Производные нейраминовой кислоты, или их фармацевтически приемлемые соли, или их сложные эфиры, а также фармацевтическая композиция, обладающая сиалидазу- ингибирующей активностью

Производные нейраминовой кислоты, или их фармацевтически приемлемые соли, или их сложные эфиры, а также фармацевтическая композиция, обладающая сиалидазу- ингибирующей активностью

Реферат

 

Производные нейраминовой кислоты формулы I, где R¹ - C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галоалкил; R² и R³ - атом водорода или C₂-C₂₅-алифатическая ацильная группа; Х - гидрокси, галоген, алкокси или группа формулы R^aO-, где R^a - C₂-C₂₅-алифатическая ацильная группа; Y представляет группу формулы R^bR^cN- или R^bR^cN-O-, где R^b и R^c - атом водорода или C₁-C₄-алкил; Z - атом кислорода или атом серы; или их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к сиалидазе и которые в связи с этим полезны для лечения и предотвращения гриппа и других вирусных заболеваний, где репликация вируса чувствительна к ингибиторам сиалидазы. 3 с. и 25 з.п. ф-лы, 6 табл.

Данное изобретение относится к ряду новых производных нейраминовой кислоты, которые обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к сиалидазе и которые, поэтому, полезны для лечения и предотвращения гриппа и других вирусных заболеваний, где репликация вируса чувствительна к ингибиторам сиалидазы. Изобретение также обеспечивает способы и композиции с использованием этих соединений для лечения или предотвращения гриппа и сходных вирусных инфекций, а также способы получения этих композиций.

Соединения данного изобретения имеют структуру 2-дезокси-2,3-дидегидро -ацилнейраминовой кислоты. Сиалиловая кислота представляет -ацетилнейраминовую кислоту.

Вирус гриппа, а также ряд других типов вируса, имеет сиалидазу на поверхности вирусных частиц. Во время репликации таких вирусов, вирус потомства (прогонный вирус) развивается на поверхности инфицированной клетки и затем отделяется от клетки. Вирус потомства связывается с сиаловой кислотой на поверхности клеток посредством гемагглютинина на поверхности вируса потомства. Вирус потомства отделяется от клеток путем разложения сиаловой кислоты сиалидазой на поверхности вируса потомства, после чего он затем заражает другие клетки.

В соответствии с этим, удаление вируса потомства с поверхности инфицированных клеток можно блокировать путем ингибирования активности сиалидазы и, тем самым, можно предотвратить вторичное заражение. Поэтому полагают, что вещества, имеющие способность ингибировать действие сиалидазы, могут быть полезны для лечения или предотвращения гриппа.

Ряд соединений, имеющих ингибирующую сиалидазу активность и главную цепь 2-дезокси-2,3-дидегидро -ацилнейраминовой кислоты, известны из WO 91/16320 [эквивалент публикации патента Японии (Kokoku) N. Hei 5-507068]. Другие такие соединения известны из WO 92/26933.

Нами обнаружен ряд новых соединений, имеющих главную цепь 2-дезокси-2,3-дидегидро -ацилнейраминовой кислоты, которые имеют превосходную ингибирующую сиалидазу активность, которая существенно больше, чем активность известных до настоящего времени соединений, на которые ссылаются выше и которые, поэтому, могут быть использованы для лечения и предотвращения гриппа и других заболеваний, вызываемых сиалидазунесущими вирусами.

Сущность изобретения В соответствии с этим, целью данного изобретения является разработка ряда новых соединений, имеющих ингибирующую сиалидазу активность.

Другие цели и преимущества данного изобретения становятся очевидными из следующего ниже описания.

Соединения данного изобретения представляют собой соединения формулы (1): где R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или галоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и, каждый, представляет атом водорода или алифатическую ацильную группу, имеющую от 2 до 25 углеродных атомов; X представляет гидрокси группу, атом галоида, алкокси группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или группу формулы R^aO-, где R^a представляет алифатическую ацильную группу, имеющую от 2 до 25 углеродных атомов; Y представляет группу формулы R^bR^cN- или R^bR^cN-O-, где R^b и R^c являются одинаковыми или отличными друг от друга, и, каждый, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; Z представляет атом кислорода или атом серы; При условии, что когда Y представляет амино группу и Z представляет атом кислорода, то X представляет атом галоида или алкокси группу; и фармацевтически приемлемые их соли и сложные эфиры.

Данное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения или предотвращения инфекций у млекопитающего, которым может быть человек, вызванных сиалидазунесущими вирусами, такими как вирусы семейства гриппа, и эта композиция включает ингибирующее сиалидазу соединение в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где ингибирующее сиалидазу соединение представляет собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы I и фармацевтически приемлемых их солей и сложных эфиров.

Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения инфекции у млекопитающего, которым может быть человек, вызванной сиалидазунесущим вирусом, таким как вирус семейства гриппа, и этот способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества ингибирующего сиалидазу соединения, причем ингибирующим сиалидазу соединением является по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы I и фармацевтически приемлемых их солей или сложных эфиров.

Данное изобретение обеспечивает также способы получения соединений данного изобретения, и эти способы описываются детально ниже.

Детальное описание изобретения Соединения данного изобретения называют, исходя из терминологии сахаридов, в которых основные положения нумеруются, как указано в следующей формуле: Соединения называют как производные ненасыщенный сахар нон-2- енопиранозоевой (enopyranosoic) кислоты: Конфигурации углеродных атомов в положениях 4-7 являются галакто, в то время как конфигурация углеродного атома в 8-положении является -глицеро, как следует из следующей частной формулы: В соединениях данного изобретения, где R¹ представляет алкильную группу, эта группа может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры таких групп включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную и т-бутильную группы, из которых метильная группа предпочтительна.

В том случае когда R¹ представляет галоалкильную группу, атомом галоида может быть атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом фтора, хлора или брома, и более предпочтительно атом фтора. Алкильная часть этой галоалкильной группы может представлять любую из перечисленных выше алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов. Конкретные примеры таких галоалкильных групп включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 1-фторпропильную, 2-фторпропильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-хлорпропильную, 2-хлорпропильную, 3-хлорпропильную, бромметильную, 1-бромэтильную, 2-бромэтильную, 1-бромпропильную, 2-бромпропильную и 3-бромпропильную группы, из которых предпочтительна метильная группа, замещенная по крайней мере одним атомом фтора, особенно фторметильная или дифторметильная группы.

Более предпочтительно, когда R¹ представляет метильную группу или галометильную группу, особенно метильную, фторметильную или дифторметильную группу, более предпочтительно метильную группу.

В том случае когда R², R³ или R^a представляет алифатическую карбоновую ацильную группу (ацильную группу алифатической карбоновой кислоты), имеющую от 2 до 25 углеродных атомов, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и предпочтительно является алканоильной (алкилкарбонильной) группой, имеющей от 2 до 25 углеродных атомов. Конкретные примеры таких групп включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонилкарбонильную, децилкарбонильную, 3-метилнонилкарбонильную, 8-метилнонилкарбонильную, 3-этилоктилкарбонильную, 3,7-диметилоктилкарбонильную, ундецилкарбонильную, додецилкарбонильную, тридецилкарбонильную, тетрадецилкарбонильную, пентадецилкарбонильную, гексадецилкарбонильную, 1-метилпентадецилкарбонильную, 14- метилпентадецилкарбонильную, 13,13-диметилтетрадецилкарбонильную, гептадецилкарбонильную, 15-метилгексадецилкарбонильную, октадецилкарбонильную, 1-метилгептадецилкарбонильную, нонадецилкарбонильную, икосилкарбонильную и трикосилкарбонильную группы. Среди них, предпочтительны алкилкарбонильные группы, имеющие от 6 до 25 углеродных атомов, более предпочтительны алкилкарбонильные группы, имеющие от 8 до 16 углеродных атомов [и особенно октаноильная, нонилкарбонильная, ундецилкарбонильная (например, додеканоильная), тридецилкарбонильная (например, миристоильная) и пентадецилкарбонильная (например, пальмитоильная) группы].

R² предпочтительно представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 6 до 25 углеродных атомов, более предпочтительно алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов, особенно октаноильную, нонилкарбонильную, ундецилкарбонильную, тридецилкарбонильную или пентадецилкарбонильную группу.

R³ предпочтительно представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 6 до 25 углеродных атомов, более предпочтительно атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов, особенно октаноильную, нонилкарбонильную, ундецилкарбонильную, тридецилкарбонильную или пентадецилкарбонильную группу.

Еще более предпочтительно, когда R² представляет алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов (особенно октаноильную, нонилкарбонильную, ундецилкарбонильную, тридецилкарбонильную или пентадецилкарбонильную группу), и R³ представляет атом водорода.

В том случае, когда X представляет атом галоида, он может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атомом фтора, хлора или брома, и более предпочтительно атомом фтора; В том случае когда X представляет алкокси группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, то она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или т-бутоксигруппы, из которых предпочтительны метокси и этокси группы.

X предпочтительно представляет атом фтора или метокси или этокси группу.

В том случае когда Y представляет группу формулы или и R^b и/или R^c представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, то она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную и т-бутильную группы, из которых метильная группа предпочтительна. Однако, наиболее предпочтительно, чтобы по крайней мере одна и предпочтительно обе из R^b и R^c представляли бы атом водорода. Таким образом, предпочтительной группой, представляемой R^bR^cN-O-, является группа формулы NH₂-O-, и предпочтительной группой, представляемой R^bR^cN-, является NH₂-, т. е. амино группа.

Y предпочтительно представляет группу формулы NH₂ или NH₂-O-, более предпочтительно амино группу формулы NH₂.

Z предпочтительно представляет атом кислорода.

Соединения данного изобретения содержат карбокси группу и могут, поэтому, образовывать соли с катионами. Не существует особого ограничения на природу этих солей при условии, что когда эти соединения должны использоваться в медицине, эти соли должны быть фармацевтически приемлемыми, т.е. они не должны быть ни более токсичными (или неприемлемо более токсичными), чем свободная кислота, и не должны быть менее активными (или неприемлемо менее активными), чем свободная кислота. Когда соединение подлежит использованию для других целей, например в качестве интермедиатов для получения других и возможно более активных соединений, это ограничение не применяется. Примеры таких солей включают: соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соли калия и лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли других металлов, такие как соли алюминия, железа, цинка, меди, никеля и кобальта; другие неорганические соли, такие как соль аммония; аминовые соли, такие как т-октиламин, дибензиламин, морфолин, глюкозамин, алкиловый эфир фенилглицина, этилендиамин, метилглюкамин, гуанидин, диэтиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, прокаин, диэтаноламин, бензил-фенэтиламин, пиперазин, соли тетраметиламмония и трис(гидроксиметил) аминометана.

Кроме того, когда соединение данного изобретения содержит гуанидино группу, его также можно превратить в соль. Такие соли, аналогично, особенно не ограничиваются, за исключением того, что в случае их медицинского использования, они должны быть фармацевтически приемлемыми. Примеры таких солей включают гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид; другие соли неорганических кислот, такие как нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соли органических кислот, особенно соли карбоновых кислот, такие как ацетат, трифторацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; и соли аминокислот, такие как соли глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Среди них предпочтительны соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия и лития; соли органических кислот, такие как ацетат и трифторацетат, и соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и сульфат.

Поскольку соединения данного изобретения содержат карбокси группу, они могут образовывать сложные эфиры. Особого ограничения на природу этих сложных эфиров нет, при условии, что в случае использования соединений в медицине, сложные эфиры должны быть фармацевтически приемлемыми, т.е. они не должны быть более токсичными (или неприемлемо более токсичными), чем свободная кислота, и не должны быть менее активными (или неприемлемо менее активными), чем свободная кислота. В случае использования данного соединения в других целях, например в качестве интермедиатов для получения других и возможно более активных соединений, такого ограничения не требуется. Примеры групп, которые могут образовывать такие сложные эфиры, включают: алкильные группы, предпочтительно имеющие от 1 до 30, более предпочтительно от 1 до 25, углеродных атомов, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, т-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, гексильная, изогексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутилгептильная, 1-метилгексильная, 2-метилгексильная, 3-метилгексильная, 4-метилгексильная, 5-метилгексильная, 1-пропилбутильная, 4,4-диметилпентильная, октильная, 1-метилгептильная, 2-метилгептильная, 3-метилгептильная, 4-метилгептильная, 5- метилгептильная, 6-метилгептильная, 1-пропилпентильная, 2- этилгексильная, 5,5-диметилгексильная, нонильная, 3-метилоктильная, 4- метилоктильная, 5-метилоктильная, 6-метилоктильная, 1-пропилгексильная, 2-этилгептильная, 6,6-диметилгептильная, децильная, 1- метилнонильная, 3-метилнонильная, 8-метилнонильная, 3-этилоктильная, 3,7-диметилоктильная, 7,7-диметилоктильная, ундецильная, 4,8- диметилнонильная, додецильная, тридецильная, тетрадецильная, пентадецильная, 3,7,11-триметилдодецильная, гексадецильная, 4,8,12- триметилтридецильная, 1-метилпентадецильная, 14-метилпентадецильная, 13,13-диметилтетрадецильная, гептадецильная, 15- метилгексадецильная, октадецильная, 1-метилгептадецильная, нонадецильная, икосильная, 3,7,11,15-тетраметилгексадецильная, геникосильная и докосильная группы; алкенильные группы, предпочтительно имеющие от 2 до 10, и более предпочтительно от 2 до 8 углеродных атомов, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3- пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил группы; алкинильные группы, предпочтительно имеющие от 2 до 10, и более предпочтительно от 2 до 8 углеродных атомов, такие как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2- пентинил, 1-метил-2-пентинил, 2-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил группы; галоалкильные группы, предпочтительно имеющие от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как трифторметильная, трихлорметильная, дифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторметильная, 2,2,2-трифторэтильная, 2,2,2- трихлорэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-иодоэтильная, 3-хлорпропильная, 4-фторбутильная, 6-иодогексильная и 2,2-дибромэтильная группы; гидроксиалкильные группы, предпочтительно имеющие от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 2-гидроксиэтильная, 2,3-дигидроксипропильная, 3-гидроксипропильная, 3,4-дигидроксибутильная и 4-гидроксибутильная группы; алифатические ацилзамещенные алкильные группы, в которых алкильная часть предпочтительно имеет от 1 до 6 углеродных атомов, и может представлять собой любую такую группу из перечисленных выше групп, и алифатическая ацильная группа, такая как группы, проиллюстрированные выше в отношении R², и особенно группы, имеющие от 2 до 5 углеродных атомов, такая как ацетилметильная группа; аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 углеродных атомов, замещена от 1 до 3 незамещенными карбоциклическими арильными группами, такие как бензильная, фенэтильная, 3-фенилпропильная, -нафтилметильная. - нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, 6-фенилгексильная, -нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы; аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 углеродных атомов, замещена от 1 до 3 замещенными карбоциклическими арильными группами, причем заместителями являются, например, алкил, алкокси, нитро, галоген, циано оралкоксикарбонильная группы, такие как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метокси-фенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-циано-бензильная, 4- цианобензилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)метильная, пиперонильная и 4-метоксикарбонилбензильная группы; силильные группы, включая триалкилсилильную, диалкиларилсилильную и алкилдиарилсилильную группы (алкильные группы, предпочтительно имеющие от 1 до 6 углеродных атомов), такие как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, т-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-т-бутилсилильная, триизопропилсилильная, метилдифенилсилильная, изопропилдифенилсилильная, бутилдифенилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы; алкоксиалкильные группы, в которых алкокси и алкильная части, обе, имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как метоксиметильная, 1-этоксиэтильная, 1-метил-1-метоксиэтильная, 1-(изопропокси)-этильная, 2-метоксиэтильная, 2-этоксиэтильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и т-бутоксиметильная группы; алкоксиалкоксиалкильные группы, в которых каждая из алкокси частей и алкильная часть, все, имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа; арилоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как феноксиметильная группа; галогенированные алкоксиалкильные группы, в которых алкокси и алкильная части, обе, имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис(2-хлорэтокси)метильная группы; алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкокси и алкильная части, обе, имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как метоксикарбонилметильная группа; цианоалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие цианометильная и 2-цианоэтильная группы; алкилтиометильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как метилтиометильная и этилтиометильная группы; арилтиометильные группы, такие как фенилтиометильная и нафтилтиометильная группы; алкилсульфонилалкильные группы, в которых каждая из алкильных частей имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, такие как 2-метансульфонилэтильная и 2-трифторметансульфонилэтильная группы; арилсульфонилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 2-бензолсульфонилэтильная и 2-толуолсульфонилэтильная группы; ацилоксиалкильные группы, включая алифатические карбоновые ацилоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и алифатическая ацильная часть имеет от 1 до 8, предпочтительно от 2 до 5, углеродных атомов, такие как формилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, гексаноилоксиметильная, 1-формилоксиэтильная, 1-ацетокси-этильная, 1-пропионилоксиэтильная, 1-бутирилоксиэтильная, 1-пивалоилоксиэтильная, 1-валерилоксиэтильная, 1-изовалерилоксиэтильная, 1-гексаноилоксиэтильная, 2-формилоксиэтильная, 2-ацетоксиэтильная, 2-пропионилоксиэтильная, 2-бутирилоксиэтильная, 2-пивалоилоксиэтильная, 2-валерилоксиэтильная, 2-изовалерилоксиэтильная, 2-гексаноилоксиэтильная, 1-формилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-пропионилоксипропильная, 1-бутирилоксипропильная, 1-пивалоилоксипропильная, 1-валерилоксипропильная, 1-изовалерилоксипропильная, 1-гексаноилоксипропильная, 1-ацетоксибутильная, 1-пропионилоксибутильная, 1-бутирилоксибутильная, 1-пивалоилоксибутильная, 1-ацетоксипентильная, 1-пропионилоксипентильная, 1-бутирилоксипентильная, 1-пивалоилоксипентильная и 1-пивалоилоксигексильная группы; циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и циклоалкильная часть имеет от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, углеродных атомов, такие как циклопентанкарбонилоксиметильная, циклогексанкарбонилоксиметильная, 1-циклопентанкарбонилоксиэтильная, 1-циклогексанкарбонилоксиэтильная, 1-циклопентанкарбонилоксипропильная, 1-циклогексанкарбонилоксипропильная, 1-циклопентанкарбонилоксибутильная и 1-циклогексанкарбонилоксибутильная группы; ароматические ацилоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как бензоилоксиметильная группа; (алкоксикарбонилокси)алкильные группы, в которых алкокси и алкильные части, обе, имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как метоксикарбонилоксиметильная, этоксикарбонилоксиметильная, пропоксикарбонилоксиметильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, бутоксикарбонилоксиметильная, изобутоксикарбонилоксиметильная, пентилоксикарбонилоксиметильная, гексилоксикарбонилоксиметильная, 1-(метоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)этильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-(изопропоксикарбонилокси) этильная, 1-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этильная, 1-пентилоксикарбонилоксиэтильная, 1-гексилоксикарбонилоксиэтильная, 1-(этоксикарбонилокси) пропильная, 2-метоксикарбонилоксиэтильная, 2-этоксикарбонилоксиэтильная, 2-пропоксикарбонилоксиэтильная, 2-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 2-бутоксикарбонилоксиэтильная, 2-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 2-пентилоксикарбонилоксиэтильная, 2-гексилоксикарбонилоксиэтильная, 1-метоксикарбонилоксипропильная, 1-этоксикарбонилоксипропильная, 1-пропоксикарбонилоксипропильная, 1-изопропоксикарбонилоксипропильная, 1-бутоксикарбонилоксипропильная, 1-изобутоксикарбонилоксипропильная, 1-пентилоксикарбонилоксипропильная, 1-гексилоксикарбонилоксипропильная, 1-метоксикарбонил-оксибутильная, 1-этоксикарбонилоксибутильная, 1-пропоксикарбонилоксибутильная, 1-изопропоксикарбонилоксибутильная, 1-бутоксикарбонилоксибутильная, 1-изобутокси-карбонилоксибутильная, 1-метоксикарбонилоксипентильная, 1-этоксикарбонилоксипентильная, 1-метоксикарбонилоксигексильная и 1-этоксикарбонилоксигексильная группы; (циклоалкилоксикарбонилокси) алкильные и (циклоалкилоксикарбонилокси) (циклоалкил) алкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и циклоалкильная часть имеет от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, углеродных атомов, такие как циклогексилоксикарбонилоксиметильная, циклогексилоксикарбонилокси (циклогексил) метильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксибутильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксибутильная и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группы; карбонилоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до б, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, включая оксодиоксоленилметильные группы, такие как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильная, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильная, [5-(4-фторфенил) -2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильная, [5-(4-хлорфенил) -2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильная, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метильная, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-этил-2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группы; фталидильная и замещенная фталидильная группы, такие как фталидильная, диметилфталидильная и диметоксифталидильная группы; арильные группы, предпочтительно имеющие от 6 до 14 углеродных атомов в одном или более карбоциклических кольцах, такие как фенильная и инданильная группы; карбоксиалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такая как карбокси метильная группа; и амид образующие остатки аминокислот.

Из перечисленных выше сложноэфирных групп, следующие расщепляются биологическим способом, таким как гидролиз в живом организме; т.е. сложные эфиры продуцируют свободные кислоты или соли путем гидролиза или сходной реакции в организме человека, в частности: алкильные группы, алкоксиалкильные группы, алкоксиалкоксиалкильные группы, арилоксиалкильные группы, галогенированные алкоксиалкильные группы, алкоксикарбонилалкильные группы, цианоалкильные группы, алкилтиометильные группы, алкилсульфонилалкильные группы, арилсульфонилалкильные группы, ацилоксиалкильные группы, (алкоксикарбонилокси)алкильные группы, (циклоалкилоксикарбонилокси)алкильные группы, (циклоалкилоксикарбонилокси) (циклоалкил)алкильные группы, карбонилоксиалкильные группы, фталидильные и замещенные фталидильные группы, арильные группы, карбоксиалкильные группы, и амид образующие остатки аминокислоты.

Из них предпочтительны прямые и разветвленные алкильные группы, имеющие от 6 до 25 углеродных атомов, более предпочтительна алкильная группа, имеющая от 16 до 25 углеродных атомов.

Соединение данного изобретения, когда его выдерживают в атмосферных условиях, может абсорбировать некоторое количество влаги, и оно может, в результате этого, связаться с адсорбированной водой или оно может превратиться в гидрат. Такие гидраты также составляют часть данного изобретения.

Предпочтительными классами соединений данного изобретения являются классы соединений формулы I и фармацевтически приемлемые их соли и сложные эфиры, в которых: (A) R¹ представляет метильную или галометильную группу.

(B) R² представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 6 до 25 углеродных атомов .

(C) R³ представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 6 до 25 углеродных атомов .

(D) X представляет атом галогена или алкокси группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

(E) Y представляет амино группу или группу формулы R^bR^cN-O-, где R^b и R^c являются такими, как определено выше.

Из вышеупомянутых соединений предпочтительны те соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которых R¹ такой, как определено в (A) выше, R² - такой, как определено в (B) выше, R³ такой, как определено в (C) выше, X такой, как определено в (D) выше, и Y такой, как определено в (E) выше, особенно соединения, в которых R¹ такой, как определено в (A) выше, R² такой, как определено в (B) выше, R³ такой, как определено в (C) выше, X такой, как определено в (D) выше, Y такой, как определено в (E) выше, и Z представляет атом кислорода.

Более предпочтительными классами соединений данного изобретения являются классы соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где: (F) R¹ представляет метильную группу или метильную группу, имеющую по крайней мере один фтор-заместитель.

(G) R² представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов.

(Н) R³ представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов.

(I) X представляет атом фтора, метокси группу или этокси группу.

(J) Y представляет амино группу или аминоокси группу.

(К) Z представляет атом кислорода.

Из вышеупомянутых соединений предпочтительны те соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R¹ такой, как определено в (F) выше, R² такой, как определено в (G) выше, R³ такой, как определено в (Н) выше, X такой, как определено в (I) выше, Y такой, как определено в (J) выше, и Z такой, как определено в (К) выше.

Еще более предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где: (L) R² представляет атом водорода или алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 8 до 16 углеродных атомов и R³ представляет атом водорода.

Из вышеупомянутых соединений предпочтительны соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R¹ такой, как определено в (F) выше, R² и R³ такие, как определено в (L) выше, X такой, как определено в (I) выше, Y такой, как определено в (J) выше, и Z такой, как определено в (К) выше.

Другими более предпочтительными классами соединений данного изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где: (М) R¹ представляет метильную, фторметильную или дифторметильную группу.

(N) R² представляет октаноильную, деканоильную, додеканоильную, миристоильную или пальмитоильную группу.

(О) R³ представляет атом водорода или октаноильную, деканоильную, додеканоильную, миристоильную или пальмитоильную группу.

(Р) Y представляет аминогруппу.

Из вышеупомянутых соединений предпочтительны те соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R¹ такой, как определено в (М) выше, R² такой, как определено в (N) выше, R³ такой, как определено в (О) выше, X такой, как определено в (I) выше, Y такой, как определено в (Р) выше, и Z такой, как определено в (К) выше.

Следующим более предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где: (Q) R¹ представляет метильную группу.

(R) R² представляет октаноильную, деканоильную, додеканоильную, миристоильную или пальмитоильную группу и R³ представляет атом водорода.

Из вышеупомянутых соединений предпочтительны соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R¹ такой, как определено в (Q) выше, R² и R³ такие, как определено в (R) выше, X такой, как определено в (I) выше, Y такой, как определено в (Р) выше, и Z такой, как определено в (K) выше.

Конкретные соединения данного изобретения иллюстрируются ниже с помощью формулы (I'), где группы-заместители являются такими, как определено в следующих Таблицах 1 и 2. Любое индивидуальное соединение может быть определено путем взятия комбинации определений R¹, X, Y и Z в любом ряду Таблицы 1 и комбинирования их с комбинацией определений R², R³ и W в любом ряду Таблицы 2. Затем, соединение может быть идентифицировано числом в виде -, где - число соответствующего ряда Таблицы 1 и - число соответствующего ряда Таблицы 2. Таким образом, например, соединение формулы (I"), данное ниже, которое представляет соединение формулы (I'), где R¹ представляет метильную группу, X представляет атом фтора, Y представляет амино группу, Z представляет атом водорода (ряд 1 Таблицы 1), R² представляет атом водорода, R³ представляет атом водорода и W представляет ундецильную группу (ряд 4 Таблицы 2) является Соединением N 1 - 4.

В Таблицах используют следующие аббревиатуры: Bu - бутил iBu - изобутил Et - этил Me - метил Pr - пропил iPr - изопропил Таким образом, раскрываются следующие соединения N 1-1, 1-2, 1-3 (см. в конце описания) Среди комбинаций групп, представленных в Таблице 1 выше, предпочтительными являются комбинации групп, идентифицируемые N 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 31, 34, 35, 36, 76, 77, 78, 106, 107, 108, 136, 137, 138, 163 и 199, и более предпочтительны комбинации групп, идентифицируемые N 1, 163 и 199.

Среди комбинаций групп, представленных в Таблице 2 выше, предпочтительными являются комбинации групп, идентифицируемые N 1 - 8, 32 - 53 и 87 - 97, и более предпочтительны комбинации групп, идентифицируемые N 1, 38, 40, 41 и 42.

Среди соединений, представленных комбинациями групп, выбранными из Таблицы 1 и Таблицы 2, предпочтительными являются соединения N 1 - 1, 1 - 2, 1 - 3, 1 - 4, 1 - 5, 1 - 6, 1 - 7, 1 - 8, 1 - 32, 1 - 33, 1 - 34, 1 - 35, 1 - 36, 1 - 37, 1 - 38, 1 - 39, 1 - 40, 1 - 41, 1 - 42, 1 - 43, 1 - 44, 1 - 45, 1 - 48, 1 - 49, 1 - 50, 1 - 51, 1 - 52, 1 - 53, 7 - 1, 7 - 2, 7 - 3, 7 - 4, 7 - 5, 7 - 6, 7 - 7, 7 - 8, 7 - 32, 7 - 33, 7 - 34, 7 - 35, 7 - 36, 7 - 37, 7 - 38, 7 - 39, 7 - 40, 7 - 41, 7 - 42, 7 - 43, 7 - 44, 7 - 45, 7 - 48, 7 - 49, 7 - 50, 7 - 51, 7 - 52, 7 - 53, 163 - 1, 163 - 38, 163 - 39, 163 - 40, 163 - 41, 163 - 42, 199 - 1, 199 - 38, 199 - 39, 199 - 40, 199 - 41 и 199 - 42.

Наиболее предпочтите