Таксаны с боковой цепью, промежуточные соединения, способы получения

Таксаны с боковой цепью, промежуточные соединения, способы получения

Реферат

 

Изобретение относится к способам получения таксанов с боковой цепью и их интермедиатов и к новым соединениям формулы III, полученным этими способами. Таксаны с оксазолиновой боковой цепью формулы III, где R¹ - фенил, алкил, алкенил, алкокси, R⁴ - Н; R³ - фенил, бензил или фурил, R⁸ и R⁹ - Н, ОН или R¹⁴O - группа, R¹⁰ и R¹¹ - независимо - атом Н, алкил, алкенил, C_3-7 - циклоалкил, фенил, R¹⁴ - гидроксизащитная группа и их соли проявляют противоопухолевую активность. 22 c. и 52 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данная заявка является частичным продолжением одновременно рассматриваемой заявки 07/995443 данных заявителей, поданной 23 декабря 1992 г., которая включена в данное описание путем ссылки.

Настоящее изобретение относится к способам получения таксанов с боковой цепью и их интермедиатов и к новым соединениям, полученным этими способами.

Таксаны являются дитерпеновыми соединениями, которые нашли применение в области изготовления лекарственных форм. Например, было обнаружено, что эффективным противоопухолевым средством является таксол - таксан, имеющий структуру: где Ph - фенил, Ac - ацетил и BZ - бензол. Природные таксаны, такие, как таксол, можно найти в растительных материалах и выделить их оттуда. Но в растительных материалах такие таксаны могут присутствовать в относительно небольших количествах, и потому в случае, например, таксола может потребоваться большое количество деревьев медленно растущего тиса, являющегося источником получения этого соединения. Поэтому продолжались поиски путей синтетического, включая полусинтетическое, получения таксанов, таких, как таксол и его аналоги, а также путей получения промежуточных продуктов (интермедиатов), используемых в получении этих соединений.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый общий способ получения новых таксанов с боковой цепью, включающий в себя следующие стадии (a)-(e): (a) получение оксазолинового соединения следующей формулы I или его соли: где R¹> - R⁵, R⁷-O-, R⁷ - или (R⁵)(R⁶)N-; R² - R⁷-O-, R⁷- или (R⁵)(R⁶)N-; R³ и R⁴ - независимо R⁵, R⁵-O-C(O)- или (R⁵)(R⁶)N-C(O)-; R⁵ и R⁶ - независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероцикло; и R⁷ - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероцикло; (b) превращение оксазолина формулы I или его соли в оксазолин формулы II или его соль: где R¹, R³ и R⁴ - такие, как указаны выше; (c) сочетание оксазолина формулы II или его соли с таксаном, имеющим гидроксильную группу, непосредственно связанную с его атомом C-13, или его солью для образования несущего оксазолиновую боковую цепь таксана следующей формулы III или его соли: где R¹, R³ и R⁴ - такие, как указаны выше, T - таксановый фрагмент, предпочтительно соединение формулы IX, связанное непосредственно через C-13 упомянутого фрагмента; (d) контактирование несущего оксазолиновую боковую цепь таксана формулы III или его соли с водной кислотой, способной разрывать оксазолиновое кольцо соединения формулы III или его соли, для образования несущего боковую цепь таксана следующей формулы X или его соли: где R¹, R³, R⁴ и T - такие, как указаны выше, и кислая соль при аминогруппе в упомянутой формуле X образуется в результате контакта с упомянутой разрывающей кольцо кислотой; и (e) контактирование несущего боковую цепь таксана формулы X или его соли с основанием для образования несущего боковую цепь таксана следующей ниже формулы IV или его соли: где R¹, R³, R⁴ и T - такие, как указаны выше.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются индивидуальные способы каждой из стадий (a)-(e), являющиеся новыми способами, и новые соединения формул I, II, III, IV, IX и X и их соли и гидраты, такие, как описаны ниже. Предлагаются также новые лекарственные предшественники этих соединений.

Термины "алкил" или "алк", используемые в данном описании отдельно или как часть другой группы, означают необязательно замещенные неразветвленные и разветвленные насыщенные углеводородные группы, предпочтительно имеющие 1-10 атомов углерода в нормальной цепи, наиболее предпочтительно низшие алкильные группы. Примерами незамещенных таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4 - триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Примерными заместителями могут быть одна или несколько следующих групп: галоген, алкокси, алкилтио, алкенил, алкинил, арил (напр., для образования бензильной группы), циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-COOH), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил (R⁵)(R⁶)N-CO-, где R⁵ или R⁶ - такие, как указаны выше, за исключением, когда, по крайней мере, один из радикалов R⁵ или R⁶ не является водородом), амино (-NH₂), гетероцикло, моно- или диалкиламино или тиол (-SH).

Термины "низший алкил" или "низший алк" при использовании в данном описании означают такие необязательно замещенные группы, как те, что описаны выше для алкила, имеющего 1-4 атомов углерода в нормальной цепи.

Термины "алкокси" или "алкилтио" означают такую, как описаны выше, алкильную группу, присоединенную через кислородный (-O)- или серный (-S-) мостик соответственно. Термин "алкилоксикарбонил" при использовании в данном описании означает алкоксигруппу, присоединенную через карбонильную группу. Термин "алкилкарбонил" при использовании в данном описании означает алкильную группу, присоединенную через карбонильную группу. Термин "алкилкарбонил" при использовании в данном описании означает алкильную группу, присоединенную через карбонильную группу, которая, в свою очередь, присоединена через кислородный мостик. Термины "моноалкиламино" или "диалкиламино" означают аминогруппу, замещенную на одну или две описанные выше алкильные группы соответственно.

Термин "алкенил" при использовании в данном описании отдельно или как части группы означает необязательно замещенные углеводородные группы с неразветвленными и разветвленными цепями, содержащей, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связи в цепи и предпочтительно имеющие 2-10 атомов углерода в нормальной цепи. Примеры незамещенных таких групп включают этенил, пропенил, изобутенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, и т. п. Примерами заместителей могут быть одна или несколько следующих групп: галоген, алкокси, алкилтио, алкил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-COOH), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил ((R⁵)(R⁶)N-CO-, где R⁵ или R⁶ - такие, как указаны выше, если, по крайней мере, один из радикалов R⁵ или R⁶ не являются водородом), амино (-NH₂), гетероцикло, моно- или алкиламино или тиол (-SH).

Термин "алкинил" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает необязательно замещенные неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, содержащие, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь в цепи и предпочтительно имеющие 2-10 атомов углерода в нормальной цепи. Примеры незамещенных таких групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п. Примеры заместителей могут выключать одну или несколько следующих групп: галоген, алкокси, алкилтио, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или замещенный гидрокси, карбоксил (-COOH), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил ((R⁵)(R⁶)N-CO-, где R⁵ или R⁶ - такие, как указаны выше, если, по крайней мере, один из R⁵ или R⁶ не является водоводом амино (-NH₂), гетероцикло, моно- или диалкиламино или тиол (-SH).

Термин "циклоалкил" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает необязательно замещенные насыщенные циклические углеводородные кольцевые системы, предпочтительно содержащие 1-3 кольца и 3-7 атомов углерода на кольцо. Примерами незамещенных таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примеры заместителей включают одну или несколько таких, как описаны выше, алкильных групп или одну или несколько групп, описанных выше в качестве алкильных заместителей.

Термин "циклоалкенил" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает такие необязательно замещенные группы, как те, что описаны выше для циклоалкила, но дополнительно содержащие, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образующую частично ненасыщенное кольцо.

Термины "ар" или "арил" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает необязательно замещенные гомоциклические ароматические группы, предпочтительно содержащие 1 или 2 кольца 6-12 атомов углерода в кольце. Примерами незамещенных таких групп являются фенил, бифенил и нафтил. Примеры заместителей включают одну или более, предпочтительно три или меньше нитрогрупп, алкильных групп, таких, как описаны выше или группы, описанных выше в качестве алкильных заместителей.

Термины "гетероцикло" или "гетероциклический" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означают необязательно замещенные полностью ненасыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические циклические группы, имеющие, по крайней мере, один гетероатом в, по крайней мере, одном кольце, предпочтительно, моноциклические или бициклические группы, имеющие 5 или 6 атомов в каждом кольце. Гетероциклическая группа может, например, иметь 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома и/или 1-4 атома азота в кольце. Каждая гетероциклическая группа может быть присоединена через любой атом углерода или гетероатом кольцевой системы. Примерными гетероциклическими группами являются следующие: тиенил, фурил, пирролил, пиридил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил, индолил, азоиндолил, хинолинил, изохинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил и бензофуразонил. Примерами заместителей являются одна или несколько таких, как описаны выше, алкильных групп или одна или более групп, описанных выше в качестве алкильных заместителей. К таким примерам относятся также меньшие гетероциклы, такие, как эпоксиды и азиридины.

Термины "галоген", "гало" или "гал" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает хлор, бром, фтор и иод.

Термин "таксановый фрагмент" при использовании в данном описании отдельно или как части другой группы означает фрагменты, содержащие структуру ядра: которая может быть замещенной и может содержать этиленовую ненасыщенную в кольцевой системе.

Термин "таксан" при использовании в данном описании означает соединения, содержащие описанный выше таксановый фрагмент.

Термин "гидрокси(или гидроксил)защитная группа" при использовании в данном описании означает любую группу, способную защищать свободную гидроксильную группу и могущую быть снятой после осуществления реакции без разрушения остальной части молекулы. Сведения о таких группах их синтезе можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis" oy T.W. Greene John Wiley and Sons, 1991 г., или Fieser and Fieser. Примеры гидроксизамещенных групп включают метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил, бензилоксиметил, (- триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропиранил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-бутил (дифенил)силил, триалкилсилил, трихлорметоксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксиметил.

Термин "соль" охватывает кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Примеры кислых солей включают соли, образованные минеральными кислотами, такими как HCl, H₂SO₄ или HNO₃, или карбоновыми кислотами, такими, как трифторуксусная кислота или уксусная кислота. Примеры основных солей включают соли, образованные аминами, такими, как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, или аминокислотами, такими, как аргинин или гуанидин. "Солями" в данном описании считают и соли гидроксильных групп, такие, как алкоксиды металлов (например, щелочного или щелочноземельного металла). Алкоксиды металлов могут быть, например, образованы путем контактирования гидроксильной группы с металлирующим агентом.

Ссылка на соединение, используемое в соответствии с настоящим изобретением или полученное этими способами, охватывает и его соли и гидраты, если не указано иное.

Получение оксазолиновых соединений формулы I и их солей В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые способы получения оксазолиновых соединений формулы I и их солей, в частности, способы дегидратации, замещения и обмена, описанные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также новые оксазолиновые соединения формулы I и их соли, включающие все их стереоизомеры или либо, по существу, свободные от других стероизомеров, либо в смеси с другими выбранными или всеми другими стероизомерами, при условии, что когда R¹ - фенил и один из радикалов R³ или R⁴ - водород, то либо R² - не метокси, когда другой из R³ или R⁴ - пентадецил, бензил или метоксикарбонил, либо R² - не этокси, когда другой из радикалов R³ или R⁴ - этоксикарбонил; когда R¹ - метил и один из радикалов R³ или R⁴ - водород, то R² - не 8-фенилментилокси, когда другой из радикалов R³ или R⁴ - метилпропил; и когда R¹ - ацетилметил и R³ и R⁴ - водород, то R² - не этокси или NH₂.

Предпочтительными являются оксазолины формулы Ia и их соли, описанные ниже, особенно соединения формулы Ia, имеющие те заместители, которые указаны ниже в разделе под названием "Предпочтительные соединения".

Способ дегидратации Оксазолиновые соединения формулы I или их соли могут быть получены способом дегидратации, включающим в себя стадию контактирования соединения следующей ниже формулы V или его соли: где R¹, R², R³ и R⁴ - такие, как указаны выше, с кислотой, способной осуществлять дегидратацию соединения формулы V или его соли, для образования соединения формулы I или его соли.

Исходные соединения формулы V и их соли могут быть получены так, как описано в заявке N 07/975453 на патент США, поданной 12 ноября 1992 г. от имени Патела и др.; Ojima et al., J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991); Georg et al., Tetrahedron Lett., 32, 3151-3154 (1991); Denis et al., J. Org. Chem. , 51, 46-50 (1986); Corey et al., Tetrahedron Lett., 32, 2857-1860 (1991); Deng et al., J. Org. Chem., 57, 4320-4323 (1992); Ojima et al., Tetrahedron, 48 6985-7012 (1992); Commercon et al., Tett. Lett., 33, 5185-5188 (1992); Denis et al., J.Org. Chem., 56(24), 6939-6942 (1991) (например, с последующими этерификацией и обработкой кислотой); и Denis et al., J. Org. Chem., 55, 1957-1959 (1990), причем все эти материалы включены в данное описание путем ссылки.

В способе дегидратации в соответствии с настоящим изобретением может быть использована любая кислота, способная осуществлять дегидратацию. Примерными кислотами являются сульфокислоты, такие, как пиридиновая паратолуолсульфокислота, паратолуолсульфокислота, камфарсульфокислота и метансульфокислота, карбоновые кислоты, такие, как трифторуксусуная или уксусная кислота, или минеральные кислоты, такие как HCl, H₂ SO₄ или HNО₃. Молярное отношение кислота:соединение формулы V предпочтительно составляет от примерно 1: 100 до примерно 1:1.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от примерно 0^o до примерно 200^oC и при давлении от примерно 1 атмосферы до примерно 5 атмосфер. Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного газа, такого как аргон.

В качестве растворителей предпочтительно используют инертные органические растворители, такие как толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или ксилол. Количество используемого растворителя предпочтительно обеспечивает содержание исходного соединения формулы V около 2,5% по массе от общей массы растворителя и соединения формулы V.

Оксазолиновое кольцо соединений формулы I пронумеровано следующим образом: В отношении атомов углерода в 4 и 5 положениях оксазолиновые соединения формулы I могут существовать в виде четырех стереоизомеров Ia, Ib, Ic и Id, представленных ниже: Соединения формулы V также могут существовать в виде четырех стереоизомеров по отношению к углеродным атомам в соответствующих положениях. Этими стереоизомерами являются следующие соединения Va, Vb, Vc и Vd: Требуемый стереоизомер соединения формулы I может, например, быть получен предлагаемым способом дегидратации с использованием подходящего стереоизомера исходного соединения формулы V. Так, использование соединения Va даст соединение Ia, использование соединения Vb даст соединение Id, использование соединения Vc даст соединение Ic и использование соединения Id даст соединение Ib. Является предпочтительным использовать в предлагаемом способе дегидратации один отдельный стереоизомер исходного соединения V, хотя могут быть использованы и смеси стереоизомеров. Особенно предпочтительным является использование соединения Va для получения соединения Ia, в частности для получения соединения Ia, имеющего те заместители, которые указаны ниже в разделе "Предпочтительные соединения".

Способ замещения Оксазолиновые соединения формулы I или их соли могут быть также получены способом замещения, включающим в себя стадию контактирования соединения формулы V или его соли (в присутствии основания) с активирующим веществом, способным активировать гидроксильную группу соединения формулы V или его соли для обеспечения возможности внутримолекулярного замещения и образования соединения формулы I или его соли, при условии, что когда R¹ - фенил и один из радикалов R³ или R⁴ - водород, то или R² - не этокси, когда другой из радикалов R³ или R⁴ - этоксикарбонил, или R² - не метокси, когда другой из радикалов R³ или R⁴ - бензил.

В качестве активирующего вещества в способе замещения в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано любое соединение, способное активировать гидроксильную группу соединения формулы V и осуществлять внутримолекулярное замещение. Примерами активаторов являются сульфогалогениды, такие, как алкилсульфогалогениды (напр., метилсульфохлорид), или арилсульфогалогениды (напр., бензолсульфохлорид или паратолуолсульфохлорид), фосфороксихлорид (POCl₃), фосфорпентахлорид (PCl₅) или тионилхлорид (SOCl₂). Молярное отношение активатор: соединение формулы V предпочтительно составляет от примерно 1:1 до примерно 2:1.

Активирование гидроксильной группы соединения формулы V или его соли может дать новое промежуточное соединение формулы VI или его соль: где R¹, R², R³ и R⁴ - такие, как указаны выше, и L - уходящая группа такая, как алкилсульфонилокси (напр., метилсульфонилокси), арилсульфонилокси (напр. , бензолсульфонилокси или паратолуолсульфонилокси), хлор или фосфороксигруппа (PO₂- или PO-). Настоящее изобретение дает вышеупомянутые новые соединения формулы VI и их соли, включающие все их стереоизомеры, либо, по существу, свободные от других стереоизомеров, либо в связи с другими выбранными или всеми другими стереоизомерами, при условии, что, когда R¹ - фенил, R² - метокси и один из радикалов R³ или R⁴ - водород, а другой - бензил, то L - не хлор.

Основания, которые могут быть использованы, включают в себя органические основания, такие, как амины (напр., пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, лутидин или 1,8-диазобицикло- [5.4.0]ундец-7-ен) или гексаметилдисилазид лития, или неорганические основания, такие, как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия). Молярное отношение основание: соединение формулы V предпочтительно больше, чем примерно 2:1.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от примерно -20^oC до примерно 100^oC, в частности 0^oC, и при давлении около 1 атмосферы. Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного газа, такого, как аргон.

В качестве растворителей предпочтительно используют инертные органические растворители, такие, как хлороформ, метиленхлорид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, или, что наиболее предпочтительно, основные органические растворители, способные действовать в качестве как растворителя, так и основания для данного способа, такие, как пиридин, триэтиламин или лутидин. Количество используемого растворителя предпочтительно обеспечивает содержание исходного вещества формулы V около 10% по массе от общей массы растворителя и соединения формулы V.

Требуемый стереоизомер соединения формулы I может, например, быть получен предлагаемым способом замещения с использованием подходящего стереоизомера исходного соединения формулы V. При этом использование соединения Va даст соединение Ic, использование соединения Vb даст соединение Ib, использование соединения Vc даст соединение Ia и использование соединения Vd даст соединение Id. Является предпочтительным использовать в предлагаемом способе замещения один отдельный стереоизомер исходного соединения формулы V, хотя могут быть использованы и смеси стереоизомеров. Особенно предпочтительным является использование соединения Vc для образования соединения Ia, в частности для получения соединения Ia, имеющего те заместители, которые указаны ниже в разделе под названием "Предпочтительные соединения".

Способ обмена Оксазолиновые соединения формулы I, где R¹ - R^1', такой, как указан ниже, или их соли могут быть также получены способом обмена, включающим стадию контактирования соединения следующей ниже формулы VII или его соли: где R², R³ и R⁴ такие, как указаны выше, с соединением следующей ниже формулы VIII или его солью: где R^1' и E - независимо алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероцикло; при условии, что когда E - этил, один из R³ или R⁴ - водород и R^1' - фенил, то R² - не метокси, когда другой из радикалов R³ или R⁴ - метоксикарбонил, и R² - не этокси, когда другой из R³ или R⁴ - этоксикарбонил, а когда R^1' - метил, то R² - не 8-фенилментилокси, когда другой из R³ или R⁴ - 2-метилпропил.

При использовании одновременно обоих исходных соединений VII и VIII в качестве кислых солей при группах NH₂ и HN соответственно, для образования свободной группы NH₂ и/или HN (соответственно) может быть использовано аминовое основание, такое, как аммиак или органическое аминовое основание, чтобы обеспечить возможность эффективного продолжения реакции. При этом может быть использовано любое аминовое основание, способное образовывать свободную(ые) групп(ы) NH₂ и/или HN. Предпочтительными являются третичные аминовые основания, такие, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, лутидин, пиридин или 1,8-диазобицикло [5.4.0]унден-7-ен. Молярное отношение аминового основания к соединению формулы VII предпочтительно составляет от примерно 1:1 до примерно 10:1.

Исходные соединения формулы VII и их соли могут быть получены такими способами, как те, что описаны в заявке N 07/975453 на патент США, поданной от имени Патела и др. 12 ноября 1992 г; Commercon et al., Tetrahedron Lett., 33 (36), 5185-5188 (1992); Corey et al., Tetrahedron Lett., 32, 2857-1860 (1991); Ojima et al. , Tetrahedron, 48, 6985-7012 (1992); и Ojima et al., Tetrahedron Lett., 33, 5737-5740 (1992); все эти материалы включены в данное описание путем ссылки. Исходные соединения формулы VIII и их соли могут быть получены такими способами, как те, что описаны в Kimball et al., Org. Synth. Coll., т. 11, стр. 284 (1943). Использование кислых солей соединений формулы VIII, например, солей, образованных карбоновыми, сульфо- или минеральными кислотами, в качестве исходных материалов является предпочтительным, так как такие соединения относительно устойчивы и легки в обращении. Вышеупомянутые соли могут быть нейтрализованы при контакте с используемым основанием, таким, как описаны выше. Молярное отношение соединения формулы VIII к соединению формулы VII предпочтительно составляет от примерно 1:1 до примерно 2: 1.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от примерно 0^oC до примерно 100^oC и при давлении примерно 1 атмосфера. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертной среде, например, в среде аргона или азота.

Используемыми растворителями предпочтительно являются инертные органические растворители, такие, как толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или хлороформ. Количество используемого растворителя предпочтительно обеспечивает содержание исходного соединения формулы VII около 6% по массе от общей массы растворителя и соединения формулы VII.

Соединения формулы VII могут, как и соединения формулы V, существовать в виде четырех стереоизомеров по отношению к углеродным атомам в соответствующих положениях. Эти стереоизомеры представляют собой следующие соединения VIIa, VIIb, VIIc и VIId: Требуемый стереоизомер соединения формулы I может, например, быть получен предлагаемым способом обмена с использованием подходящего стереоизомера исходного соединения формулы VII. Так, использование соединения VIIa даст соединение Ia, использование соединения VIIb даст соединение Id, использование соединения VIIc даст соединение Ic и использование соединения VIId даст соединение Ib. Является предпочтительным использовать один отдельный стереоизомер исходного соединения VII в предлагаемом способе обмена, хотя могут быть использованы и смеси стереоизомеров. Особенно предпочтительным является использование соединения VIIa для получения соединения Ia, в частности для получения соединения Ia, имеющего заместителя, указанные ниже в разделе под названием "Предпочтительные соединения".

Получение оксазолиновых соединений формулы II и их солей Оксозолиновые соединения формулы II и их соли могут быть получены из оксазолиновых соединений формулы I и их солей путем превращения группы -C(O)-R² в группу -C(O)-OH.

Может быть использовано любое вещество, способное к вышеупомянутому превращению. Например, когда R²- алкокси, такое, как метокси или этокси, соединение формулы I или его соль можно деалкилировать для образования соединения формулы II путем использования подходящего нуклеофильного вещества, такого, как метантиоловые соли щелочных и щелочноземельных металлов. В соответствии с другим вариантом можно использовать гидрирование, например, для превращения групп, таких, как бензилоксикарбонил в карбоксил, путем использования гидрирующего вещества, например, водорода и катализатора гидрирования, такого, как палладий.

Превращение группы -C(O)-R² в карбоксильную группу предпочтительно проводят путем гидролиза. При этом в качестве гидролизующего агента проводят путем гидролиза. При этом в качестве гидролизующего агента можно использовать любое соединение, способное к осуществлению гидролиза. Примеры гидролизующих агентов включают водные основания, такие как гидроксиды (например, гидроксиды металлов, такие, как гидроксид бария, или предпочтительно гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид лития, натрия или калия). Молярное отношение основания к соединению формулы I предпочтительно составляет от примерно 1:1 до примерно 3:1. Молярное отношение воды к соединению формулы I предпочтительно составляет от примерно 1:1 до примерно 100:1.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от примерно -20^oC до примерно 100^oC и при давлении примерно 1 атм. Гидроксидное омыление соединений формулы I или их солей, где R² - -N(R⁵)(R⁶), предпочтительно проводят при более высоких температурах вышеуказанного диапазона температур или при температурах, близких к или равных температуре нагревания с обратным холодильником, используемой жидкой средой. Реакцию предпочтительно осуществляют в среде азота, аргона или воздуха.

Растворители могут быть выбраны из неорганических или органических жидкостей, таких, как вода, спирты, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или диметилформамид или их смеси. Является предпочтительным использовать в качестве растворителя смесь воды с органической жидкостью, такой, как тетрагидрофуран. Количество используемого растворителя предпочтительно обеспечивает содержание исходного соединения формулы I около 7% по массе от общей массы растворителя и соединения формулы I.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также новые соединения формулы II и их соли, включающие все их стереоизомеры, либо, по существу, свободные от других стереоизомеров, либо в смеси с другими выбранными или всеми другими стереоизомерами, при условии, что когда R¹ - фенил и один из радикалов R³ или R⁴ - водород, то другой из радикалов R³ или R⁴ - не COOH. Как и оксазолины формулы I, оксазолины формулы II могут существовать в виде четырех стереоизомеров по отношению к углеродным атомам в 4 и 5 положениях. Эти стереоизомеры представляют собой следующие соединения IIa, IIb, IIc и IId: Предпочтительными являются оксазолины формулы IIa и их соли, в частности, соединения формулы IIa имеющие те заместители, которые указаны ниже в разделе под названием "Предпочтительные соединения".

Стереоконфигурация исходного соединения формулы I или его соли может быть в предлагаемом способе сохранена и/или перевернута. Так, например, гидролиз соединения формулы I, имеющего заместители, находящиеся в цис-положении относительно друг друга в положениях 4 и 5, может дать соединение формулы II, имеющее соответствующую цис-конфигурацию, соединение формулы II, имеющее соответствующую транс-конфигурацию, где карбоксильный заместитель в положении 5 перевернут относительно исходного соединения, или смесь вышеуказанных цис- и транс-соединений. Основания, которые при использовании для гидролиза лишают протона углеродный атом, посредством которого присоединена группа -C(O)-R², и которые затем возвращают протон вышеупомянутому атому углерода с противоположной стороны кольцевой системы, обеспечивают инверсию (обращение) стереоконфигурации. Примерами таких оснований являются основания, описанные выше, или карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия, аминовые основания или алкоксиды металлов, таких как щелочные или щелочноземельные металлы, которые (алкоксиды) могут быть образованы до их присоединения или in situ (например, путем присоединения металлирующего агента, такого, как н-бутиллитий, вместе с алканолом, таким, как этанол).

При обращении стереоконфигурации, как описано выше, во время осуществления данного способа, может иметь место образование в качестве промежуточного продукта соединения формулы I, имеющего перевернутую (обращенную) стереоконфигурацию относительно исходного соединения формулы I (т.е. эпимеризации). Так, например, когда исходное соединение формулы I имеет заместители в положениях 4 и 5, находящиеся в цис-положении относительно друг друга, соответствующее транс-соединение формулы I, где заместитель -C(O)-R² в положении 5 перевернут относительно исходного соединения, может быть образовано в качестве промежуточного соединения в процессе реакции гидролиза. Вышеописанный способ обращения (инверсии) также входит в пределы объема настоящего изобретения.

Сочетание для получения несущих оксазолиновую боковую цепь формулы III и их солей Несущий боковую цепь таксан формулы III или его соль можно получить способом, включающим стадию контактирования оксазолинового соединения формулы II или его соли с таксаном, имеющим гидроксильную группу, непосредственно присоединенную к его углеродному атому C-13, или его солью в присутствии сочетающего агента. Является предпочтительным использовать в данном способе оксазолины формулы IIa или их соли, в частности соединения формулы IIa, имеющие те заместители, которые указаны ниже в разделе "Предпочтительные соединения".

Таксаны являются соединениями, имеющими структуру ядра которая может быть замещенной и может иметь, как описано выше, этиленовую ненасыщенность в кольцевой системе. В данном способе может быть использован любой таксан, содержащий гидроксильную группу, непосредственно присоединенную к углеродному атому C-13, или его соль (такую, как алкоксид металла по гидроксильной группе у C-13). Таксановым исходным материалом, используемым в способе по настоящему изобретению, может быть соединение, такое как те, что описаны в публикации N 400971 Европейского патента, включенной в данное описание путем ссылки, и соединение, содержащее таксановый фрагмент, описанный (и полученный способами, описанными или аналогичными им) в заявке N 07/907261 на патент США, поданной 1 июля 1992 г. от имени Чена и др., или в заявке N 07/981151 на патент США, поданной 24 ноября 1992 г. от имени Уеда и др. , которые включены в данное описание путем ссылки. Примерами таких таксанов являются таксаны, имеющие следующую формулу IX: где R⁸ - водород, гидроксил, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- или R¹⁵-O-C(O)-O-; R⁹ - водород, гидрокси, фтор, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- или R¹⁵-O-C(O)-O-; R¹⁰ и R¹¹ - независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, R¹⁶-O-, арил или гетероцикло; R¹⁴ - гидроксизащитная группа; R¹⁵ - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероцикло; и R¹⁶ - алкил; или их соли.

Предлагается использовать в способе сочетания по настоящему изобретению все стереоконфигурации нерегламентируемых хиральных центров соединения формулы IX. Предпочтительным является использование одного отдельного стереоизомера, но могут быть использованы и смеси стереоизомеров. Используемыми в качестве исходного материала соединения формулы IX являются предпочтительно 7-триалкилсилилбаккатины III, а наиболее предпочтительно 7-триметилсилилбаккатин III или 7-триэтилсилилбаккатин III.

Другой группой соединений формулы IX, служащих в качестве предпочтительных исходных материалов, являются соединения, в которых R⁸ - OC(O)CH₃, R⁹ - гидроксил или гидроксилзащитная группа, например O-триметилсилил или O-триэтилсилил, R¹⁰ - такой, как указан выше, кроме метила, и R¹¹ - арил, например, бензил. Последние соединения считаются новыми, как и способы их получения, которые описаны ниже. Особенно предпочтительными из вышеуказанных соединений являются те, в которых R¹⁰ - циклоалкил или OR¹⁶.

Вышеупомянутые соединения получают по следующей общей схеме R¹⁴ - такой, как указан выше где R¹⁴ - такой, как указан выше, и X - триметилсилан или диметилсилан где R²⁰ - водород или R¹⁴ и R - такой как указано выше где R - C(O)R¹⁰ и R¹⁴ и X - такие, как указаны выше Стадия F Осуществляют защиту баккатина III у C-7 и C-13 посредством реакции с подходящим агентом, таким, как галотриалкилсилан, например, триметил или триэтил, 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат или карбобензилокси. Может быть использован любой инертный органический растворитель, в котором растворим баккатин III, например, ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), MeCl₂ и диоксан. Р