Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция

Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Пролекарства-3-ацил-2-оксииндол-1-карбоксамида формулы I, где R представляет собой фрагменты формулы II-VI, x - O или 1, A - C_1-5-алкилен, необязательно замещенный 1-2 C_3-7-циклоалкилами или фениленовая группа; B - C_2-5-алкенилфенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил, -OCH₂CO₂ R¹ или -OCH₂CONR²R³; R¹ - H, алкил, фенил низший алкил или (CH₂)_pCONR²R³; R² и R³ - H, алкил или вместе с присоединенным атомом азота образуют морфолиновую группу; R⁴ и R⁵ - H, алкил, (CH₂)_pCO-NR⁴R³, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pOR⁶ или (CH₂)_pSR⁶; R⁶ - H, алкил, C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 алкильными группами, или взятые вместе с заместителем и присоединенным атомом кислорода образуют тетрагидрофурановое кольцо; R⁷ и R⁸ - H, алкил; R⁹ - H или метил; R¹⁰ и R¹¹ - галоген; R¹² и R¹³ - H, галоген, p = 1 - 3. Соединения I относятся к фенольным сложноэфирным и эфирнм пролекарствам оксииндола, обладающим обезболивающим и противовоспалительным действием. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к противовоспалительным и обезболивающим агентам, в частности к енольным сложноэфирным и эфирным пролекарствам 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, составляющих новый класс известных нестероидных противовоспалительных агентов.

Использование оксиндолов в качестве противовоспалительных агентов сообщалось в патенте США 3634453, в котором описываются 1-замещенные 2-оксиндол-3-карбоксамиды. В патенте США 4556672 был описан ряд 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые являются ингибиторами ферментов циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛО) и которые могут быть использованы в качестве обезболивающих и противовоспалительных агентов для млекопитающих. В патенте США 5118703 описаны некоторые пролекарства на основе 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые имеют следующую формулу: где X и Y каждый представляет собой атом водорода, фтора или хлора; R¹ представляет собой 2-тиенил или бензил; R представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, содержащий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, содержащий 7-10 атомов углерода, хлор-бензоил, метоксибензоил, теноил, -алкоксикарбонилалканоил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода и вышеуказанная алканоильная группа содержит от 3 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, феноксикарбонил, 1-(ацилокси)алкил, где вышеуказанная ацильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 2 до 4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 2 до 5 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 1 до 4 атомов углерода, алкильная группа - от 1 до трех атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, метилфенилсульфонильную или диалкилфосфонатную группу, где каждый из вышеуказанных алкилов содержит от 1 до 3 атомов углерода.

Патенты США 5118703 и 4556672 включены в качестве справочного материала.

Изобретение предлагает противовоспалительные эфирные или сложноэфирные пролекарства формулы: где R представляют или где x = 0 или 1; A представляет собой C₁-C₅-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух C₃-C₇-циклоалкилами или представляет фениленовую группу; B представляет собой C₂-C₆-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH₂CO₂R¹ или -OCH₂CONR²R³; R¹ представляет собой H, C₁-C₇-алкил, фенил(C₁-C₄)алкил или (CH₂)_pCONR²R³; R² и R³ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₇-алкил или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу; R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₇-алкил, (CH₂)_pCONR²R³, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pOR⁶ или (CH₂)_pSR⁶; R⁶ представляет собой H, C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух C₁-C₆-алкильными группами, или взятый вместе с заместителем R⁴ и присоединенным атомом кислорода образует тетрагидрофурановое кольцо; R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₆-алкил; R⁹ представляет собой H или метил; R¹⁰ и R¹¹ представляют галоген; R¹² и R¹³ независимо представляют водород, галоген; p = 1 - 3; при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x = 0, A должен представлять собой группу, отличную от C₂-C₆-алкиленовой группы.

Предпочтительными являются соединения, где один из заместителей R¹⁰ и R¹¹ представляет собой 5-фтор, а другой - 6-хлор.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R представляет собой группу формулы: где значения R¹, R⁹, A указаны выше; x = 0.

Третью предпочтительную группу соединений формулы I составляют соединения, где R⁴, R⁹, R¹² и R¹³ представляют собой атом водорода, R⁵ представляет собой атом водорода, метил или этил, а R⁶ представляет собой атом водорода, метил.

Енольные сложные и простые эфиры изобретения не являются енольными кислотами, которыми являются исходные соединения, и обладают способностью в меньшей степени раздражать желудок в сравнении с вышеуказанными исходными соединениями.

Понятие "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарства, которые в свою очередь после применения и абсорбции высвобождают лекарство in vivo в результате метаболизма.

Хотя все обычные способы введения могут быть использованы для соединений изобретения, предпочтительным способом является оральный. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте соединения изобретения гидролизуются in vivo до соответствующих соединений формулы I, где заместитель R представляет собой атом водорода, или до их солей. Так как пролекарства изобретения не являются енольными кислотами, то воздействие на желудочно-кишечный тракт кислых исходных соединения сводится до минимума. Кроме того, поскольку желудочно-кишечные осложнения считаются основной отрицательной реакцией на кислотные нестероидные противовоспалительные лекарства (см, например, Del Favero в книге "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elus, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, p. 104-115), заявляемые соединения формулы I, вероятно, обладают отчетливым преимуществом по сравнению с исходными енольными соединениями.

3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, превращаемые в соединения формулы I, могут иметь расположение заместителей при экзоциклической двойной связи в положении 3, соответствующее син-, анти-конфигурации, или могут представлять собой смесь изомеров. Следовательно, они представляют собой соединения формул или смесь изомеров, которую представляют в виде формулы Все формы этих изомеров рассматриваются как часть изобретения.

3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, которые используются в качестве исходного продукта, могут быть получены по известным методикам, (Пат. США 3634453 и 4556672). Другие исходные реагенты, указанные выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены по известным методикам или по методикам, описанным в экспериментальной части данной заявки.

Соединения изобретения могут быть легко получены. Соль соответствующего 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида получают в среде инертного растворителя и используют без выделения или после выделения в следующей реакции с хлорангидридом кислоты или -галогеналкиловым сложным эфиром. Условия этих реакций не являются критическими, температура может изменяться приблизительно от 0 до 50^oC, причем предпочтительным температурным интервалом является интервал приблизительно от 0 до 20^oC. Время реакции будет изменяться в зависимости от выбранных реагентов и температуры реакции, но предпочтительное время составляет приблизительно от 8 до 90 ч, причем более предпочтительное время составляет приблизительно 20 ч.

Соль 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида может представлять собой соль щелочного металла, третичного амина или четвертичную аммонийную соль. Примерами щелочных металлов являются литий, натрий и калий. Третичные амины обычно представляют собой низкомолекулярные алифатические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, и смешанные амины, такие как диизопропилэтиламин, диэтиламинопиридин, а также гетероциклические амины, такие как пиридин-N-метилморфолин. Четвертичные аммонийные соединения могут быть симметричными или смешанными алкиламинами с линейными или разветвленными цепочками. Предпочтительными солями являются натриевые, диизопропилэтиламинные, триэтиламинные и тетрабутиламмониевые соли.

Галогенангидриды кислот могут представлять собой хлорангидриды или бромангидриды, предпочтительными являются хлорангидриды. В качестве -галогензамещенных сложных эфиров могут использоваться хлор-, бром- или иод-замещенные эфиры, причем предпочтительными являются хлор- и иод-замещенные. Хлорзамещенный сложный эфир предпочтительно используется с иодидом натрия для образования in situ иод-замещенного сложного эфира.

Биологическая активность пролекарств настоящего изобретения измеряется его конверсией в исходное соединение in vivo или его биодоступностью, и определяется в сравнении с исходным соединением.

Например, 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид и выбранные пролекарства вводят орально некормленным самцам крыс Sprague-Dawley в дозах 3 мг-экв. 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро- 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид/кг в виде раствора или суспензии в 0,1%-ной метилцеллюлозе. Дозируемые объемы каждой лекарственной рецептуры сохраняются на уровне 1 мл на 1 кг веса тела. После орального применения отбирают образцы крови путем кровопускания через ретроглазничную пазуху в гепаринизированные пробирки через 1, 3 и 6 ч после введения дозы и сразу же охлаждают. До проведения анализа плазму хранят при -20^oC.

Концентрацию 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в плазме после введения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида и пролекарства определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором при 360 нм. Нижний предел количественного определения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида составляет 0,2 мкг/мл.

Площадь под кривой концентрация-время [AUC (0-6 ч)] определяют линейным трапецоидным методом для 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен)- 6-хлор-5--фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида и каждого пролекарства. Относительная биоактивность 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения каждого пролекарства оценивается путем определения отношения значения площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения пролекарства к значению площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси- 2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида.

Данные по "биодоступности" для заявленных соединений приведены ниже.

Соединение примера - Биодоступность% 12 - 95 24 - 53 30 - 90 31 - 143 35 - 58 36 - 86 39 - 62 43 - 80 44 - 100 Пролекарства формулы I оценивались на противовоспалительную и обезболивающую активность по известным методикам, таким как тест на пищевой отек у крыс, тест на вызываемый адъювантами артрит у крыс или тест на вызванные фенилбензохиноном болевые симптомы у мышей, которые ранее использовались для оценки исходных соединений (C.A. Winter. "Progress in Drug Research", ed. E. Jucker. Birkhauser Verlag, Basel. Vol. 10, стр. 139-192 (1966).

Ниже описываются испытания по трем исходным оксиндол карбоксамидам и одному пролекарству, в отношении данных по противовоспалительной активности in vivo.

CP-144.477 представляет собой E-1-карбоксамидо-3-[3-карбокси-E- пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-2,3-дигидро-5-фтор-2-оксо- 1H-индол в виде твердого желтого кристаллического вещества при комнатной температуре, имеющего молекулярный вес 436,8.

Тенидап является прототипом структурно нового класса противовоспалительных средств - оксиндолов, имеющих биологические характеристики, отличные от характеристик классических нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Так же как и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тенидап обладает способностью ингибировать доступ CO при метаболизме арахидоновой кислоты и, следовательно in vivo противовоспалительными/обезболивающими свойствами. Однако тенидап обладает несколькими дополнительными видами активности, которыми не обладает класс нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Тенидап подтвердил свою клиническую активность при лечении как ревматоидного артрита (RA), так и остеоартрита (OA). Промежуточный анализ данных сравнительных испытаний с напроксеном позволяет предположить, что эффективность тенидапа может превысить активность напроксена после длительного приема (в течение месяцев), особенно в случаях с ревматоидным артритом. Кроме того, тенидап (а не напроксен) заметно снижает уровень сыворотки острой фазы белков CRP (C-реактивных) и SAA у пациентов с ревматоидным артритом после нескольких недель терапии. В настоящее время принято считать, что уровень сыворотки CRP связан с тяжестью ревматоидного артрита и длительностью этого заболевания. Такое свойство не присуще нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, в то время как было установлено, что стероиды и золото снижают уровень CRP в такой же степени, как и тенидап. Результаты лабораторных исследований, которые бы конкретно подтверждали свойство тенидапа снижать CRP у пациентов с равметоидным артритом, пока отсутствуют.

Фармакокинетика CP-144.477 на крысах, собаках и обезьянах Сравнительная биодоступность CP-72.133 после перорального введения CP-144.477 по сравнению с биодоступностью после перорального введения самого CP-72.133, составила 111%, 62% и 80% у крыс, собак и обезьян соответственно. Концентрация CP-144.477 в крови после перорального введения не подлежала определению у всех видов. Отсутствие систематического воздействия CP-144.477 было неудивительным, поскольку это соединение быстро гидролизовалось in vitro до CP-72.133 в кишечных гомогенатах обезьян и в крысиной, собачьей, обезьяньей и человеческой плазме. Испытания in vitro также показали, что CP-144.477 сохранял стабильность в желудочном соке крыс м обезьян. Все эти данные позволяют предположить, что CP-144.477 сохраняет стабильность в верхней части желудочно-кишечного тракта, но быстро гидролизуется во время и сразу же после пероральной абсорбции.

А. Фармакокинетика CP-72.133 после перорального введения CP-144.477 Фармакокинетика CP-72.133 сравнивалась после перорального введения пролекарства CP-144477 или CP-72.133 крысам, собакам и обезьянам. Концентрация в плазме CP-144.477 и CP-72.133 определялась с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовым определением. Очевидное время полужизни CP-72.133 было таким же после перорального введения CP-144.477 или CP-72.133 крысам и обезьянам, время полужизни CP-72.133 у собак после перорального введения CP144.477 по существу больше, чем после введения CP-72.133, вероятно, благодаря пролонгированной абсорбции пролекарства. Эти испытания также позволили определить относительную биодоступность CP-72.133 после введения CP-144.477 посредством определения отношения AUC CP-72.133 после введения пролекарства или исходного лекарства. После перорального введения CP-144.477 в дозах, равных 3 мг/кг CP-72.133, относительная биодоступность CP-72.133 у крыс, собак и обезьян составила 111%, 62% и 80% соответственно. Важно отметить, что содержание в крови общего количества CP-144.477 было ниже порога количественного определения (< 0,2 мкг/мл) после перорального введения всем видам животных, показывая тем самым, что системное воздействие CP-144.477 было чрезвычайно невелико. Это подтверждалось следующим наблюдением: после перорального введения CP-144.477 в канюлированную воротную вену печени собак, концентрация общего количества пролекарства в воротном и системном кровообращении были ниже порога определения, а системная концентрация CP-72.133 была такой же, как и системная концентрация, полученная после перорального введения CP-72.133 неканюлированным собакам.

Ключевые фармакологические свойства Первоначально все клеточные эксперименты in vitro показывали, что CP-144.477 имеет так же ингибиторную активность CO. Однако в условиях эксперимента образуется значительное количество CP-72.133, предположительно в результате клеточного гидролиза. В настоящее время проводятся дополнительные эксперименты в среде, не содержащей клеток. В соответствии с фармакокинетическим профилем соединение CP-144.477 показывает, как и ожидается, такой же фармакологический профиль in vivo по отношению к CP-72.133 на модели RFE. Таким образом, ED_5- CP-144.477 и CP-72.133 для ингибирования опухания ног составляет 5,5 мг/кг в обоих случаях, а ED₅₀ для ex vivo ингибирования генерации TxB₂ составляет менее 0,3 мг/кг в обоих случаях.

А. Активность CP-144.477 in vitro В клеточной культуре CP-144.477 ингибирует образование простагландина D₂ при половине максимальной концентрации, равной концентрации самого CP-72.133 (IC₅₀, 0,02 мкм). Кроме того, CP-144.477 блокирует выработку 5-HETE и LTB₄ с такой же эффективностью, как и CP-72.133 (IC₅₀, 1,3 мкм, данные не показаны). Поэтому эти два вещества производят очевидно одинаковое воздействие на метаболизм арахидоновой кислоты с помощью 5-липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти эксперименты проводились при таком pH, когда было известно, что CP-144.477 сохраняет стабильность на протяжении периода проведения эксперимента. Однако повторный анализ CP-144.477 после окончания эксперимента показал, что более 40% лекарственного средства в среде присутствовало в качестве соединения, которое хроматографировалось совместно с CP-72.133. Это позволяет предположить, что CP-144.477 конвертируется в CP-72.133 с помощью клеток, и, далее, что результаты, представленные здесь, отражают эту конверсию. Поэтому в настоящее время проводятся эксперименты по определению действия CP-144.477 в качестве ингибитора циклооксигеназы при бесклеточном получении в присутствии ингибиторов протеазы. Предполагается, что эти эксперименты подтвердят тот факт, что CP-144.477 неактивен в качестве ингибитора CO, и его обезболивающее и противоотечное действие как таковое будет объяснено эффективной конверсией в CP-72.133 in vitro.

B. Влияние CP-72.133 и CP-144.477 на отек ног у крыс (RFE) Инъекция каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуюся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей. Фармакологическая активность CP-144.477 и CP-72.133 сравнивалась на модели RFE, при этом измерялось ингибирование CO. Таким образом, у одних и тех же животных определялись ингибирование опухания ног и выработка ex vivo тромбоксана B₂ (TxB₂) во всей свертывающейся крови. В зависимости от дозы CP-72.133 и CP-144.477 (0,3-10 мг/кг) ингибировали вызванное каррагенаном опухание лап (ED₅₀ 5,5 мг/кг и 5,5 мг/кг, соответственно). Оба соединения также ингибировали выработку TxB₂ в свертываемой крови, при этом величина ED₅₀ составляла менее 0,3 мг/кг (см. Таблицу А).

Общая фармакология Результаты испытания in vivo, суммированные ниже, показывают, что острое введение CP-144.477 хорошо переносится без неблагоприятных последствий собаками при дозе 35,4 мг/кг и крысами при дозах 103 мг/кг. Мыши оказались несколько более чувствительными к CP-144.477; при 100 мг/кг наблюдались случаи смерти. Результаты испытаний in vivo показывают, что при высокой концентрации CP-144.477 оказывает некоторое воздействие на подвздошную кишку морских свинок и матку крыс. Однако вышеуказанные данные совпадают с полученными ранее результатами по CP-72.133⁴ и показывают, что от CP-144.477 не ожидается никакого неожиданного клинического действия.

Определялось воздействие CP-144.477 на различные системы органов in vivo и in vitro. С помощью метаболизма лекарственного средства было установлено, что исходное соединение не обнаруживается в плазме после перорального введения, благодаря полной конверсии в CP-72.133. Таким образом, используемые экспериментальные дозы 10.3, 51.6 и 103 мг/кг CP-144.477, выбранные для испытаний, являлись свободными от оснований эквивалентами 8, 40 и 80 кг/кг (например, ED₅₀, 5xED₅₀ и 10xED₅₀ для CP-72.133 в испытании по отеку ног у крыс), использованными в предыдущих общих фармакологических испытаниях CP-72.133⁴. Подобным образом для проведения прямого сравнения между пролекарствами и CP-72.133 в сердечно-сосудистых испытаниях для собак использовалась доза 35.4 мг/кг CP-144.477 (25 мг/кг CP-72.133 - доза используемая ранее).

Название и структура CP-88.144 представляет собой 5-хлор-2,3-дигидро-3[гидрокси-2-(4-хлортиенил)метилен] -2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид. Присвоенное название отражает преобладание таутомера енола, как определено методами спектроскопии. Молекулярная формула C₁₄H₈Cl₂O₃S определяет молекулярный вес этого соединения - 355,19.

Отек ног у крыс Инъекции каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей.

Как показано в Таблице B, ED₅₀ для CP-88.144 в этой процедуре составляет 4,2 мг/кг, т.е. данное соединение в 5 раз сильнее тенидапа на основании сравнения. Не удивительно, что уровень CP-88.144 в плазме через 4 ч, дозированный на уровне ED₅₀ его RFE, значительно ниже соответствующей величины для тенидапа (1,440,76 против 44,824,8 мкг/мл). Эти данные согласуются с более высокой активностью CP-88.144, ингибирующей CO in vitro. Подобное сравнение показало, что CP-72.133 в 2,5 раза эффективнее тенидапа в испытании RFE, но это различие не является существенным.

До настоящего времени не проводилось одновременных испытаний CP-88.144 и напроксана или ибупрофена, однако ранее проведенные испытания показали, что тенидап в 4-5 раз эффективнее этих соединений, соответственно. Таким образом, ожидается, что будущие испытания модели RFE покажут, что CP-88.144 эффективнее напроксена и ибупрофена.

Исходя из молярной основы, пролекарства изобретения обычно дозируются на том же уровне и с той же кратностью приема, что и известные 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, производными которых они являются. Однако неенольная природа настоящих соединений должна в общем случае допускать более высокие переносимые оральные дозы, когда такие высокие дозы необходимы для достижения эффекта обезболивания и лечения воспаления.

Пролекарства изобретения рецептурируются и вводятся аналогично известным исходным соединениям по методикам, которые описаны в процитированных выше работах. Предпочтительным способом введения является оральный, что, таким образом, обеспечивает реализацию преимущества не-енольной природы рассматриваемых соединений.

Пример 1. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(4-метоксибензоил)окси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Суспендируют 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид (5,08 г, 15,0 ммоль) в метиленхлориде и обрабатывают триэтиламином (1,67 г, 165 ммоль). Полученный желтый раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 4-метоксибензоилхлоридом (12,8 г, 75,0 ммоль) в одну порцию. Через 18 ч реакционную смесь фильтруют, отделяя желтый осадок. Фильтрат разбавляют дополнительным количеством метиленхлорида, промывают дважды 1 н. соляной кислотой, затем смесью насыщенный раствор NaHCO₃/рассол, после чего сушат MgSO₄, фильтруют, упаривают, дважды обрабатывают этанолом, полученное твердое вещество растирают со смесью этилацетат/гексан. Продукт объединяют с твердым веществом, выделенным непосредственно из реакционной массы, и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (4: 1) с небольшим количеством ацетона, получают 1,81 г (выход 26%) требуемого продукта в виде желтых кристаллов: т.пл. 220 - 221^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C₂₂H₁₄ClFN₂O₅S.

Найдено, %: C 56,04; H 2,82; N 5,88.

Пример 2. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(циннамоил)окси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется циннамоилхлорид: т.пл. 214 - 215^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 58,91; H 3,01; N 5,97.

C₂₃H₁₄ClFN₂O₄S.

Найдено, %: C 58,52; H 2,89; N 5,91.

Пример 3. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(3-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-метоксибензоилхлорид (4 экв.) и хлороформ в качестве растворителя. Продукт перекристаллизовывают из изопропиловвого спирта: т. пл. 196 - 220^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 17:83.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C₂₂H₁₄ClFN₂O₅S.

Найдено, %: C 56,00; H 2,82; N 5,78.

Пример 4. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 2-меткосибензоилхлорид и хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ/метанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219 - 221^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C₂₂H₁₄ClFN₂O₅S.

Найдено, %: C 55,32; H 3,01; N 5,66.

Пример 5. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[никотиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется никотиноилхлорид (2,5 экв.) и 3,4 экв. триэтиламина, а также хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол 83:17), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 201 - 202,5^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C₂₀H₁₁ClFN₃O₄S.

Найдено, %: C 54,01; H 2,46; N 9,30.

Пример 6. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[изоникотиноилокси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется изоникотиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219,5 - 221^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C₂₀H₁₁ClFN₃O₄S.

Найдено, %: C 54,11; H 2,43; N 9,32.

Пример 7. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[пиколиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются пиколиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 184 - 185^oC.

Элементынй анализ: Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C₂₀H₁₁ClFN₃O₄S.

Найдено, %: C 53,73; H 2,34; N 9,31.

Пример 8. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-этилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Этилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-(этилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. : 165,5 - 168^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 22:78.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 51,68; H 3,04; N 6,03.

C₂₀H₁₄ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 51,42; H 3,08; N 5,86.

Пример 9. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-метилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Метилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(метилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент CH₂Cl₂ / изопропанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропанола: т.пл. 183,5 - 186^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 34: 66.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 50,62; H 2,68; N 6,21.

C₁₉H₁₂ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 50,56; H 2,84; N 6,04.

Пример 10. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензоилоксиацетокси-(2-тиенил)метилен]- 2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются бензилоксиацетилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 150 - 175^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 56,74; H 3,31; N 5,75.

C₂₃H₁₆ClFN₂O₅S.

Найдено, %: C 58,41; H 3,17; N 5,00.

Пример 11. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[4-(бензилоксикарбонил) бензоилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 4-(бензилоксикарбонил)бензоилхлорид (1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,5 экв.). Сырой продукт очищают растиранием с хлороформом: т.пл. 212 - 218^oC.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 60,37; H 3,14; N 4,85.

C₂₉H₁₈ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 60,94; H 3,00; N 4,27.

Пример 12. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(2-Триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по модифицированной методике Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрореагировавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метиленхлорид; метиленхлорид/метанол, 99:1; а затем метиленхлорид/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из ацетонитрила.

c) Комплекс фтористый водород/пиридин (500 г) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке, затем в 2-3 порции добавляют 3-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноильное производное (33,84 г, 63 ммоль). После окончания добавления полученную суспензию перемешивают при охлаждении в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. После сушки в вакууме полученный продукт очищают при растирании с горячим этилацетатом. Выход составляет 19,8 г. Аналитический образец получают перекристаллизацией небольшого образца из уксусной кислоты: т.пл. 229 - 232^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 49,50; H 2,31; N 6,41.

C₁₈H₁₀ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 49,23; H 2,23; N 6,37.

Пример 13. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

f) Раствор изофталоилдихлорида (40,6 г, 200 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтанола (30,9 г, 207 ммоль) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель упаривают и полученный остаток перегоняют в вакууме. Целевой продукт перегоняется вместе небольшим количеством нежелательного бис(2,2,2-трихлорэтилового)эфира при 125 - 170^oC при 0,2 мм рт.ст. Через некоторое время нецелевой продукт отделяется в виде твердого осадка. Целевой 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (19,0 г) декантируют и используют на следующей стадии.

b) Указанное в названии соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используются 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный при фильтровании реакционной смеси, растирают с хлороформом.

c) Раствор 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилпропилпроизводного (1,0 г, 1,6 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают порошком цинка 1,0 г, 16 ммоль). Полученную смесь выдерживают на масляной бане при 50^oC в течение 18 ч. Нагретую смесь фильтруют (промывая уксусной кислотой) и после охлаждения до комнатной температуры выливают фильтрат в воду (250 мл). 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид, выделившийся в виде твердого желтого осадка, отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты: т.пл. 244 - 248^oC. Выход составляет 130 мг.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 50,40; H 3,12; N 6,19.

C₁₉H₁₄ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 51,21; H 2,96; N 5,99.

Пример 14. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(бутоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Бутоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(бутоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид, метиленхлорид-метанол 95:5, а затем метиленхлорид-метанол 90: 10) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 196 - 197^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ: Вычислено, %:C 53,61; H 3,68; N 5,68.

C₂₂H₁₈ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 53,53; H 3,55; N 5,78.

Пример 15. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(октилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Октилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(октилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол 99:1) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 140 - 148^oC. Данные спектра ¹H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 33:67.

Элементный анализ: Вычислено, %: C 56,88; H 4,77; N 5,10.

C₂₆H₂₆ClFN₂O₆S.

Найдено, %: C 56,81; H 4,62; N 5,07.

Пример 16. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(4-фенилбутилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(4-Фенилбутилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за и