костную противорезорбтивную активность и также большее терапевтическое применение при лечении остеопороза и артрита, чем гетероциклические бисфосфонатные соединения, не содержащие тиозаместителя.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является создание новых, более эффективных соединений, и эти соединения являются сильнодействующими ингибиторами костной резорбции, полезными при лечении остеопороза, а также противоартритными агентами, полезными при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, полезных для лечения и профилактики аномального кальциевого и фосфатного метаболизма и для лечения и профилактики артрита, особенно ревматоидного артрита и остеопороза.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является создание способа лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих, включая остеопороз и артрит, особенно ревматоидный артрит и остеоартрит.

Эти и другие объекты настоящего изобретения станут очевидными из детального описания изобретения, которое представлено ниже.

Настоящее изобретение относится к тиозамещенным азотсодержащим гетероциклическим фосфонатным соединениям, в том числе бисфосфонатам, фосфоноалкилфосфонатам, фосфонокарбоксилатам и фосфоносульфонатам, а также к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики патологических состояний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека или других млекопитающих, включая лечение или предупреждение остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита.

Этот способ включает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. Эти соединения имеют следующую общую формулу: где R¹ - водород, группы -SH, -(CH₂)_mSH или -S-C(O)-R³; R³- C₁-C₈-алкил; m = 1 - 6, целое число; n = 0 - 6, целое число; Q - ковалентная связь или группа -NH-, Z - пиридинил; R² - водород, группы -SH, -(CH₂)_mSH, - (CH₂)_mS-C(O)R³ или -NH-C(O)-R⁴-SH, где R³ и m имеют указанные значения; R⁴ - C₁-C₈-алкилен, или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры.

Приемлемыми тио-заместителями в соединениях настоящего изобретения являются тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, алкилкарбамат, алкилтиокарбамат, дитиокарбамат, алкилдитиокарбамат, тиокарбонат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонат.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество соединения изобретения и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения патологических состояний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих. Этот способ включает введение вышеуказанному человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения.

Ниже приводится список определений для понятий, используемых в данном описании.

"Алкил" представляет собой незамещенную или замещенную, линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепочку, причем вышеуказанная углеводородная цепочка может быть насыщенной, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не оговорено особо, от 1 до 4 атомов углерода; вышеуказанная углеводородная цепочка может быть ненасыщенной, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не оговорено особо, от 2 до 4 атомов углерода.

Соответственно, понятие "алкил", которое используется в данном описании, охватывает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепочки, содержащие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь и алкинильные углеводородные ненасыщенные цепочки, содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительными алкильными группами являются, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Понятия "бисфосфонат" или "бисфосфоновая кислота", которые также используются в настоящем описании, относятся к тем фосфонатам и фосфоновым кислотам, которые содержат две фосфонатные группы, присоединенные к одному и тому же атому углерода, и взаимозаменяемы с понятиями дифосфонат и дифосфоновые кислоты.

"Фармацевтически приемлемая" соль представляет собой катионную соль, образующуюся при любой кислой группе (например, карбоксильной), или анионную соль, образующуюся при любой основной группе (например, аминной).

В данной области известно большое число таких солей, которые описаны в Мировой заявке 87/05297 (Johnston et al.), опубликованной 11 сентября 1987 г. Предпочтительными катионными солями являются соли щелочного металла (такого, как натрий и калий) и соли щелочноземельного металла (такого, как магний и кальций). Предпочтительными анионными солями являются галогениды (например, хлориды), ацетаты и фосфаты.

"Биогидролизующиеся эфиры" представляют собой тиозамещенные фосфатные соединения, которые не вмешиваются в активность соединений или которые легко метаболизируют в организме человека или другого млекопитающего с выделением активного соединения.

Большое число таких эфиров описано в Мировой заявке 87/05297 (Johnston et al.), которая опубликована 11 сентября 1987 и включена в данное описание в качестве справочного материала.

Такие эфиры представляют собой низшие алкиловые эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловые эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры, а также ациламиноалкиловые эфиры (такой, как ацетамидометиловый эфир).

Как указывалось выше, замещающие группы сами могут быть замещены. Такие заместители включают, но не ограничиваются только ими, заместители, перечисленные в работе С. Hansch, A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), которая введена в описание в качестве справочного материала.

Предпочтительными заместителями являются, но не ограничиваются только ими, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и др.), циано, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и др.), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил и подобных.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил, а также их сочетания.

Тиозамещенные азотсодержащие гетероциклические фосфонатные соединения.

Соединения настоящего изобретения представляют собой тиозамещенные гетероциклические фосфоновые кислоты, а также их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, в которых атом углерода, содержащий остаток фосфоновой кислоты, присоединен к атому углерода азотсодержащего гетероциклического фрагмента, предпочтительно пиридинового кольца.

Соединение атома углерода, содержащего остаток фосфоновой кислоты, с гетероциклическим остатком может быть осуществлено непосредственно ковалентной связью (предпочтительно одинарной связью) или с помощью цепочки длиной приблизительно от 1 до 6 атомов.

Если связь осуществляется через цепочку, то эта цепочка может состоять только из атомов углерода, представлять собой атом азота или азотсодержащую цепочку, атом кислорода или кислородсодержащую цепочку, атом серы или серосодержащую цепочку.

Атомы углерода и азота в связующих цепочках могут быть независимо друг от друга не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из тиозаместителей (в том числе тиолов, алкилтиолов, тиоэфиров, алкилтиоэфиров, дитиоэфиров, алкилдитиоэфиров, тиокарбаматов, алкилтиокарбаматов, дитиокарбаматов, алкилдитиокарбаматов, тиокарбонатов, алкилтиокарбонатов, дитиокарбонатов и алкилдитиокарбонатов), атома водорода, гидрокси-группы, метила, этила или пропила.

Атомы углерода и атомы азота в цепочке могут также быть незамещенными. Также предпочтительны цепочки с одним атомом, то есть, -CH₂-, -NH- и О.

Для соединений, в которых атомы азота, серы или кислорода в связывающей цепочке присоединяются к гетероциклическому фрагменту, этот атом азота, серы или кислорода присоединяется к атому углерода цикла и не присоединяется непосредственно к атому азота цикла.

Настоящее изобретение также включает те соединения, в которых атом азота в связывающей цепочке присоединяется к гетероциклическому кольцу, где этот атом азота связан с атомом углерода, непосредственно рядом с атомом азота в гетероцикле, и эти соединения имеют илиденовую структуру (которая более полно описывается ниже).

Когда Q представляет собой NH, то Q предпочтительно соединяется с циклом по атому углерода. Когда Q представляет собой ковалентную связь, то связующая цепочка может быть присоединена или к атому углерода, или к атому азота кольца.

Атом углерода, который содержит фосфонатную группу, может быть незамещенным (то есть, атом водорода) или замещенным. Атом углерода может быть замещен двумя фосфонатными группами (превращаясь в бисфосфонатное соединение); или одной фосфонатной группой и одной фосфинатной группой (образуя фосфоноалкилфосфинатное соединение); фосфонатной группой и сульфонатной группой (давая фосфоносульфонатное соединение); или фосфонатной группой и карбоксильной группой (давая фосфонокарбоксильное соединение).

Кроме того, углеродные атомы в гетероциклическом кольце могут быть незамещенными или замещенными независимо друг от друга одним или более заместителями. Атом азота в гетероциклическом кольце также может быть замещенным или незамещенным.

Существенным является то, что соединения настоящего изобретения должны содержать по меньшей мере один тиозаместитель, например, -SH или -(CH₂)_mSH. Соответственно, по меньшей мере один из заместителей R¹ и R² должен быть -SH или - (CH₂)_nSH.

Для того, чтобы определить и оценить фармакологическую активность, проводятся испытания дифосфонатных соединений на животных с использованием различных тестов, которые известны квалифицированным в данной области специалистам.

Таким образом, костная антирезорбтивная активность in vivo может быть показана с использованием теста, предназначенного для исследования способности этих соединений ингибировать резорбцию кости, и эта костная резорбция характеризуется аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом.

Примерами таких известных тестов является модель Шенка на крысах и адъювантный артритный тест. Также полезным является тест in vitro на ингибирование роста кристаллов гидроксиапатита. Эти и другие подходящие тесты для оценки фармакологической активности описаны и/или упоминаются в работах Shinoda et al. , Calcified Tissue International, 35, pp. 87 - 99 (1983); Schenk et al., Calcified Tissue Research, 11, pp. 196 - 214 (1973); Russel et al. , Calcified Tissue Research, 6, pp. 183 - 196 (1970); Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, pp. 296 - 303; Nancollas et al., Oral Biol., 15, 731 (1970); Пат. США 3683080 (Francis), выдан 8 августа 1972; пат. США 4134969 (Schmidt-Dunker), выдан 16 января 1979; и в заявке ЕРО 189662, опубликована 6 августа 1986; все работы включены в данное описание в качестве справочного материала.

Некоторые из указанных тестов на фармакологическую активность также описаны более детально в Примерах, представленных ниже.

Кроме использования для лечения или предупреждения патологических состояний, характеризующихся аномальным кальциевым или фосфатным метаболизмом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы и для других целей. Например, соединения настоящего изобретения, как полагают, могут быть использованы в качестве костного сканирующего агента после маркировки 99m-технецием.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве агента, связывающего ионы поливалентного металла в хелатный комплекс, предпочтительно ионы двух- (например, ионы кальция и магния) и трехвалентных металлов (например, индия). Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве компонентов детергентов и чистящих средств, или для обработки воды. Они также могут быть использованы в качестве стабилизаторов для соединений.

Кроме того, они могут быть полезными при предупреждении образования винного камня (например, конкремента) и/или зубного камня. Наконец, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве гербицидов, которые являются нетоксичными для животных.

Тиозамещенные азотсодержащие гетероциклические фосфонатные соединения настоящего изобретения могут быть получены по методикам, представленным в Примерах A-H.

Композиции, содержащие новые тиозамещенные азотсодержащие гетероциклические фосфонатные соединения.

Новые тиозамещенные фосфонатные соединения настоящего изобретения могут быть введены людям или другим млекопитающим различными путями, в том числе, но не ограничиваясь ими, с помощью оральных дозирующих форм или инъекций (внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно).

Ряд других дозирующих форм, содержащих новые тиозамещенные соединения настоящего изобретения, могут быть легко рецептурированы любым квалифицированным в данной области специалистом с применением подходящих фармацевтических наполнителей, которые описаны ниже. С точки зрения удобства для пациента наиболее предпочтительными являются оральные дозирующие формы.

Понятие "фармацевтическая композиция", которое используется в описании, означает комбинацию, которая включает безопасное и эффективное количество тиозамещенного фосфонатного соединения в качестве активного ингредиента или их смесей и фармацевтически приемлемого наполнителя.

Фраза "безопасное и эффективное количество" означает такое количество соединения или композиции, которого вполне достаточно, чтобы существенно положительным образом изменить симптомы и/или состояние, которое должны быть подвергнуты лечению, но достаточно небольшого, чтобы исключить возникновение серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении положительный эффект/риск), в пределах, установленных медицинскими законами.

Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции, которая должна использоваться в способе настоящего изобретения, будет меняться в зависимости от конкретных состояний, подвергающихся лечению, возраста и физического состояния пациента, нуждающегося в лечении, степени серьезности заболевания, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, конкретного используемого активного ингредиента, конкретного фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, известных и учитываемых внимательным врачом.

Понятие "фармацевтически приемлемый носитель", которое используется в данном описании, включает физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный квалифицированному в данной области специалисту, который совместим с физическими и химическими характеристиками конкретного фосфонатного соединения, выбранного в качестве активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые носители представляют собой, но не ограничиваются только ими, полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества, вещества для скольжения, дезинтегрирующие вещества, растворители, со-растворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие агенты, корригирующие агенты, красители или пигменты фармацевтического качества, агенты, повышающие вязкость.

Понятие "оральная дозирующая форма" означает любую фармацевтическую композицию, которая предназначена для систематического введения пациенту путем доставки вышеуказанной композиции в желудочно-кишечный тракт пациента через рот.

Для целей настоящего изобретения форма для доставки может представлять собой таблетку с оболочкой или без оболочки, раствор, суспензию или капсулу с оболочкой или без оболочки.

Понятие "инъекция", используемое в данном описании, означает любую композицию, предназначенную для систематического введения человеку или другому млекопитающему путем доставки раствора или эмульсии, содержащей активный ингредиент, при прокалывании кожи вышеуказанного пациента для того, чтобы ввести вышеуказанный раствор или эмульсию в циркулирующую систему пациента, при внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции.

Скорость систематического введения может быть соответствующим образом проконтролирована квалифицированным специалистом путем манипулирования одним или несколькими параметрами из числа следующих: (a) собственно активный ингредиент; (b) фармацевтически приемлемые эксипиенты, поскольку вариации не влияют на активность конкретного выбранного активного ингредиента; (с) тип эксипиента, а также желаемая плотность и проницаемость (способность к набуханию) вышеуказанного эксипиента; (d) зависимость от времени состояния самого эксипиента и/или в пределах эксципиентов; (е) размер частиц гранулированного активного ингредиента; (f) pH-зависимое состояние эксипиента.

В частности, растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных тиозамещенных фосфонатных активных ингредиентов, таких как кислотно-аддитивные соли, соли, образованные по карбоксильной группе, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и др., и эфиры, например, алкиловые, алкениловые, ариловые, аралкиловые, могут быть использованы для руководства при выборе компонентов.

Кроме того, приемлемые pH-условия должны быть созданы в дозирующей форме путем добавления буфера к активному ингредиенту в соответствии с желаемой моделью выделения.

Как указывалось выше, фармацевтически приемлемыми эксипиентами (наполнителями) являются, но не ограничиваются только ими, смолы, наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества, растворители, вещества для улучшения скольжения, дезинтегрирующие добавки, со-растворители, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие агенты, добавки, корригирующие вкус и запах, буферные системы, красители и пигменты фармацевтического качества, а также добавки, повышающие вязкость.

Предпочтительным растворителем является вода.

Добавки, корригирующие вкус и запах, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой добавки, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300. Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, содержат 0 - 2% корригирующих агентов.

Красители или пигменты, которые могут быть использованы, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp. 81 - 90, 1986, опубликована the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 2% красителя или пигмента. Предпочтительными со-растворителями являются, но не ограничиваются только ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 50% со-растворителей. Предпочтительными буферными системами являются, но не ограничиваются только ими, уксусная, борная, угольная, фосфорная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, бензойная, молочная, глицериновая, глюконовая, глутаровая и глутаминовая кислоты и их натриевые, калиевые и аммонийные соли. Особенно предпочтительными являются фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и их соли. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обычно содержит 0 - 5% буферных систем.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются, но не ограничиваются только ими, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленмоноалкиловые эфиры, моноэфиры сахарозы и простые и сложные эфиры ланолина, алкилсульфатные соли, натриевые, калиевые и аммонийные соли жирных кислот.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 2% поверхностно-активных веществ.

Предпочтительными консервантами являются, но не ограничиваются только ими, фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойная кислота и ее соли, борная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, ацетат и нитрат фенилртути, нитромерсол, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен.

Особенно предпочтительными являются соли бензойной кислоты, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 2% консервантов.

Предпочтительными подслащивающими добавками являются, но не ограничиваются только ими, сахароза, глюкоза, сахарин, сорбит, маннит, а также аспартам; особенно предпочтительными являются сахароза и сахарин. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% подслащивающих добавок.

Предпочтительными агентами для повышения вязкости являются, но не ограничиваются только ими, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, аравийская камедь, кизельгур, ксантановая смола и трагакант.

Особенно предпочтительными являются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, кизельгур, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, а также алюмосиликат магния. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% агента, повышающего вязкость.

Предпочтительными наполнителями являются, но не ограничиваются только ими, лактоза, маннит, сорбит, трехосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сжимаемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро- и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 75% наполнителей.

Предпочтительными смазывающими веществами являются, но не ограничиваются только ими, стеарат магния, стеариновая кислота, а также тальк. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 0,5 - 2% смазывающих веществ.

Предпочтительными веществами для улучшения скольжения являются, но не ограничиваются только ими, тальк и коллоидная двуокись кремния. Композиции настоящего изобретения содержат обычно 1-5% веществ для скольжения.

Предпочтительными дезинтегрирующими (диспергирующими) веществами являются, но не ограничиваются только ими, крахмал, крахмал-гликолят натрия, кросповидон, кроскармелоз натрия и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 4 - 15% диспергирующих добавок.

Предпочтительными связующими веществами являются, но не ограничиваются только ими, аравийская камедь, трагакант, гидроксипропилцеллюлоза, преджелатинизированный крахмал, желати