Производные аминохинолона, замещенные фенильной или гетероароматической группой

Производные аминохинолона, замещенные фенильной или гетероароматической группой

Реферат

 

Предложены новые соединения формул Ia или Iс, где Х - атом водорода или галогена; Y - атом водорода или аминогруппа; Z - карбоксильная группа; Q - атом азота или группа формулы: где R² - водород, галоген, низшая алкоксигруппа или низшая алкоксигруппа, замещенная одним или более атомами галогена; Т - метиленовая группа, необязательно замещенная низшей алкильной группой; R¹ - атом водорода, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, аминогруппа, необязательно замещенная одной низшей алкильной группой, (C₃-С₆)-циклоалкил; низшая алкоксигруппа, фенил, необязательно замещенный одним галогеном; низший алкил и т.д.; R - группа формулы (h) или (i). Предложенные соединения обладают антиВИЧ активностью. 21 з.п.ф-лы, 5 ил., 31 табл.

Изобретение относится к новым производным аминохинолона.

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) вызывается вирусом, который называется вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

ВИЧ инфицирует главным образом СД₄-лимфоциты, генерируемые классом хелпер/индуктор-клетками. Он снижает постепенно число лимфоцитов и вызывает таким образом тяжелый клеточный иммунодефицит. Предпринято много усилий с целью лечения СПИДа, но разработка вакцины является очень трудной задачей, поэтому желательна разработка антивирусных средств. Антивирусные средства, которые разработаны на сегодняшний день, например AZT (азидотимидин), обладающий ингибирующим действием по отношению к обратной транскриптазе, неотъемлемо присущей ВИЧ, оказывают действие, продляющее жизнь, но не могут вылечить полностью. Кроме того, эти ингибирующие средства вызывают множество проблем, таких как сильное побочное действие, выражающееся в нарушениях в костном мозге и в системе пищеварения, и устойчивый или невосприимчивый к действию лекарства вирус часто обнаруживается у пациентов, которым средство назначалось длительное время, вследствие чего желательна разработка новых химических веществ и терапевтического применения составных препаратов в сочетании с ранее разработанными средствами.

Недавно появилось сообщение об антиВИЧ-активности DR-3355, который представляет собой оптический изомер (S-изомер) синтетического антибактериального офлоксацина (ofloxacin), имеющего хинолоновый скелет [J.Nozaki, Renard et al., AIDS, vol, 4, p. 1283 (1990)]. Однако, когда заявители настоящего изобретения изучали ингибирующую клеточные нарушения активность DR-3355 в ВИЧ-инфицированных клетках в соответствии со способом R. Pauwel et al, описанным ниже, они не смогли подтвердить антиВИЧ-активность. Таким же образом исследования заявлений изобретения не смогли подтвердить антиВИЧ-активность норфлоксацина (Norfloxacin), эноксацина (Enoxacin), ципрофлоксацина (Ciprofloxacin), ломефлоксацина (Lomefloxacin), дифлоксацина (Difloxacin) и тозуфлоксацина (Tosufloxacin), хотя об их активности сообщалось в патенте ВОИС 90-13542.

Заявители изобретения открыли серию новых производных хинолона, которые обладают более широкой антибактериальной активностью, чем производные, описанные выше, и более широкой антиВИЧ-активностью. Новые соединения обладают повышенной липофильностью, отсутствием гиаминов, которые замещены ароматической группой, такой как арильная группа, или ароматической гетероциклической группой. Эти вещества, составляющие суть изобретения, способны как подавлять репликацию вируса СПИДа, так и подавлять его цитопатическое влияние (СРЕ) и являются веществами, успешно ингибирующими как репликацию ВИЧ, так и антивирусными препаратами.

Изобретение относится к соединению аминохинолона, которое изображается формулой (Ia), (Ib) или (Ic) где X представляет собой атом водорода или атом галогена; Y представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, аминогруппу, моно- или дизамещенную низшим алкилом аминогруппу или моно- или дизамещенную аралкилом аминогруппу; Z представляет собой карбоксильную группу, которая может быть защищенной, или 5-тетразолильную группу; Q представляет собой атом азота или группу, изображаемую формулой (d) где R² представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкоксильную группу, которая может быть замещена атомом/атомами галогена, низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом/атомами галогена; W представляет собой атом кислорода или атом серы; T представляет собой C₁-C₄-алкиленовую группу или C₂-C₄-алкиленовую группу, эти группы могут быть замещены низшей алкильной группой; R¹ представляет атом водорода, низшую алкенильную группу, которая необязательно может быть замещена одним или более атомами галогена, низшую алкинильную группу, аминогруппу, которая необязательно может быть замещена одной или более низшими алкильными группами, циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена по крайней мере одним атомом галогена, низшую алкоксильную группу, арильную группу, которая необязательно может замещаться по крайней мере одним заместителем R⁰, как описано ниже, 5- или 6-членной гетероароматической моноциклической группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, вышеупомянутое кольцо, не обязательно замещенное по крайней мере одним замещающим R⁰, как будет описано ниже, конденсированную ароматическую группу, состоящую из бензольного кольца, связанного с 5- или 6-членной гетероароматической моноциклической группой, как описано выше, вышеупомянутую синтетическую группу, необязательно замещенную по крайней мере одним замещающим R⁰, как описано ниже, низшую алкильную группу, или низшую алкильную группу, замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы: галогеновые атомы, гидроксильная группа, карбоксильные группы, алканоилоксигруппа, циклоалканильные группы, арильная группа, которые необязательно могут замещаться по крайней мере одним замещающим R⁰, как описано ниже, 5- или 6-членные гетероароматические моноциклические группы, имеющие один или два гетероатома, выбранные из N, O и S, вышеупомянутое кольцо, необязательно замещенное по крайней мере одним замещающим R⁰, как описано ниже, ароматические группы, как описано выше, конденсированную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем R⁰, как описано ниже, или аминогруппу, представленную формулой (e): где R⁹ и R¹⁰ каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную насыщенную моноциклическую группу, связанную по крайней мере с одним гетероатомом, выбираемым из N, O и S, R¹ и R² в формуле (d) Q могут быть объединены с образованием группы, представленной формулой (f) где A представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, гидроксилом или низшим алкоксилом; G представляет собой атом азота или группу, представляемую формулой (g) G¹ представляет собой метиленовую группу, карбонильную группу, атом кислорода, атом серы или - N(R¹¹)-, где R¹¹ представляет собой атом водорода, или низшую алкильную группу; p представляет собой целое число - 0 или 1; R является группой, представляемой формулами (h) или (i) где R³ и R⁶ каждый представляет собой арильную группу, 5- или 6-членную гетероароматическую моноциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбираемых из N, O, и S, или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, образованную гетероароматической моноциклической группой и бензольным кольцом, причем каждая часть может быть замещена R⁰; R⁰ представляет собой группу, выбираемую из галогена, нитрогруппы, гидроксила, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкоксила, аминогруппы или моно- или ди-(низший алкил) замещенной аминогруппы; R⁴, R⁵ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁸ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу; n = 1 или 2; m = 0 или 1; n' = 1 или 2; n'' = 1, 2, 3 или 4, или к соли соединения, или к сложному эфиру, и к средству для лечения СПИДа, содержащему соединение, изображаемое формулой (Ia) или (Ib), или (Ic), или его сложный эфир в качестве активного ингредиента.

Следующее далее объясняет изобретение подробно.

Соединения, представленные формулами (Ia), Ib) и (Ic), включают соединения, представляемые формулами (Ia-1), (Ib-1) и (Ic-1), и формулами (Ia-2) и (Ib-2) и (Ic-2) (см. в конце описания), где X, Y, Z, W, Q, T, R¹, R³ - R⁸, m, n, n' и n'' (каждый) имеют те же значения, которые установлены выше.

Кроме того, в качестве соединений формул (Ia), (Ib) и (Ic) в числе предпочтительных могут быть упомянуты соединения формул (Ia-3), (Ib-3) и (Ic-3), формул (Ia-4), (Ib-4) и (Ic-4), формул (Ia-5), (Ib-5) и (Ic-5), и формул (Ia-6) и (Ia-7) (см. в конце описания), где A, X, Y, Z, W, R, T и R¹ (каждый) имеют те же значения, которые установлены выше; -OR¹² представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом (атомами) фтора, в частности дифторметоксигруппу; R¹³ представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) фтора; A представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

В изобретении предпочтительными являются соединения, представляемые формулами (Ia-3), (Ib-3), (Ic-3) и (Ia-6), и особенно предпочтительными являются соединения, представляемые формулой (Ia-3) и формулой (Ia-6), в которых A' представляет низшую алкильную группу, замещенную атомом (атомами) фтора.

Когда X означает атом галогена в формулах (Ia), (Ib) и (Ic), можно упомянуть фтор, хлор, бром и иод, и предпочтительно, когда X представляет собой водород, фтор или хлор, особенно предпочтительны фтор или хлор и наиболее предпочтителен фтор.

В качестве значений Y в формулах (Ia), (Ib) и (Ic), можно упомянуть атом водорода, атом галогена, такой как атом фтора, хлора, брома и иода, C₁-C₄-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и изобутильную, аминогруппу, моно C₁-C₄-алкилзамещенную аминогруппу, такую как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино- и бутиламиногруппу, ди(C₁- C₄)-алкилзамещенную аминогруппу, такую как диметиламино-, диэтиламино-, дирпопиламино-, диизопропиламино- и дибутиламиногруппу, моноаралкиламиногруппу, такую как бензиламино- и фенилэтиламиногруппу, и диаралкиламиногруппу, такую как дибензиламиногруппу.

Y предпочтительно представляет собой водород, фтор, аминогруппу, метил или этил, особенно предпочтительны водород, фтор, аминогруппа или метил, наиболее предпочтителен водород.

В качестве значений Z в формулах (Ia) и (Ic) можно упомянуть карбоксильную группу, которая может быть защищена, или 5-тетразолильную группу. В качестве защитной группы для карбоксильной группы можно упомянуть C₁-C₄-алкил, аралкил, C₁-C₄-алканоилоксиалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонилоксиалкил, N,N-диалкилзамещенный аминокарбонилалкил, N,N-диалкилзамещенный аминоалкил, алкил, замещенный 5- или 6-членной насыщенной моноциклической группой, содержащей один или два гетероатома, выбираемых из N, O и S, и (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил. В качестве Z предпочтительной является карбоксильная группа, которая может быть защищенной.

В формуле (Ib) W представляет собой атом кислорода или атом серы, особенно предпочтителен атом серы.

В качестве T в формуле (Ic) можно упомянуть C₁-C₄-алкиленовую группу, которая может быть замещена C₁-C₄-алкилом, такую как метилен, этилиден, -CH(CH₃)-, этилен, триметилен, пропилен и тетраметилен, или C₂-C₄-алкиленовую группу, которая может быть замещена C₁-C₄-алкилом, такую как -CH=CH- и -C(CH₃)= CH-. Предпочтительно, T представляет собой этилиден, =CH=CH- или -C(CH₃)=CH-, особенно предпочтителен этилиден.

В качестве галогена, представленного R² в формуле (d), представленной Q в вышеприведенных формулах (Ia), (Ib) и (Ic), можно упомянуть фтор, хлор, бром и иод, предпочтителен фтор или хлор.

В качестве низшей алкильной группы, в которой заместителем(ями) может (могут) быть атом(ы) фтора, изображаемой R², можно упомянуть C₁-C₄-алкилгруппу, такую как метил-, этил-, пропил-, изопропил- и бутил-, или фторзамещенную C₁-C₄-(низший алкил)группу, такую как фторметил-, дифторметил-, трифторметил-, 2-фторэтил-, 3-фторпропил- и 4-фторбутилгруппу, и предпочтительными являются метил- и трифторметилгруппы.

В качестве низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом (атомами) фтора, представленной R², можно упомянуть C₁-C₄-алкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутоксигруппу, или фторзамещенную C₁-C₄-алкоксигруппу, такую как фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 2- или 3-фторпропокси- и 4-фторбутоксигруппу, предпочтительны метокси-, этокси-, моно-, ди- или трифторметокси- или 2-фторэтоксигруппы, особенно предпочтительны метокси- и моно-, ди- или трифторметоксигруппы и наиболее предпочтительны метокси- или дифторметоксигруппы.

R² предпочтительно представляет собой водород, атом галогена, такого как фтор или хлор, низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, такую как метил- и трифторметилгруппу, низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом фтора, такую как метокси-, этокси-, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси- или 2-фторэтоксигруппу, особенно предпочтительна метоксигруппа, которая может быть замещена атомом (атомами) фтора. Кроме того, в случае формулы (Ia) соединение, в котором R² представляет собой метоксигруппу или дифторметоксигруппу, является наиболее предпочтительным.

Низшая алкил/алкоксигруппа, включающая не более чем 6 атомов углерода, является более предпочтительной, чем включающая 4, и особенно 1, 2 или 3 атома углерода.

В изобретении отличительная особенность соединений, изображенных формулами (Ia), (Ib) и (Ic), состоит в том, что R в формулах представляет собой группу, изображаемую формулой (h) или (i), и к атому азота привязана упомянутая выше арильная группа или ароматическая гетероциклическая группа R³ или R⁶, каждая из которых может быть замещена R⁰.

В формуле (h) n предпочтительно равен 1. В формуле (i) сумма n' и n'' предпочтительно составляет 3, 4 или 5 и особенно предпочтительно 3 или 4. Предпочтительно, чтобы m = 0.

В формулах (h) и (i) арильная группа, изображенная R³ или R⁶, может включать фенильную и нафтильную группу, и гетероароматическая и моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа (далее называемая здесь "ароматическая гетероциклическая группа") могут включать такие радикалы, как 2-тиенил, 2-фурил, 2-оксазолил, 2-тиазолил, 2-имидазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинид, 2-пиразинил, 3-пиридазинил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, и 2-бензимидазолил.

В качестве заместителя R⁰, вводимого в арильную или ароматическую гетероциклическую группы, могут быть упомянуты атом галогена, такого как фтор, хлор, бром и иод, нитрогруппа, гидроксильная группа, C₁-C₄-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, такая как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, изобутильная и трет-бутильная группа, фторзамещенная C₁-C₄-алкильная группа, такая как моно-, ди- или трифторметильная группа, 2-фторэтильная, 2- или 3-фторпропильная и 2-, 3- или 4-фторбутильная группа, C₁-C₄-алкоксигруппа, такая как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутоксигруппа, аминогруппа, моно-(C₁-C₄)-алкилзамещенная аминогруппа, такая как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- и трет-бутиламиногруппа, и ди(C₁-C₄)-алкилзамещенная аминогруппа, такая как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино- и этил(метил)аминогруппа.

В качестве R³ и R⁶ предпочтительной является ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена R⁰, как упоминалось выше, и особенно предпочтителен случай, когда R изображается формулой (h), и R³ в формуле (h) является ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена R⁰. При этом особенно предпочтительно, когда R³ представляет собой 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома азота, которая может быть замещена R⁰. Также предпочтительно, когда R³ представляет собой пиридильную группу, пиразинильную группу или пиримидинильную группу, которые могут быть замещены R⁰, и особенно предпочтительно, когда R³ представляет собой 2-пиримидинильную группу.

Также предпочтительным является соединение, в котором R изображается формулой (h), и R³ в формуле (h) представляет собой фенильную группу, замещенную R⁰, упомянутым выше.

В качестве R³ можно предпочтительно упомянуть фенил, 2-пиридил, 2-пиразинил, 2- или 4-пиримидинил, диметокси-2-пиримидинил, 2-тиазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, фенил, замещенный фтором, хлором, метоксилом, нитрогруппой, трифторметилом, амино- или диметиламиногруппой в положении 2, 3 или 4, метокси-, амино- или нитрозамещенный 2-пиридил, и хлор-, метил- или этилзамещенный 2- или 4-пиримидинил, особенно предпочтительными являются фенил, 2-пиридил, 2-пиразинил, 2- или 4-пиримидинил, 2-тиазолил, фенил, замещенный фтором, хлором, метокси-, нитрогруппой, трифторметилом, амино- или диметиламиногруппой в положении 2-, 3- или 4, метокси- или нитрозамещенный 2-пиридил, или хлор-, метил- или этилзамещенный 2- или 4-пиримидинил.

Наиболее предпочтительно R представляет собой 4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-ил.

В формулах (h) и (i) низшая алкильная группа, изображаемая R⁴, R⁵ или R⁷, может включать C₁-C₄-алкильную группу, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и третбутильная группа, предпочтительно метильную или этильную группу.

В формуле (i) низшая алкильная группа, изображаемая R⁸, может включать C₁-C₄-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и трет-бутильная группа, более предпочтительно - метильную или этильную группу.

В формуле (i) низшая алкоксильная группа, изображаемая R⁸, может включать C₁-C₄-алкоксигруппу такую, как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутоксигруппу, предпочтительно - метокси-, этокси- или пропоксигруппу.

R⁴, R⁵ и R⁷ предпочтительно представляют собой атомы водорода, метил, этил, пропил или изопропил, особенно предпочтительно - атомы водорода, метил или этил.

R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метил, этил, пропил, изопропил, метоксил, этоксил или пропоксил, особенно предпочтительно - атом водорода, гидроксильную группу, метил, этил, метоксил или этоксил.

В формулах (Ia) и (Ib) низшая алкильная группа и низшая алкоксильная группа, изображаемые R¹, могут включать ту же самую C₁-C₄-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая упомянута в качестве низшей алкильной группы, изображаемой вышеупомянутым R⁸, и ту же самую C₁-C₄-алкоксильную группу, которая упомянута в качестве низшей алкоксильной группы, изображаемой упомянутым выше R⁸.

В качестве низшей алкильной группы, содержащей заместитель(и), изображенный(е) упомянутым выше R¹, можно назвать гидрокси-(C₁-C₄)-алкильную группу, такую как 2-оксиэтильную, 2- или 3-оксипропильную, 2-, 3- или 4-оксибутильную группы, карбокси-(C₁-C₄)-алкильную группу, такую как карбоксиметильную, 1- или 2-карбоксиэтильную, 1- или 3-карбоксипропильную, 1-карбоксибутильную и 1-карбокси-2-оксиэтильную группы; галоидзамещенную C₁-C₄-алкильную группу, такую как фтор-, хлор-, бром- или иодметильную группу, 2-(фтор-, хлор-, бром- или иод)этильную группу, 2- или 3-(фтор-, хлор-, бром- или иод)-пропильную группу, 2-, 3- или 4-(фтор-, хлор-, бром- или иод)бутильную группу, дифторметильную, трифторметильную и 2,2,2-трифторэтильную группу, C₃-C₆-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкильную группу, такую как циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную, циклогексилметильную, циклопропилэтильную, циклопропилпропильную и циклопропилбутильную группы, C₁-C₄-алканоилоксил-(C₁-C₄)-алкилгруппу, такую как 2-ацетоксиэтильную, 2- или 3-ацетоксипропильную, 2-, 3- или 4-ацетоксибутильную, 2-пропионилоксиэтильную и 2-бутирилоксиэтильную группы, C₁-C₄-алкильную группу, замещенную той же арильной группой или ароматической-гетероциклической группой, которые упоминались в качестве примеров R³ и R⁶ в вышеупомянутых формулах (h) и (i), или C₁-C₄-алкильную группу с заместителем, упомянутым выше для формулы (e).

Низшая алкильная группа, изображаемая R⁹ или R¹⁰ в формуле (e), может включать ту же C₁-C₄-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая упоминалась в качестве низшей алкильной группы, изображаемой R⁸, и насыщенная гетеромоноциклическая группа, образованная R⁹ и R¹⁰ в сочетании в формуле (e), может включать каждую группу из числа азиридино-, азетидино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- и пиперазиногруппы.

В качестве моно- или дизамещенной низшим алкилом аминогруппы, изображаемой вышеприведенным R¹, можно упомянуть моно-(C₁-C₄)-алкиламиногруппу, такую как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино- и бутиламиногруппу, и ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппу, такую как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино- и дибутиламиногруппу.

В качестве циклоалкильной группы, которая может иметь галоидные заместители, изображаемой вышеприведенным R¹, можно упомянуть C₃-C₆-циклоалкильную группу, такую как циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группу, и галоидзамещенную C₃-C₆-циклоалкильную группу, такую как 2-фтор-, 2-хлор- или 2-бромциклопропильную, 2,2-дифторциклопропильную, 2-хлор-2-фторциклопропильную, 2-фторциклобутильную, 2-фторциклопентильную и 2-фторциклогексильную группу.

В качестве низшей алкенильной группы, которая может содержать галоидные заместители, изображаемой вышеприведенным R¹, можно упомянуть C₂-C₅-низшую алкенильную группу, такую как винильную, 1- или 2-пропенильную, 1-, 2- или 3-бутенильную и 3,3-диметил-2-пропенильную, и галоидзамещенную C₂-C₄-низшую алкенильную группу, такую как 3,3-дихлор-2-пропенильную, 2,3-дихлор-2-пропенильную и 4-хлор-3-бутенильную.

В качестве низшей алкинильной группы, изображаемой R¹, можно упомянуть C₂-C₄-низшую алкинильную группу, такую как этинильную, 1- или 2-пропинильную и 2-бутинильную.

Что касается R¹, то обозначенные им предпочтительные группы представляют собой атом водорода, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил- или трет-бутилгруппу, как низшую алкильную группу, 2-оксиэтил-, 2- или 3-оксипропил-, карбоксиметил-, 1- или 2-карбоксиэтил-, фторметил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, 3-фторпропил-, 3-хлорпропил-, дифторметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, циклопропилметил-, 2-ацетоксиэтил-, 2- или 3-ацетоксипропил-, фенилметил-, 1- или 2-фенилэтил-, нафтилметил-, 2-, 3- или 4-фторфенилметил-, 2,4-, 3,4-, или 2,6-дифторфенилметил-, 2-, 3- или 4-метилфенилметил, 2-, 3- или 4-хлорфенилметил-, 2-, 3- или 4-метоксифенилметил-, 2-тиенилметил-, 2-фурилметил-, 2-пиридилметил-, 2-пиримидинилметил-, 2-аминоэтил-, 2-метиламиноэтил-, 2-диметиламиноэтил-, 2-морфолиноэтил- или 2-пиперадиноэтилгруппу, как низшую алкильную группу, содержащую заместитель(и), аминогруппу, метиламино-, этиламино- или диметиламиногруппу, как аминогруппу, замещенную низшим алкилом, метокси-, этокси- или пропоксигруппу, как низшую алкоксигруппу, циклопропил-, циклобутил-, циклопентил- или 2-фторциклопропилгруппу, как циклоалкилгруппу, которая может быть галоидзамещенной, фенил-, нафтил-, 2-, 3- или 4-фторфенил-, 2-, 3- или 4-хлорфенил-, 2,4-, 3,4- или 2,6-дифторфенил- или 2-, 3- или 4-метилфенилгруппу, как арильную группу, 2-тиазолил-, 2-оксазолил-, 2-, 3- или 4-пиридил-, 2-, 4- или 5-пиримидинил-, 2-бензоксазолил- или 2-бензотиазолилгруппу, как ароматическую гетероциклическую группу, винил-, 2-пропенил-, 3,3-диметилпропенил- или 3,3-дихлорпропенилгруппу, как низшую алкенильную группу, которая может быть галоидозамещенной, и этинил- или 2-пропинилгруппу, как низшую алкинильную группу.

Что касается R¹, то особенно предпочтительно, когда обозначенная им низшая алкильная группа представляет собой метил-, этил-, пропил- или изопропилгруппу, низшая алкильная группа, имеющая заместитель(и), представляет собой 2-оксиэтил-, карбоксиметил-, 2-фторэтил-, 2-ацетоксиэтил-, фенилметил-, фенилэтил-, 2-пиридилметил-, 2-диметиламиноэтил- или 2-морфолиноэтилгруппу, когда это аминогруппа, когда аминогруппа, замещенная низшим алкилом, представляет собой метиламиногруппу, низшая алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, циклоалкильная группа, которая может быть галоидозамещенной, представляет собой циклопропил- или 2-фторциклопропилгруппу, арильная группа, которая может быть замещена галогеном (галогенами), представляет собой фенил-, 2-, 3- или 4-фторфенил- или 2,4-дифторфенилгруппу, низшая алкенильная группа, которая может быть замещена галогеном, представляет собой винил- или 2-пропенилгруппу, и низшая алкинильная группа представляет собой 2-пропинилгруппу.

Когда связка, представленная формулой (f), образуется соединением R¹ в вышеупомянутых формулах (Ia) и (Ib) и R², A в формуле (f) может включать атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, такую как метил-, этил-, пропил-, изопропил- и бутилгруппу, галоидзамещенную C₁-C₄-алкильную группу, такую как фторметил-, хлорметил-, дифторметил-, трифторметил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, 2-бромэтил-, 2- или 3-фторпропил- и 2-, 3- или 4-фторбутилгруппу, гидрокси C₁-C₄-алкильную группу, такую как гидроксиметил-, 2-гидроксиэтил-, 3-гидроксипропил- и 4-гидроксибутилгруппу, и C₁-C₄-алкокси-(C₁-C₄)-алкильную группу, такую как метоксиметил-, этоксиметил-, пропоксиметил-, бутоксиметил-, метоксиэтил-, метоксипропил- или метоксибутилгруппу. В формуле (f) G может включать атом азота или трехвалентную группу, изображаемую формулой (g), G¹ может включать метиленовую группу, карбонильную группу, атом кислорода, атом серы и -N(R¹¹)-, где R¹¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, такую как метил-, этил-, пропил- и бутилгруппу, p = 0 или 1.

В формуле (f) A предпочтительно представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, такую как метил-, этил-, пропил-, изопропил- и фторметилгруппу, особенно предпочтительны метильная и фторметильная группы. В качестве G предпочтительной является группа, изображаемая формулой (g). Кроме того, в качестве G¹ предпочтительными являются атом кислорода или атом серы, особенно подходящим является атом кислорода. Наиболее предпочтительной величиной p является 1.

Когда вышеупомянутая формула (Ia), (Ib) или (Ic) имеет в молекуле (т.е. на месте Z или R¹) карбоксильную группу, такая карбоксильная группа может быть защищенной. В качестве такой защитной группы можно упоминать о группе, которая легко удаляется in vivo с превращением в карбоксильную группу, содержащую C₁-C₄-алкильную группу, такую как метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил- и изобутилгруппу, аралкильную группу, такую как бензил- и фенилэтилгруппу, C₁-C₄-алканоилоксиалкильную группу, такую как ацетоксиметил- и пивалоилоксиметилгруппу, C₁-C₄-алкоксикарбонилоксиалкильную группу, такую как 1-(этоксикарбонилокси)-этил- и 1-(изопропоксикарбонилокси)этилгруппу, N, N-диалкилзамещенную аминокарбонилалкильную группу, такую как N,N-диметиламинокарбонилметильную, и N,N-диалкилзамещенную аминоалкильную группу, такую как 2-(N,N-диметиламино)этильную алкильную группу, замещенную 5- или 6-членной насыщенной гетеромоноциклической группой, содержащей один или два гетероатома, выбираемых из N, O и S, такую как 2-морфолиноэтил-, 2-пиперидиноэтил- и 2-(4-метилпиперидино)этилгруппу, или (5-метил- (или 5-фенил)-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу.

В соединениях, изображаемых приведенными выше формулами (Ia) и (Ib), в которых R¹ представляет собой атом водорода, могут существовать таутомеры, изображаемые следующими далее формулами, и все эти таутомеры включаются в изобретение.

В изобретении соединение, изображаемое упомянутыми выше формулами (Ia), (Ib) или (Ic), могут быть получены, в случае необходимости, в форме фармацевтически приемлемой соли.

Такая соль может включать соль, образовавшуюся от присоединения минеральной кислоты, такую как хлоргидрат, бромгидрат, иодгидрат, сульфат и фосфат, соль, образовавшуюся при присоединении органической кислоты, такую как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, оксалат, малеат, фумарат, тартрат и цитрат, или соль металла и карбоновой кислоты, такую как натриевую соль, калиевую соль, соль кальция, магния, марганца, соль железа и соль алюминия.

Соединение формулы (Ia), (Ib) или (Ic) изобретения может существовать в виде гидрата.

Примерами соединения, изображаемого формулой (Ia), (Ib) или (Ic), могут служить соединения, перечисленные в табл. 1 - 20.

Среди представленных выше веществ данного изобретения приготовлены следующие соединения: 1-циклопропил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-метоксифенил) пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-циклопропил-6-фтор-8-дифторметокси-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-циклопропил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(4-метоксифенил)- пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-циклопропил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-пиримидинил) пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 6-фтор-8-дифторметокси-1-метил-7-[4-(2-метоксифенил)- пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 6-фтор-8-дифторметокси-1-метил-7-[4-(2-пиримидинил)- пиперазин-1-ил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-(2-ацетоксиэтил)-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2- метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1- ил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-пиримидинил)-пиперазин-1- ил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 9-фтор-3-фторметил-10-[4-(2-пиримидинил)-пиперазин-1-ил] -2,3- дигидро-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-де][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, 2-морфолиноэтил-1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2- пиримидинил)-пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, этил-1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-пиримидинил)- пиперазин-1-ил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 2-пиперидинэтил-1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2- пиримидинил)-пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 2-(4-метилпиперидин)-этил-1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2- пиримидинил)-пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонат, и 2-морфолинэтил-6-фтор-8-дифторметокси-1-метил-7-[4-(2-метоксифенил)- пиперазин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонат, и 1-этил-6-фтор-8-дифторметокси-7-[4-(2-пиримидинил)-пиперазин-1- ил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота являются особенно предпочтительными.

Соединения, изображаемые формулами (Ia), (Ib) и (Ic), могут быть получены по способу A, представленному в конце описания.

В случае, когда соединение изображается формулой (Ia), оно может быть также получено по способу B, представленному в конце описания.

В способах A и B R, R¹, Q, T, W, X, Y и Z имеют те же значения, которые установлены выше, Hal означает атом галогена и L означает атом фтора или ацетоксигруппу.

По способу A, нужное соединение формулы (Ia), (Ib) или (Ic) получают взаимодействием производного хинолина (IIIa), (IIIb) или (IIIc) с производным циклического амина (V) в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие растворителя.

В качестве растворителя для применения в этой реакции может быть предпочтительно использован апротонный полярный растворитель, такой как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, гексаметилфосфортриамид и N,N-диметилацетамид, и кроме того, также могут быть использованы кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, сложные эфиры, такие как этилацетат, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол, и нитрилы, такие как ацетонитрил. В качестве примеров подходящих оснований могут быть названы третичные амины, такие как 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, пиколин, лутидин и коллидин, алккоксиды металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия, и неорганические основания, такие как карбонат натрия и карбонат калия.

Количество используемого основания, предпочтительно, составляет количество, эквимолярное 5-кратному молярному количеству соединения (IIIa), (IIIb) или (IIIc), а когда используется третичный амин, значительный избыток может быть использован в качестве растворителя. Избыток циклического амина (V) также действует как основание, так что реакция может гладко протекать даже в том случае, если другое основание не добавляют. Реакция осуществляется при 0 - 200^oC.

По способу A, нужное соединение, изображаемое формулой (Ia) или (Ic) может быть также получено путем осуществления той же самой реакции, но используя соединение (IIIa) или (IIIc), в котором Z представляет собой карбоксильную группу, а его сложный алкиловый (низшего алкила) эфир, чтобы получить сложный алкиловый эфир соединения, соответствующего формуле (Ia) или (Ic), и затем гидролизуя полученное в результате соединение в соответствии с обычными методами.

По способу B, нужное соединение формулы (Ia), получают взаимодействием борохелатного соединения карбоксихинолона (IVa) с циклическим амином (V) по тому же методу, что и в способе A, чтобы получить соединение (Ia'), и затем осуществляя реакцию соединения (Ia') в водном спирте в присутствии основания, посредством которой происходит разложение хелата.

В качестве основания, которое используется для разложения хелата в способе B, можно назвать гидроксиды щелочных металлов, такие как гидркосид натрия и гидркосид калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, третичные амины, такие как 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен, триэтиламин и 4-диметиламинопиридин, или алкоголят металла, такой как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия.

В случае упомянутой выше реакции после завершения реакции нужное соединение может быть получено путем обработки реакционной смеси в соответствии с обычными приемами и в случае необходимости соединение может быть очищено обычными способами очистки, такими как перекристаллизация и колоночная хроматография.

Полученные таким образом соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic) в случае необходимости переводят в нужную соль в соответствии с обычными приемами.

Соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic), в которых R³ в заместителе R представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, может быть получено также по способу C, представленному в конце описания.

На схеме способа C в формулах R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, m, n, n', n'' и Hal имеют те же значения, которые установлены выше, R³ и R⁶ означают ароматические гетероциклические группы, упомянутые в описаниях R³ и R⁶; означают ароматические гетероциклические группы, упомянутые в описаниях R³ и R⁶; M изображается формулами (Ma), (Mb) и