Чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства и способ ее получения

Чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства и способ ее получения

Реферат

 

Группа изобретений относится к чувствительной к давлению системе трансдермальной доставки лекарства и способу ее получения и может использоваться для проникновения лекарственного средства из системы и через дерму. Система включает полимерный материал с введенным в него лекарством и представляет собой чувствительный к действию давления адгезив. Полимерный материал включает смесь полиакрилата и второго полимера. Второй полимер выбран из группы, состоящей из полиоилоксана и углеводородного полимера. Комбинация полиакрилата и второго полимера имеет общий параметр растворимости. Параметр растворимости модулирует скорость проникновения лекарства через кожу. Способ получения системы включает стадии гомогенизации лекарства в полимерном материале и формирования из смеси чувствительной к давлению адгезивной системы. Усовершенствованные способ и система позволяют избирательно включать лекарственное средство в дермальные системы и регулировать скорость проникновения лекарства из системы через дерму. 2 с. и 67 з.п. ф-лы, 13 табл., 15 ил.

Настоящее изобретение, в основном, относится к системам трансдермальной доставки лекарственных средств и, в частности, к композиции трансдермальной доставки лекарственного средства, в которой применяется смесь полимеров для воздействия на скорость проникновения лекарства из композиции. Более подробно, множество полимеров, обладающих различными параметрами растворимости, предпочтительно не смешивающихся друг с другом, регулируют растворимость лекарственного препарата в полимерной адгезивной системе, образованной этой смесью, и модулирует проникновение лекарственного средства из композиции и через дерму.

Хорошо известно применение трансдермальных композиций, например чувствительных к двигателю адгезивов, содержащих лекарственное средство, в качестве средства контроля поступления лекарства через кожу, по существу, с постоянной скоростью. Эти известные системы доставки включают инкорпорацию медикаментов в носитель, такой как полимерный матрикс и/или чувствительный к давлению адгезивный препарат. Чувствительный к давлению адгезив должен эффективно приклеиваться к коже и допускать миграцию медикамента из носителя через кожу и в кровяное русло пациента.

На получение и оформление препаратов с поддерживаемым или контролируемым высвобождением лекарства и дермальных систем доставки, в целом, влияет множество факторов, включающих свойств лекарственного агента, оптимум скорости проникновения лекарственного агента, мишень для его воздействия, вид терапии (краткосрочная или постоянная), соблюдение больным режима и схемы лечения и т.д. Среди свойств лекарственных агентов, о которых известно, что они влияют на скорость высвобождения или проникновения или на то и другое, внутрь кожи, находятся физико-химические свойства, включающие размер, форму и объем молекул; растворимость (как в системе доставки, так и при прохождении через кожу); характеристики распределения; степень ионизации; заряд и предрасположенность к связыванию белков.

Когда лекарственный агент находится в носителе, например в чувствительном к давлению адгезиве для трансдермальной доставки, на скорость введения может воздействовать скорость высвобождения лекарства из носителя, а также скорость прохождения лекарства через кожу. От лекарства к лекарству и от носителя к носителю эти скорости варьируют. Ранее было предложено множество математических уравнений для теоретического описания принципа переноса масс при диффузии через носитель и развитии потока через такую мембрану как кожа.

Трансдермальные системы доставки лекарств можно разделить на две основные группы: контролируемые системой и контролируемые кожей средства. В случае контролируемых кожей средств практическая доставка лекарства контролируется скоростью проникновения лекарства через кожу. Контролируемые кожей системы далее подразделяются на монолитные и резервуарные средства.

В общих чертах, монолитные системы включают лекарственный препарат, диспергированный или растворенный в матриксе, содержащем гомогенный полимерный материал, например силиконовый клей, силиконовый каучук, акриловый клей, полиэтилен, полиизобутилен, поливинилхлорид, нейлон и т.д. Лекарственный препарат растворяют в полимерном матриксе до тех пор, пока не достигается его концентрация насыщения. Любое дополнительное лекарство остается в матриксе в диспергированном виде. По мере того как лекарственный агент покидает поверхность матрикса, происходить его диффузия из внутренних слоев вещества в ответ на понижение концентрации на поверхности. Таким образом, скорость высвобождения не является постоянной в течение всего времени, вместо этого она постепенно уменьшается по мере понижения концентрации лекарства.

Поток, или скорость чрезкожной абсорбции лекарственных агентов описывается первым законом диффузии Фика: J = -D(dCm/dx).

где J - поток в г/см²/сек, D - коэффициент диффузии лекарственного агента через кожу в см²/сек, dCm/dx - градиент концентрации активного агента через кожу.

Чтобы получить возможность регулировать скорость проникновения лекарственного агента из монолитной трансдермальной системы в дерму, весь предыдущий опыт в этой области сводился к выбору специфического матрикса, состоящего из одного полимера или смеси растворимых (смешиваемых) полимеров. Показательными примерами являются новые полимеры, описанные в U.S. Patent Nor. 4898920 и U.S. 4751087. В данной области существует необходимость регулирования скорости проникновения лекарства при использовании коммерчески доступных полимерных компонентов.

Другой распространенной методикой изменения скорости проникновения лекарственного агента является добавление к препарату растворителя или активатора для увеличения растворимости лекарственного агента в полимерном матриксе, например добавлением сорастворителя, такого как многоатомный спирт, или изменение проницаемости кожи, например добавлением активатора, такого как этанол. Существует также необходимость модулировать доставку лекарственного агента из полимерного матрикса без добавления растворителей или активаторов. До настоящего времени в данной области не было примеров использования простой смеси клейких полимеров для воздействия на скорость доставки лекарственного агента из монолитных клеевых трансдермальных композиций. Однако U.S. Patent N 4814168, выданный в марте (21) 1989 г., и его продолжение U.S. Patent N 4994267, публикация 19 февраля 1991 г., права на которые имеет Noven Pharmaceuticals, Inc. , Miami, Fl., описывают применение мультиполимера, в частности сополимера этилен/винилацетат, трехзвенного полимера этилен/винил ацетат/акрил, каучука и реагента, придающего клейкость, в композицию-носитель, с целью улучшения адгезивных свойств. Композиция согласно U.S. Patent N 4994267 дополнительно включает акрилат полимер в систему с целью дополнительного улучшения адгезивных свойств.

Концентрацию лекарственных агентов в монолитном трансдермальном средстве доставки можно широко варьировать в зависимости от используемых лекарственных агентов и полимеров. Например, определенные лекарства являются эффективными в низких дозах, и, следовательно, трансдермальная композиция может содержать малые концентрации, например 5 или менее вес.% медикамента в адгезиве. Другие лекарства, такие как нитроглицерин, требуют больших доз и, следовательно, трансдермальная композиция может содержать высокие концентрации лекарства, приблизительно между 5 и 40% и более (по весу) в адгезиве. Обычно малые концентрации медикамента не влияют существенно на адгезию и на свойства клейкости и устойчивости к сдвигу данного адгезива. Однако малые концентрации лекарства могут вызвать трудности в достижении приемлемой скорости проникновения вещества. С другой стороны, высокие концентрации часто воздействуют на адгезивные свойства. Разрушительное действие усиливается, в частности, лекарствами, которые действуют также как пластифицирующие растворители на полимерный адгезивный материал (например, нитроглицерин в полиакрилатах).

Существует также потребность в адгезивной композиции для трансдермальных доставочных систем, которые могут избирательно включать в себя низкие концентрации лекарства при адекватной и контролируемой скорости поступления лекарства, или включать в себя высокие концентрации лекарств при сохранении хороших адгезивных физических свойств.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой возможно избирательное модулирование скорости поступления лекарственного агента из трансдермальной композиции.

Другой целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой скорость доставки лекарственного агента из трансдермальной композиции можно избирательно модулировать путем регулирования растворимости и/или коэффициента диффузии лекарственного агента в адгезивной системе, состоящей из множества полимеров.

Целью настоящего изобретения также является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой адгезивная система, состоящая из множества полимеров, легко изготавливается.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой нагрузку множественной полимерной адгезивной системы лекарственным агентом можно избирательно изменять без какого-либо вредного воздействия на скорость доставки лекарственного агента и адгезивные свойства, такие как прилипание, клейкость и устойчивость к сдвигу.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание системы для трансдермальной доставки лекарственного агента, включающей новую множественную полимерную адгезивную систему, которая обладает желаемыми физическими свойствами.

Вышеупомянутые и иные цели осуществляются настоящим изобретением, создающим систему трансдермальной доставки лекарственного агента, при которой смесь по крайней мере двух полимеров с различными параметрами растворимости регулирует растворимость лекарственного агента в смеси полимеров, и, таким образом, модулирует проникновение лекарственного агента из системы и через дерму.

В соответствии с особенностью изобретения, связанной с композицией, улучшенная чувствительная к давлению адгезивная композиция этого типа, удобная в качестве матрикса для контролируемого высвобождения биологически активного агента, включает смесь, во-первых, полимерного адгезивного материала с одним параметром растворимости, во-вторых, полимерного адгезивного материала с другим параметром растворимости; причем эти параметры отличаются друг от друга. Смесь, таким образом, обладает характерным общим параметром растворимости. В практических вариантах осуществления изобретения, при которых биологически активный агент инкорпорирует в улучшенную чувствительную к давлению адгезивную композицию, типичную общую растворимость можно определять заранее с тем, чтобы регулировать концентрацию насыщения биологически активного агента в композиции, и, таким образом, контролировать его высвобождение. Концентрацию насыщения биологически активного агента можно изменять как в меньшую, так и в большую сторону, в зависимости от потребности увеличить или замедлить скорость высвобождения.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения биологически активный агент может включать лекарство. В частности, в некоторых вариантах осуществления изобретения это лекарство является стероидным гормоном, таким как эстроген или гестагенный агент, или их комбинацией. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения лекарство может быть веществом, обладающим сродством к ₂- адренергическим рецепторам, таким как альбутерол, или веществом, стимулирующим сердечную мышцу, таким как нитроглицерин. Еще в одних вариантах осуществления изобретения биологически активный агент является холинергическим агентом, таким как пилокарпин, или антипсихотиком, таким как галопериодол, или седативным препаратом, таким как альпразолам.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция может дополнительно включать активаторы, сорастворители и наполнители, известные в данной области для применения в подобных композициях.

В предпочтительном варианте практического осуществления изобретения, касающимся улучшенной чувствительной к давлению адгезивной композиции, первым примерным адгезивным материалом является полиакрилат, а вторым - полисилоксан. Полиакриалат присутствует в чувствительной к давлению адгезивной композиции предпочтительно в количестве от 2 до 96%, а полисилоксан - в количестве от 98 до 4%. Предпочтительно отношение количеств полиакрилата и полисилоксана составляет от 2:98 до 96:4, и наиболее предпочтительно - от 2:98 до 86:14 по весу.

В дермальной адгезивной композиции настоящего изобретения множественная полимерная адгезивная система по существу состоит из смеси 2-96 вес.% полиакрилата и 98 - 4 вес.% полисилоксана; множественная полимерная адгезивная система составляет приблизительно 99-50% от веса дермальной адгезивной композиции. Эта смесь комбинируется с биологически активным агентом в количестве 0,3 - 50% от веса дермальной адгезивной композиции. Необязательные добавки, такие как сорастворители для биологически активного агента (до 30 вес. %) и активаторы (до 20 вес.%), также могут быть включены в дермальную адгезивную композицию.

В тарнсдермальном средстве доставка лекарственного агента настоящего изобретения улучшенная чувствительная к давлению адгезивная система комбинируется с лекарственным агентом. Средство трансдермальной доставки лекарственного агента может включать в некоторых вариантах осуществления изобретения монолитный адгезивный матрикс. Разумеется, средство трансдермальной доставки лекарственного агента может включать материал-основу и защитный материал, согласно известным технологиям.

Концентрация насыщения лекарственного агента в средстве трандермальной доставки этого типа с чувствительным к давлению адгезивным диффузионным матриксом, содержащим лекарственный агент, регулируется в соответствии с особенностями способа настоящего изобретения путем смешивания по крайней мере двух полимеров, различающихся по параметрам растворимости, для формирования чувствительности к давлению диффузионного адгезивного матрикса, обладающего низшим параметром растворимости, который модулирует скорость проникновения лекарственного агента из чувствительного к давлению диффузионного адгезивного матрикса и через дерму.

Фиг. 1 является схематической иллюстрацией монолитного средства трансдермальной доставки лекарственного средства настоящего изобретения.

Фиг. 2 графически представляет стационарное состояние скоростей потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro из композиции трансдермальной доставки лекарственного агента настоящего изобретения (препарат примера 1) и двух содержащих нитроглицерин средств трансдермальной доставки промышленного производства: Transderm-Nitro (торговая марка Ciba-Jeigy Corporation, Summit, NJ) и Nitro-Dur (торговая марка Key Pharmaceuticals. Inc., Kenilworth, NJ).

Фиг. 3 является графическим изображением, которое суммирует результаты потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro для полимерных систем примеров 2-5. Композиция примера 2 (полиакрилат) сравнивается с множественными полимерными композициями примеров 3, 4 и 5, в которых полиакрилат смешивался с полиэтиленвинилацетатом, полиизобутиленом и полисилоксаном соответственною.

Фиг. 4 графически представляет стационарное состояние потока нитроглицерина через кожу трупа in vitro из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы примера 6, содержащей различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 5 графически представляет стационарное состояние потока эстрадиола через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности, однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой (полиакрилат/полисилоксан/настоящего изобретения).

Фиг. 6 является графическим изображением среднего потока эстрадиола через кожу трупа in vitro от 0 до 22 часов и от 22 до 99 часов для множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы, содержащей различные весовые соотношения полиаркилата и полисилоксана.

Фиг. 7 является графическим изображением стационарного состояния потока норэтиндрона ацетата через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности из однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой настоящего изобретения (полиакрилат/полисилоксан).

Фиг. 8 графически отражает средние значения потоков экстрадиола и норэтиндрона ацетата через кожу трупа in vitro для множественной полимерной трандермальной адгезивной системы, содержащей оба лекарства и различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 9 является графическим изображением соотношения среднего потока экстрадиола и норэтиндрона ацетата (потоков эстрадиола, деленный на поток ноэтиндрона ацетата) через кожу трупа in vitro для множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой, содержащей различные весовые соотношения полиакрилата и полисилоксана.

Фиг. 10 изображает графически стационарный поток пилокарпина через кожу трупа in vitro из ранее известных систем доставки лекарственных агентов, в частности из однополимерных адгезивов из силикона и акрила, по сравнению с множественной полимерной трансдермальной адгезивной системой (полиарилат/полисилоксан) настоящего изобретения.

Фиг. 11 графически изображает стационарный поток альбутерола и нитроглицерина через кожу трупа in vitro из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы (полиакрилат/полисилоксан) настоящего изобретения (примеры 24-27), и Nitro-Dur соответственно.

Фиг. 12 графически изображает стационарный поток эстрадиола через кожу трупа in vitro из двух различных множественных полимерных трансдермальных адгезивных систем полиакрилат/полисилоксан и полиакрилат/полибутилен.

Фиг. 13 и 14 изображает кривые зависимости скорости потока (J) от кажущегося коэффициента диффузии (D) и низшего параметра растворимости (SP) соответственно, для композиций 1-6 примера 6. Низший параметр растворимости, S P_act., вычисляли с помощью средних параметров растворимости каждого полимера, содержащегося в матриксе: SP_act = _psSP_ps + _paSP_pa, V где _ps - процентное содержание по весу полисилоксана и SP_ps - параметр растворимости полисилоксана. Обозначение "pa" относится к полиакрилату.

Фиг. 15 является кривой зависимости коэффициента диффузии от низшего параметра растворимости.

Особенностью настоящего изобретения является создание чувствительной к давлению адгезивной композиции, включающей смесь по крайней мере двух полимеров. Смесь по крайней мере двух полимеров далее упоминается как множественная полимерная адгезивная система. Термин "смесь", применяемый в дальнейшей, означает, что не происходит или почти не происходит химической реакции или образования поперечных связей (иных, чем простые водородные мостики) между полимерами в множественной полимерной адгезивной системе.

Другой особенностью настоящего изобретения является то, что дермальная композиция с контролируемым высвобождением включает лекарство или иной биологически активный агент в сочетании с множественной полимерной адгезивной системой. В этом смысле множественный полимерный адгезив функционирует не только как вещество-носитель для лекарственного агента, но также увеличивает скорость высвобождения лекарства и увеличивает скорость трансдермального проникновения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, однако, множественная полимерная адгезивная система тормозит трансдермальное проникновение лекарственного агента.

Настоящему изобретению предпослано открытие, что скорость трансдермального проникновения лекарственного агента из множественной полимерной адгезивной системы можно избирательно модулировать путем изменения растворимости лекарства в препарате. Используемый в настоящем документе термин "скорость трансдермального проникновения" означает скорость прохождения лекарства через кожу, на которую, как известно, может влиять, а может и не влиять скорость высвобождения лекарства из носителя.

Полимеры, состоящие множественную полимерную адгезивную систему, являются инертными по отношению к лекарственному агенту и, предпочтительно, не смешивающимися друг с другом. В результате смешивания множества полимеров получается адгезивная система, обладающая собственным "низшим параметром растворимости", подборка которого позволяет избирательно модулировать скорость доставки лекарственного агента путем регулирования его растворимости в множественной полимерной адгезивной системе.

Параметр растворимости, упоминаемый в настоящем документе как "SP", определялся как сумма всех сил межмолекулярного притяжения, которые, в значительной степени, эмпирически относятся к взаимной растворимости многих классов химических соединений. Общее обсуждение параметров растворимости можно найти в статье Vaughan "Usirg solubility parameters in Cosmetic Formulation, J. Soc. Cosmet. Chem., том 36, стр. 319-333 (1985). Было разработано множество способов для определения параметров растворимости, от теоретических расчетов до полностью эмпирических корреляций. Наиболее удобным способом является способ Hildebrand, который вычисляет параметр растворимости с помощью значений молекулярного веса, точки кипения и плотности, которые общеизвестны для большинства веществ, и с помощью которого получаются величины, обычно находящиеся в пределах других способов вычисления: SP = (E_v/V)^1/2, где V - молекулярный вес: плотность и E_v - энергия испарения.

В другом написании SP = (H_v/V-RT/V)^1/2, где H_v - теплота парообразования, R - газовая постоянная, T - абсолютная температура, K. Для материалов, таких как высокомолекулярные полимеры, у которых давление пара слишком низкое, чтобы его определить, и следовательно, величина H_v для них недоступна, было разработано несколько способов, которые используют суммирование атомных и групповых вкладов в H_v: H_v = _ih_i, где h_i - вклад i-атома или группы в молярную теплоту парообразования. Удобный метод был предложен R.F. Fedors, Polymer Engineering and Science, том 14, стр. 147 (1974). В этом способе E_v и V были получены простым допущением, что E_v = _il_i и V = _iV_i, где l_i и V_i являются добавочными атомными и групповыми вкладами в энергию парообразования и молярный объем соответственно.

Еще один способ вычисления параметра растворимости вещества описан Small, J. Applied Chem., том 3, стр. 71 (1953).

Таблица1A демонстрирует параметры растворимости некоторых адгезивных полимеров, которые будут полезны при практическом применении изобретения и показывает изменение параметра растворимости в зависимости от молекулярного веса, свободных -OH и -COOH групп, интенсивности поперечных связей. В таблице 1A данные приводятся в следующих единицах, в которых они вычислялись по способу Small: (грамм-калория/см³)^1/2 и (Джоуль/см³)^1/2.

Таблица 1B демонстрирует параметры растворимости, вычисленные способом; данные выражены в единицах (Дж/см³)^1/2.

В соответствии с положениями изобретения, скорость трансдермального проникновения контролируется путем варьирования полимерных компонентов множественной полимерной адгезивной системы таким образом, чтобы изменять разницу между параметром растворимости множественной полимерной адгезивной системы и таковым лекарственного агента (см. примеры 2-5, или 28 и 29, приведенные ниже). В предпочтительном варианте параметры растворимости полимерных компонентов отличаются друг от друга с инкрементом по меньшей мере 2 (Дж/см³)^1/2. Наиболее предпочтительная разница по меньшей мере 4 (Дж/см³)^1/2.

Скорость трансдермального проникновения также контролируется путем варьирования относительного содержания полимеров, составляющих множественную полимерную адгезивную систему (см. пример 6, приведенный ниже).

В предпочтительном варианте множественная полимерная адгезивная система составляется таким образом, что она является чувствительным к давлению адгезивом при комнатной температуре и обладает другими желаемыми характеристиками для адгезивов, применяемых в области трансдермальных систем доставки лекарственных агентов; подобные характеристики включают хорошее прилипание к коже, способность отшелушиваться или иным способом удаляться с кожи без нанесения существенной травмы коже, сохранение клейкости с течением времени и т. д. В целом, множественная полимерная адгезивная система должна иметь температуру стеклования (Tс), измеряемую с помощью дифференциального сканирующего калориметра, приблизительно между -70^oC и 0^oC.

По большей части выбор конкретной полимерной композиции диктуется тем лекарственным агентом, который должен быть включен в нее, а также желательной скоростью доставки этого лекарственного агента. Специалисты в данной области легко определят скорость доставки лекарственного агента из множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы с тем, чтобы выбрать удобную комбинацию полимеров и лекарственный агент для конкретного применения. Для определения скорости доставки лекарственного агента или полимера используют различные методики. В качестве примера, скорость доставки можно определить, измеряя время перехода лекарственного агента через кожу трупа из одной емкости в другую и вычисляя с помощью полученных данных скорость доставки лекарственного агента или скорость потока.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения множественная полимерная адгезивная система состоит из смеси акрилового чувствительного к давлению адгезива и силиконового чувствительного к давлению адгезива. Полимер на основе акрила и полимер на основе силикона в предпочтительном варианте находятся в весовом соотношении, соответственно, от приблизительно 2: 98 до 96:4, более предпочтительно - от 2:98 до 90:10, еще более предпочтительно от 2:98 до 86:14. Количество полимера на основе аркила (в дальнейшем в широком значении упоминается как полиакрилат) и полимера на основе силикона (в дальнейшем в широком значении упоминается как полисилоксан) подбирается так, чтобы регулировать концентрацию насыщения лекарственного агента в множественной полимерной адгезивной системе, с целью воздействовать на скорость доставки лекарственного агента из этой системы и через кожу.

Изменение концентрации насыщения лекарственного агента во множественной полимерной адгезивной системе можно производить как в сторону увеличения, так и уменьшения. Было обнаружено, что в случае, когда полиакрилат с параметром растворимости (SP около 21 (Дж/см³)^1/2) используется в качестве основного полимера в нитроглицериновой монолитной системе (SP около 27 (Дж/см³)^1/2), существенное увеличение скорости трансдермального проникновения нитроглицерина достигается добавлением полимера с более низким параметром растворимости, например, полисилоксана (SP около 15 Дж/см³)^1/2). Разница между параметрами растворимости нитроглицерина и множественной полимерной адгезивной системы увеличивается путем уменьшения "низшего" параметра растворимости множественной полимерной трансдермальной адгезивной системы. Это увеличение разницы между параметрами растворимости приводит к более низкой концентрации насыщения нитроглицерина и, в связи с этим, к большей термодинамической движущей силе. И наоборот, композиция множественной полимерной адгезивной системы может быть составлена таким образом, что концентрация насыщения лекарственного агента в этой системе возрастет и скорость доставки, таким образом, замедлится, как это желательно, например, при лечении скополамином.

Большим преимуществом настоящего изобретения является то, что его способ и композиция позволяют избирательно вводить лекарственный агент в систему его трансдермальной доставки. Весовая концентрация лекарственного агента в дермальной композиции предпочтительно составляет около 0,3 до 50%, более предпочтительно - от 0,5 до 40%, еще более предпочтительно - от 1,0 до 30%. Безотносительно к высокому или низкому содержанию лекарственного агента в дермальной композиции, множественная полимерная адгезивная система настоящего изобретения может составляться таким образом, чтобы сохранять приемлемые свойства сдвига, клейкости и шелушения.

Без намерения связывать себе рамками теории, в частности, в случае, когда структура композиции не подвергалась исследованию, высказаны положения о том, что полимеры с различающимися параметрами растворимости, например полисилоксан и полиакрилат, образуют гетерогенную смесь, в которой ее компоненты формируют взаимопроникающую полимерную сетчатку структуру. Другими словами, множественная полимерная адгезивная система является смесью нерастворимых существенным образом друг в друге или несмешивающихся полимеров, в отличие от ранее известных типичных систем трансдермальной доставки лекарственных агентов, полученных из какого-либо одного полимера или из раствора взаиморастворяющихся полимеров.

При практическом применении предпочтительного варианта осуществления изобретения, полимер на основе акрила может быть любым из гомополимеров, сополимеров, трехзвенных полимеров из различных акриловых кислот. В таких предпочтительных вариантах полимер на основе акрила составляет приблизительно от 2 до 95% от общего веса всей дермальной композиции, предпочтительно от 2 до 90%, еще более предпочтительно - от 2 до 85%; количество акрилового полимера при этом зависит от количества и типа используемого лекарства.

Акриловые полимеры настоящего изобретения являются полимерами из одного или более мономеров акриловых кислот и других соплимеризующихся мономеров. Акриловые полимеры также включают сополимеры из алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризующихся вторичных мономеров или мономеров с функциональными группами. Путем варьирования количества каждого типа добавляемого мономера известными в данной области способами, можно изменять по желанию связующие свойства получаемого акрилового полимера. В целом, акриловый полимер составляют из по крайней мере 50 вес.% из мономеров акрилата или алкилакрилата, от 0 до 20 вес.% функциональных мономеров, сополимеризующихся с акрилатом, и от 0 до 40 вес.% других мономеров.

Акриловые мономеры, которые можно применять, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат.

Функциональные мономеры, сополимеризующиеся с вышеперечисленными алкилакрилатами или метакрилатами, которые можно использовать, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, третичный бутиламиноэтилакрилат, третичный бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат и метоксиэтилметакрилат.

Дополнительный подробности и примеры акриловых адгезивов, которые являются удобными для практики настоящего изобретения, описаны у Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure - Sensitive Adhesive Technology, второе издание, стр. 396-456 (D. Satas. ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Удобные акриловые адгезивы коммерчески доступны и включают полиакриловые адгезивы, которые продаются под торговыми марками Duro-Tak 80-1194, Duro-Tak 80-1196 и Duro-Tak 80-1197 National Stareh and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey.

Подходящие полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивы, которые базируются на двух главных компонентах: полимере или каучуке и связующей смоле. Полисилоксановый адгезив обычно изготавливают поперечным связыванием каучука, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана со смолой, чтобы получить трехмерную силикатовую структуру посредством реакции конденсации в подходящем органическом растворителе. Соотношение смолы и полимера является наиболее важным фактором, который можно регулировать с целью изменения физических свойств полисилоксановых адгезивов. Sobieski и др., "Silicone Pressure-Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure - Sensitive Adhesive Technology, Второе издание, стр. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Дополнительные подробности и примеры силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно использовать при практическом применении настоящего изобретения, описаны в U. S.Patents : 4591622, 4584355, 4585836, 4655767.

Подходящие силиконовые чувствительные к давлению адгезивы коммерчески доступны и включают силиконовые адгезивы, которые продаются под торговыми марками B10-PSA X7-3027, B10-PSA X7 - 4919, B10-PSA X7-2685, B10-PSA X7-3122 Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. B10-PSA 3027 особенно подходит для применения в препаратах, содержащих аминофункциональные лекарства, такие как альбутерол.

При практическом применении предпочтительного варианта осуществления изобретения полисилоксан предпочтительно составляет приблизительно от 4 до 97% от общего веса всей дермальной композиции, предпочтительно - от 8 до 97%, еще более предпочтительно - от 14 до 97%, еще более предпочтительно - от 14 до 97%.

При практическом использовании настоящего изобретения любой биологически активный агент может быть включен в дермальную композицию. Например, биологически активный агент является лекарством. Любой лекарственный агент, способный производить фармакологическое действие, местное или системное, безотносительно от его терапевтической, диагностической или профилактической задачи, в отношении растения или животного, находится в рамках настоящего изобретения. В добавление к лекарствам, биологически активные агенты, такие как пестициды, репелленты насекомых, экранирующие инсоляцию вещества, косметические средства и т.д. также вписываются в рамки настоящего изобретения. Необходимо отметить, что биологически активные агенты можно применять по одному или в смеси двух и более агентов, в количествах, достаточных для профилактики, лечения, диагностики заболеваний, в зависимости от потребности.

Примерами активных лекарственных агентов, которые можно применять с помощью новой системы трансдермальной доставки лекарственных агентов, включают, но не исчерпываются ими, следующие: 1. Кардиотонические средства, например, органические нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитраты; хинидин сульфат, прокаинамид; тиазиды, такие как бендрофлюметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, нифедипин; никардипин; агенты, блокирующие адренергические синапсы, такие как тимолол и пропранолол; верапамил; дилтиазем; каптоприл; клонидин и прозозин.

2. А