Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Предложены гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты или их соль формулы I, где R₁ - атом водорода, группа R₃(C=O)- и группа R₁₈S-; R₂ и R₁₉ - атом водорода, C₁-C₇-алкил, группа арил-(CH₂)_m-, где арил - фенил или нафталенил; группа гетероарил-(CH₂)_n-, где гетероарил - тиенил; n = 0 или 1; m = 0 или целое число от 1 до 6; R₃ - C₁-C₇-алкил, арил-(CH₂)_m-, где арил - фенил; R₁₈ - C₁-C₇-алкил; X₁ - группа формулы III, где R₄ и R₅ - атом водорода, R₆, R₇ - атом водорода и др. или X₁ - группа формулы IV, где R₆, R₇, R₈ и R₉ - атом водорода или фенил-(CH₂)_m-, где m имеет указанные значение, S = 0, r = 1 или X₁ - группа формулы V или группа формулы VI, где Y₁ - атом кислорода, серы или группа -CH₂- и -CH₂-CH₂- или X₁ - группа формулы VIII или IX, где Y₂ - атом серы или группа -CH₂- и v = 1 или 2; w = 1 или 2; или X₁ - группа формулы XI, где Z - атом кислорода, v = 1 или 2 или X₁ - группа формулы XII, где Z - атом кислорода или два атома водорода, или X₁ - группа формулы XIII, где Y₃ - -CH₂-, R₁₃ - атом водорода. Соединения формулы I получают взаимодействием ацилмеркаптокарбоновой кислоты формулы XIV с промежуточным соединением формулы XV : H - X₁, с получением соединения формулы XVI и затем удаляют ацильную группу R₃ - (C= O)- и сложноэфирную защитную группу R₁₂. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая активностью, ингибирующей антиотензин-конвертирующий фермент и ингибирующей нейральную эндопептидазу, которая содержит соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 3 с. и 5 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью, а именно активностью, ингибирующей ангиотензин-конвертирующий фермент, и активностью, ингибирующей нейтральную эндопептидазу, а также к способам получения указанных соединений. Изобретение также относится к фармацевтическим соединениям, содержащим указанные соединения с двойной ингибирующей активностью или их фермацевтически приемлемые соли, и к способу использования этих композиций. Соединения с двойной ингибирующей активностью, рассматриваемые в изобретении, представляют собой соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ представляет собой водород, или R₁₈-S-; R₂ и R₁₉ независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкил-(CH₂)_m-, замещенного алкила, арил-(CH₂)_m-, замещенного арил-(CH₂)_m-, и гетероарил-(CH₂)_m-; n= 0 или 1, при условии, что n должно быть равно 0, если R₂ и R₁₉ оба не являются водородом; m=0 или целому числу от 1 до 6; R₃ представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил-(CH₂)_m-, или гетероарил-(CH₂)_m-; R₁₈ представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил-(CH₂)_m-, гетероарил-(CH₂)_m-, или -S-R₁₈ образует симметричный дисульфид, где R₁₈ имеет формулу X₁ имеет формулу или R₄ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гидрокси, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил-(CH₂)_m-, или гетероарил-(CH₂)_m-; R₅ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, замещенный алкил, алкенил, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m, замещенный арил-(CH₂)_m гидрокси, либо R₄ и R₅, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное циклоалкильное кольцо, имеющее 3 - 7 атомов углерода, либо R₄ и R₅, взятые с атомами углерода, с которым они связаны, образуют кето-заместитель, т.е., R₆, R₈ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенного арил-(CH₂)_m-, и гетероарил-(CH₂)_m; R₇, R₉ и R₁₁ независимо выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкил-(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, и замещенного арил-(CH₂)_m-, либо R₆ и R₇, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное циклоалкильное кольцо с 3 - 7 атомами углерода, либо R₈ и R₉, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное циклоалкильное кольцо с 3 - 7 атомами углерода; b = 0 или 1; q = целому числу от 1 до 4; r = 1 или 2; s = 0, 1 или 2; t = 1, 2 или 3; v = 1 или 2; w = 1 или 2; Y₁ представляет собой: -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃)-, -O-, -CH₂-O, или Y₂ представляет собой -CH₂-, или 0; Y₃ представляет собой -CH₂-, или Y₄ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, или -(CH₂)₃, -O- или -CH₂-O; Z представляет собой O или два атома водорода; R₁₂ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил-(CH₂)_m-, гетероарил-(CH₂)_m-, или R₁₃ представляет собой водород, низший алкил, или замещенный низший алкил; R₁₄ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, или фенил; R₁₅ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси или фенил; R₁₆ представляет собой низший алкил, или арил-(CH₂)_m-; и R₁₇ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил -(CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил-(CH₂)_m-, или гетероарил-(CH₂)_m-.

Термин "алкил" относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим до 7 атомов углерода. Термин "низший" алкил относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим до 4 атомов углерода и являющимся предпочтительной подгруппой, подпадающей под определение термина "алкил".

Термин "замещенный алкил" относится к таким прямым или разветвленным радикалам с 1 - 7 атомами углерода, в которых один или несколько, а предпочтительно один, два или три атома водорода замещены гидроксида, амино, галогеном, трифторметилом, циано, -NH(низшим алкилом), -N(низшим алкилом)₂, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтио-группой, или карбокси-группой.

Термин "замещенный низший алкил" относится к таким прямым или разветвленным радикалам с 1 - 4 атомами углерода, в которых один атом водорода замещен гидрокси, амино, галогеном, трифторометилом, циано, -NH(низшим алкилом), -N(низшим алкилом)₂, низшей алкокси, низшей алкилтио, или карбокси.

Термин "алкенил" относится к прямым или разветвленным радикалам с 3 - 7 атомами углерода, имеющим одну или две двойные связи. Предпочтительными "алкильными" группами являются радикалы с прямой цепью, имеющие 3 - 5 атомов углерода и одну двойную связь.

Термин "замещенный алкенил" относится к прямым или разветвленным радикалам с 3 - 7 атомами углерода, которые имеют 1 или 2 двойные связи, и в которых водород замещен гидрокси, амино, галогеном, трифторметилом, циано, -NH(низший алкилом), -N-(низшим алкилом)₂, низшей алкокси, низшей алкилтио, или карбокси.

Термины "низшая алкокси" и "низшая алкилтио" относятся к низшим алкильным группам, определенным выше, и связанным с атомом кислорода или серы.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным кольцам с 3 - 7 атомами углерода.

Термин "галоген" относится к хлору, брому, фтору или йоду.

Термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу. Термин "замещенный арил" относится к фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, которые имеют заместителя, выбранного из низшего алкила, низшей алкокси, низшей алкилтио, галогена, гидрокси, трифторметила, амино, -NH(низшего алкила), или -N(низшего алкила)₂, ди- и три-замещенного фенила, 1-нафтила или 2-нафтила, где указанных заместителей выбирают из метила, метокси, галогена, гидрокси, и амино.

Термин "гетероарил" относится к незамещенным кольцам с 5 - 6 атомами, содержащим один или два атома O и S и/или 1 - 4 атома N, при условии, что полное число гетероатомов в кольце составляет 4 или менее. Гетероарильное кольцо присоединяется посредством соответствующего атома углерода или азота. Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-, 3-, или 4-пиридил, 4-имидазолил, 2- и 3-тиенил, и 2- и 3-фурил. Термин гетероарил также включает в себя бициклическое кольцо с 5 и 6 членами, которое содержит атомы O, S и N, как указано выше, и которое является сплавленным с бензольным или пиридильным кольцом. Предпочтительными бициклическими кольцами являются 2- и 3-индолил и 4- и 5-хинолинил. Моно-или бициклическое гетероарильное кольцо может быть также дополнительно замещены в соответствующем атоме углерода низшим алкилом, галогеном, гидрокси, бензилом, или циклогексилметилом. Кроме того, если моно- или бициклическое кольцо имеет соответствующий атом N, то этот атом также может быть замещенным N-защитной группой, такой как 2,4-динитрофенил, низший алкил, бензил, или бензгидрил.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₁ является водородом или а R₁₉ является водородом, могут быть получены с помощью реакции взаимодействия ацилмеркапто-содержащей боковой цепи формулы с промежуточным соединением формулы H-X₁ (XV) в результате чего получают продукт формулы где R₁₂ в определении X₁ является предпочтительно легко удаляемой сложноэфирной защитной группой, такой как метил, этил или бензил.

Вышеуказанная реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как диметилформамид, и в присутствии сочетающегося реагента, такого как бензотриазол-1-илокситрис диметиламино фосфония гексафторофосфат, дициклогексилкарбодиимид, или карбонилдиимидазо. Альтернативно, ацилмеркаптокарбоновая кислота формулы XIV может быть превращена в активированную форму до проведения реакции сочетания, например, в такую как хлорангидрид, смешанный ангидрид, симметричный ангидрид, активированный сложный эфир и т. п.

Продукт формулы XVI может быть превращен в меркаптановый продукт формулы I, где R₁ является водородом, и R₁₂ является водородом, стандартными способами. Напротив, если R₃ является метилом, а R₁₂ является метилом или этилом, то после обработки метаноловым гидроксидом натрия получают продукт, в котором R₁ и R₁₂ являются водородом, а если R₃ является метилом, а R₁₂ является т-бутилом, то после обработки трифторуксусной кислотой, а затем аммиаком, получают продукт, в котором R₁ и R₁₂ являются водородом.

Соединения изобретения, в которых R₂ и R₁₉ оба не являются водородом, а n = 0, могут быть получены с помощью реакции сочетания боковой цепи, содержащей замещенную меркаптогруппу и имеющей формулу с промежуточным соединением формулы XV, описанной выше, в результате чего получают соединение формулы С помощью обработки соединения формулы XVIII сильной кислотой, такой как трифторометансульфоновая кислота, удаляют метоксибензильную защитную группу, и получают соответствующий продукт формулы I, где R₁ является водородом.

Соединения, содержащие замещенную меркапто-группу и имеющие формулу XVII, могут быть получены с помощью реакции дизамещенной карбоновой кислоты формулы с бис[[(4-метокси)фенил]метил]дисульфидом в присутствии диизопропиламида лития.

Продукты формулы I, где X₁ содержит сульфоксид или сульфон, могут быть получены с использованием в качестве меркаптана промежуточного соединения формулы XV, т. е. s = 0, в процессе реакции сочетания. Полученный продукт, имеющий формулу XVI или XVIII, затем окисляют с использованием известного окисляющего реагента, такого как мета-хлоропербензойная кислота, перуксусная кислота, или монопероксифталевая кислота, гексагидрат соли магния, и т.п. Путем регулирования количества окисляющего реагента, и времени протекания реакции получают продукты, где s = 1 или 2.

Продукты формулы I, где R₁ является водородом, могут быть ацилированы с использованием ацилгалида или ангидрида формулы или где галогеном является Cl или Br, в результате чего получают другие продукты формулы I, где R₁ является Продукты формулы I, где R₁ представляют собой - S - R₁₈, а R₁₈ представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил - (CH₂)_m-, арил-(CH₂)_m-, замещенный арил (CH₂)_m - или гетероарил- (CH₂)_m-, могут быть получены с помощью реакции продуктов формулы I, где R₁ является водородом, с сульфониловым соединением формулы.

H₃C-SO₂-S-R₁₈ (XXI) в водно-спиртовом растворителе, в результате которой получают целевые продукты. Соединения формулы XXI являются известными соединениями, или они могут быть получены известными способами (Smith и др., Biochemistry, 14, стр. 766-771 (1975)).

Симметричные дисульфидные продукты формулы I могут быть получены путем прямого окисления продукта формулы I, где R₁ является водородом, с использованием иода (Ondetti и др., в патенте США 4105776).

Сложноэфирные продукты формулы I, где R₁₂ представляет собой или могут быть получены путем обработки продукта формулы I, где R₁₂ является водородом, соединением формулы или где L - является уходящей группой, такой как хлоро, бромо, или толилсульфонилокси.

Известны ацилмеркаптоалкановые кислоты формулы XIV (Ondetti и др. патенты США 4105776 и 4339600, Haslanger и др., патент США 4801609, и др.).

Промежуточные соединения формулы XV также описаны в литературе, либо они могут быть получены с помощью модификаций известных процедур. Например, промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким как он был определен в формуле III раскрывается Thorsett и др., J.Med.Chem. 29, с.251-260 (1988), Harris и др., в патенте США 4587050, 4587238, 4629787 и Yanagisawa и др., в патенте США 4734410. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким как он был определен в формуле IV, раскрываются Yanagisawa и др., в J. Med. Chem. , 30, с.1984-1991 (1987) и 31, с.422-428 (1988), Karanewsky в патенте США 4460579, Chevng и др., в патенте США 4594341, и Yanagisawa и др., в патенте США 4699905. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким как он был определен в формуле V, раскрываются Karanewsky в патентах США 4460579 и 4711884. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ являются таким, как он был определен в формуле VI, а Y₁ является -CH₂-, -(CH₂)₂-, или -(CH₂)₃-, раскрываются Watthey и др., J. Med.Chem., 28, с.1511-1516 (1985) и Watthey в патентах США 4410520, 4470988, 4473575, 4537885 и 4575503, а также Parsons и др., в Biochemical and Biophysical Research Comm., 117 с. 108-113 (1983) и в патенте США 4873235. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он определен в формуле VI, а Y₁ является S или O, раскрываются Slade и др., в J.Med.Chem., 28, c.1517-1521 (1985) и в патенте США 4477464, и Itoh и др., в Chem.Pharm.Bull., 34, c.1128-1147 (1986) и 34, с. 2078-2089 (1986), а также Sugihara и др., в патенте США 4548932 (Y=0) и Katakami и др., в патенте США 4539150 (Y=S). Промежуточные соединения формулы XV, где X является таким, как он был определен в формуле VII, могут быть получены путем восстановления соответствующих промежуточных соединений, в которых X₁ является таким, как он был определен в формуле VI. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле VIII, раскрываются Flynn и др., в патенте США 4973585. Промежуточные соединения формулы XV, где X определен в формуле IX, а Y₂ является S, -SO или -SO₂, раскрываются Harris и др., и Patchett и др., в патенте США 4415496 и 4617301. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле IX, а Y₂ является CH₂, раскрываются Thorsett в Actual. Chim. Ther. , 13, с.257-268 (1986). Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле XI, раскрываются Attwood и др., в Federation of European Biochemical Studies, 165, с.201-206 (1984) и в патенте США 4512994, и Nataff и др., в Drugs of the Future, 12, с. 475-483 (1987). Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле XII, раскрываются Huang и др., в патенте США 4465679. Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле XIII, раскрываются Bolos и др., в Tetrahedron 48, с.9567-9576 (1992).

Промежуточные соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле III, g = 1 или 2, а R₁₇ является водородом, могут быть получены описанным ниже способом, который также является частью изобретения.

N-фталимидо- -аминокислоту формулы и сложный эфир аминокислоты формулы где R₁₂ представляет собой легко удаляемую сложноэфирную защитную группу, такую как метил, этил или бензил, подвергают реакции сочетания и получают соединение формулы Эту реакцию сочетания предпочтительно осуществляют в присутствии связывающего реагента, такого как бензотриазол-1-ил-окситрис диметиламино фосфония гексафторофосфат или этил-3-(3-диметил-амино)пропилкарбодиимид.

Соединение формулы XXV подвергают окислению, например путем обработки оксалилхлоридом и диметилсульфоксидом или тетра-н-пропиламмония перрутенатом и N-метилморфолина N-оксидом, в результате чего получают соединение формулы Соединение формулы XXVI подвергают циклизации путем обработки безводной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, трифторометансульфоновая кислота, соляная кислота, и т.п., в результате чего получают соединение формулы Промежуточное соединение формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле III, g = 1 или 2, а R₆ и R₇ оба являются водородом, могут быть получены путем обработки соединения формулы XXVII силилгидридом, таким как триэтилсилан, дифенилметилсилан, и т.п., и катализатором, таким как кислота Льюиса, например, хлористое олово, тетрахлорид титана, бромистое олово, этерат трехфтористого бора, и т. п., с последующей этерификацией карбоксильной группы, а затем обработкой гидратом гидразина для удаления N-фталоильной защитной группы.

Промежуточное соединение формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле III, g = 1 или 2, R₇ является водородом, а R₆ не является водородом, может быть получено из соединения формулы XXVII. Например, если R₆ является алкенилом или замещенным алкенилом с 3-7 атомами углерода, то нужное промежуточное соединение получают путем обработки соединения XXVII алкил- или замещенным алкенилсиланом в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора, примеры которой указаны выше, с последующей этерификацией карбонильной группы, а затем удалением N-фталоильной защитной группы. Алкенильная часть может быть подвергнута гидрогенизации с получением нужного промежуточного соединения, в котором R₆ является алкилом или замещенным алкилом с 3-7 атомами углерода. Если R₆ не является алкенилом или замещенным алкенилом, то нужное промежуточное соединение получают путем обработки соединения XXVII алюминиевым или титановым соединением, содержащим соответствующий R₆ в присутствии кислоты Льюиса с последующей этерификацией карбоксильной группы, а затем удалением N-фталоильной защитной группы.

Промежуточное соединение формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле IX или X, Y₂ является -CH₂-, а v=2, может быть получено описанным ниже способом, который также является частью изобретения.

N-фталимидо - аминокислоту формулы подвергают реакции сочетания со сложным эфиром - аминокислоты формулы в присутствии катализатора реакции сочетания, описанного выше, в результате чего получают спирт формулы Спирт формулы XXX подвергают окислению, например, путем обработки оксалилхлоридом и получают соответствующий альдегид, который затем обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в результате чего получают сложный эфир карбоновой кислоты формулы После циклизации соединения формулы XXXI сильной кислотой, такой как трифторметансульфоновая кислота, с последующей перекристаллизацией, осуществляемой традиционным способом, и обработкой иодидом натрия получают смесь соединений формул После удаления N-нафталоильной защитной группы из промежуточного соединения формулы XXXIII, как описано выше, получают нужное соединение формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле X, а Y₂ является -CH₂-.

Обработка промежуточного соединения формулы XXXII трис (триметилсилил)силаном или три-н-бутилолова гидридом в присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила способствует иодо-группы. Затем, как описано выше, удаляют N-фталоильную группу, в результате чего получают нужное соединение формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле IX, v=2, а Y₂ является -CH₂-. Аналогичная процедура может быть использована для получения соответствующего соединения формулы XV, где X₁ является таким, как он был определен в формуле IX, v=1, а Y₂ является -CH₂-.

Другие процедуры, используемые для получения промежуточных соединений формулы XV, описаны в примерах.

Соединения формулы I содержат один или несколько асимметричных центров. Таким образом, эти соединения могут существовать в диастереизомерных формах или в виде их смесей, причем все указанные формы входят в объем изобретения. В описанных выше способах, в качестве исходных материалов могут быть использованы рацематы, энантиомеры, или диастереомеры. Если нужно получить диастереизомерные соединения, то они могут быть разделены традиционными методами, например, путем хроматографии или фракционированной кристаллизации.

Соединения формулы I, где R₁₂ является водородом, могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли. Подходящими для этих целей солями являются соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли, происходящие от аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.п. Эти соли могут быть получены с помощью реакции кислотной формы соединения с эквивалентом основания, отдающего нужный ион в среде, в которой осаждается соль, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.

Соединения формулы I представляют собой ингибиторы двойного действия, обладающие способностью ингибировать ангиотензинконвертирующий фермент и нейтральную эндопептидазу. Поэтому соединения формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для лечения физиологических состояний, для которых показано применение либо ингибиторов ангиотензин-трансформирующего фермента, либо ингибиторов нейтральной эндопептидазы. Такими физиологическими состояниями являются сердечно-сосудистые заболевания, например, гипертензин, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, а также аналгезическая активность. Диурез, натрийурез и снижение кровяного давления могут быть стимулированы путем введения млекопитающему, такому как человек, около 1-100 мг на кг веса в день, а предпочтительно около 1-50 мг на кг веса тела в день одного или нескольких ингибиторов двойного действия формулы I, или их фармацевтически приемлемой соли. Ингибирующие соединения с двойным действием формулы I предпочтительно использовать для перорального введения, однако могут быть также использованы и парентеральные способы введения, например, такие как подкожное, внутримышечное и внутривенное введение. Ежедневная доза может быть введена в виде однократной дозы, либо в виде разделенной дозы, рассчитанной на 2-4 приема в день.

Ингибиторы двойного действия формулы I могут быть введены в сочетании с человеческим ANF 99-126. Такая комбинация может содержать ингибитор формулы I в количестве около 1-100 мг веса тела и человеческий ANF 99-126 в количестве около 0,001-0,1 мг на кг веса тела.

Ингибиторы двойного действия формулы I могут быть введены в сочетании с другими классами фармацевтически активных соединений, например, таких как ингибитор кальциевого канала; активатор калиевого канала, средство, снижающее уровень холестерина, и т.п.

Ингибиторы двойного действия формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, и другие фармацевтически приемлемые ингредиенты могут быть использованы для составления фармацевтических композиций, предназначенных для вышеуказанных целей. Подходящими композициями для перорального введения могут служить таблетки, капсулы, и эликсиры; а подходящими композициями для парентерального введения могут служить стерильные растворы и суспензии. В соответствии со стандартной фармацевтической практикой, разовая лекарственная форма может содержать около 10-500 мг активного ингредиента в сочетании с физиологически приемлемым наполнением, носителем, связующим, консервантом, стабилизатором, ароматизатором, и т.п.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения в отношении меркапто-содержащей части боковой цепи, имеющей формулу являются соединения, где R₁ представляет собой водород, или R₁₈ -S-, R₃ представляет собой низший алкил с 1-4 атомами углерода, или фенил; R₁₈ представляет собой низший алкил с 1-4 атомами углерода; n=0 или 1; R₂ представляет собой арил-CH₂-, замещенный арил-CH₂, гетероарил-CH₂-, или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода; R₁₉ представляет собой водород.

Наиболее предпочтительным являются вышеуказанные меркапто-содержащие побочные цепи, в которых R₁ представляет собой водород, или а особенно водород, n = 0, и R₂ представляет бензил, 2-тиенил метил, или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-5 атомов углерода, а более предпочтительно, бензил.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения X₁ являются соединения формулы III, в которых g = 1 или 2, R₄ представляет собой водород, метил, или фенил, R₅ представляет собой водород, R₆ и R₇ оба являются водородом, либо оба являются метилом, или R₆ представляет собой низший алкил с 1-4 атомами углерода, монозамещенный низший алкил с 1-4 атомами углерода, или алкенил с 3-5 атомами углерода, имеющий одну двойную связь, а R₇ представляет собой водород, либо R₆ и R₇, взятые с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил с 3-5 атомами углерода, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо одним из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, b=0 или 1, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Наиболее предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы III являются такие соединения, в которых q = 2, R₄ и R₅ оба являются водородом, R₆ и R₇ оба являются метилом, либо R₆ является пропилом, аллилом, или 2-гидроксиэтилом, а R₇ является водородом, b = 0, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является метилом, R₁₂ является водородом.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы IV, в которых v = 1, S = 0, R₈ является водородом, фенилом, или низшим алкилом с 1 - 4 атомами углерода, R₉ является водородом , R₆ и R₇ оба являются водородом, или оба являются метилом, либо R₆ является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, или фенилом, а R₇ является водородом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Наиболее предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы IV являются соединения, в которых R₈ является водородом или фенилом, R₆ и R₇ оба являются водородом, либо R₆ является фенилом, а R₇ является водородом, R₁₀, R₁₁, и R₁₂ все являются водородом; Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы V, в которых S = 0, t = 1 или 2, R₆ и R₇ оба являются водородом, либо оба являются метилом, или R₆ является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, или фенилом, а R₇ является водородом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Наиболее предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы V являются соединения, в которых t = 2, R₆ является фенилом, а R₇ является водородом, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, все являются водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы VI, в которых Y₁ является O, S или CH₂, R₆ и R₇ оба являются водородом, либо R₆ является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а R₇ является водородом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Наиболее предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы VI являются соединения, в которых Y₁ является CH₂, R₆ и R₇ оба являются водородом, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все являются водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы VII, в которых Y₄ является -CH₂-, R₆ и R₇ оба являются водородом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, но особенно предпочтительно, когда оба радикала являются водородом, b = 0, R₁₂ является водородом, или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, но особенно предпочтительно, если R₁₂ является водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы VIII, в которых R₆ и R₇ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а особенно предпочтительно, если оба являются водородом, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а особенно предпочтительно, если R₁₂ является водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы IX, где v = 1 или 2, а предпочтительно 2, w = 1 или 2, Y₂ является S или CH₂, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, особенно предпочтительно, если R₁₂ является водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы X, в которых Y₂ является CH₂, w = 1 или 2, а предпочтительно 2, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а особенно предпочтительно, если R₁₂ является водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы XI, в которых v = 1 или 2, а предпочтительно 2, z является 0, или двумя атомами водорода, а предпочтительно двумя атомами водорода, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы XII, в которых z является 0, или двумя атомами водорода, а предпочтительно 0, R₁₇ является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно метилом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно, если оба являются водородом, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно, водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения в отношении X₁ являются соединения формулы XIII, в которых Y₃ является CH₂ или S, а предпочтительно CH₂, R₁₃ является водородом, R₁₀ и R₁₁ оба являются водородом, либо один из них является водородом, а другой является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно, если оба являются водородом, b = 0, R₁₂ является водородом или низшим алкилом с 1-4 атомами углерода, а предпочтительно, водородом.

Пример 1.

[3R{S^*)]-3,4-Дигидро-3-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3- фенил-пропил]амино] -4-оксо-1,5-бензотиазепин-5-2H-уксусная кислота.

a) (S)-2-[(Ацетилтио)метил]бензолпропановая кислота, эфедриновая соль.

Раствор (1R, 2S)-(-)-эфедрина (17,3 г, 105 мМ) в диэтиловом эфире (175 мл) добавляли одной порцией целиком к раствору 2-[(ацетилтио)метил]бензолпропановой кислоты (50,0 г, 210 мМ) в диэтиловом эфире (175 мл). После выдерживания полученного раствора в течение 16 ч при комнатной температуре, кристаллизованную эфедриновую соль собирали путем фильтрации (19,7 г), т.пл. 114 - 125^oC, []_D = -40,6^o (c = 1, метанол). После выдерживания в течение 20 ч при комнатной температуре, из фильтрата выделяли дополнительное количество твердого вещества (8,9 г), т.пл. 121 - 126^oC, []_D = 57,2^o (c = 1, метанол). Затем твердые вещества объединяли и перекристаллизовывали из ацетонитрила (1500 мл). После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре, собирали 20,8 г твердого продукта, т.пл. 125 - 130^oC, []_D = -47,5^o (c = 1, метанол). Этот продукт перекристаллизовывали аналогичным способом из ацетонитрила (300 мл), в результате чего получали 18,74 г продукта, т.пл. 128 - 130^oC, []_D = -48,9^o (c = 1, метанол). После третьей перекристаллизации из ацетонитрила (225 мл) получали 17,4 г твердой (S)-2-[(ацетилтио)метил]бензопропионовой кислоты эфедриновой соли, т.пл. 128 - 129^oC, []_D = 150,1^o (c = 1, метанол).

Элементный анализ для C₁₂H₁₄O₃S C₁₀H₁₅NO: Вычислено,%: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95; Найдено,%: C 65,46; H 7,34; N 3,21; S 8,00.

b) [3R(S^*)]-3,4-Дигидро-3-[[2-[(ацетилтио)метил]-1- оксо-3-фенилпропил] амино-4-оксо-1,5-бензотиазепин-5(2H)-уксусная кислота, этиловый сложный эфир.

(S)-2-[(Ацетилтио)метил] бензолпропановой кислоты эфедриновую соль (3,34 мМ, 1,01 экв.) суспендировали в этилацетате (66 мл), промывали разбавленной HCl (65 мл воды + 4,7 мл 1,0 н. соляной кислоты, а затем 31 мл воды + 1,6 мл 1,0 н. соляной кислоты), солевым раствором (10 мл), осушали безводным сульфато