Производные октагидронафталиноксима, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ их получения

Производные октагидронафталиноксима, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ их получения

Реферат

 

Производные октагидронафталиноксима пригодны для фармацевтической композиции ингибирующей расстройства, возникающие в результате нарушения баланса холестерина. Игибирование достигается в дозе 1-10 мг в день. Производные октагидронафталиноксима формулы I, где х-С₁-C₁₀-алкил; А-С₁-С₁₀-алкилен; R - водород; Y - водород, фенил, возможно замещенный заместителями, включающими: галоген С₁-С₄-алкокси, или представляет гетероциклическую группу с 5 или 6 кольцевыми атомами, 1-3 из которых азот и/или кислород и/или сера. Гетероциклическая группа возможно замещена по крайней мере одним С₁-C₅-алкилом. Описывается фармацевтическая композиция для ингибирования биосинтеза/холестерина, где в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры в эффективном количестве. Предложен способ ингибирования расстройств, возникающих в результате нарушения баланса холестерина, путем введения млекопитающим соединение формулы I и способ получения производных октагидронафталиноксима формулы I, заключающийся в том, что соединение формулы II, где R, X, У, А указаны выше, а R^a - низший алкил, низший алкенил или фенил, подвергают окислению с получением соединения формулы III, где R, Y, R^a, A указаны выше, с последующей, в случае необходимости, его деэтерификацией или превращением его в соль. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к ряду новых производных октагидронафталиноксима, которые обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина. Изобретение также предоставляет способы и композиции, использующие эти соединения, а также способы их получения.

Известен ряд соединений, которые могут быть в общем виде описаны как 7-(замещенный 1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил)-3,5-дигидроксигептаноаты, из которых наиболее близкими считаются соединения, имеющие формулу A в которой A, R, X и Y имеют в основном значения, определенные здесь ниже в отношении соединений настоящего изобретения).

Эти соединения описываются, между прочим, в европейской патентной публикации N 314435, в которой описываются также более подробно, чем в данном описании, разработки и предшествующие исследования этих типов соединений. Эти соединения формулы A мы считаем наиболее близкими соединениями к соединениям настоящего изобретения. Соединения предшествующего уровня техники, также как и соединения настоящего изобретения, обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина, и таким образом, могут использоваться для лечения и профилактики различных заболеваний, вызываемых гиперхолестеринемией, таких как атеросклероз и различные сердечные нарушения.

Другими, аналогичными классами соединений, которые также имеют некоторое сходство с соединениями настоящего изобретения, являются соединения, описанные в японской патентной заявке Кокаи N Sho 60-123445 (европейская патентная публикация N 142146) и в Journal of Medicinal Chemistry 32, 197 (1989). Они могут быть представлены формулами B и C в которых E представляет группу формулы -CH₂CH₂-, -CH=CH- или -(CH₂)₃-; A¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; A² представляет низшую алкильную группу; A³ представляет атом водорода или метильную группу; A⁴, A⁵ и A⁶, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, каждый представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или незамещенную фенильную группу.

Соединения, соответствующие этим соединениям формулы B и C, но имеющие гидроксигруппу в 5-положении вместо 5-оксо группы, также известны. Известно, что они обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина, которая выше, чем способность соответствующих 5-оксосоединений.

В настоящее время мы совершенно неожиданно обнаружили, что 5-оксосоединения, соответствующие 5-гидроксисоединениям формулы A, обладают гораздо большей ингибирующей активностью биосинтеза холестерина, чем 5-гидроксисоединения формулы A.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы I в которой R представляет атом водорода; X представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; A представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; Y представляет атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена и C₁-C₄ алкокси; или гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 является гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или имеет по крайней мере один C₁-C₅ алкильный заместитель, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую агент для ингибирования биосинтеза холестерина в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанный агент выбран из группы, состоящей из соединений формулы I, определено выше, и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение далее предлагает способ лечения млекопитающих, страдающих от расстройств, возникающих в результате дисбаланса холестерина в крови, который предусматривает назначение млекопитающему для приема эффективного количества агента, ингибирующего биосинтез холестерина, в котором указанный агент выбран из группы, состоящей из соединений формулы I, определенной выше, и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также прелагает способы получения соединений настоящего изобретения, которые описываются более подробно ниже в данном описании.

В приведенной выше формуле I, когда X представляет алкильную группу, ею может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 7 атомов углерода, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, 1-метилбутильная, 2-метилбутильная, изопентильная, 1,1-диметилпропильная, неопентильная, 1,2-диметилпропильная, 1-этилпропильная, гексильная, 1-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 1-этилбутильная, 2-этилбутильная, 1-метил-1-этилпропильная, гептильная, 1-метил-1-этилбутильная, 2-метил-2-этилбутильная, октильная, 1-метилгептильная, 2-этилгексильная, 1,1,3,3-тетраметилбутильная, нонильная, децильная или 3,7-диметилоктильная группа.

Группа A представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода. Данная группа может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и две "свободные" валентности могут быть у одного и того же атома углерода (в данном случае группа известна иногда как "алкилиденовая" группа), или они могут быть у разных атомов углерода. Примеры таких групп включают метилен, этилиден, этилен, 1-метилэтилен, триметилен, 1,2-диметилэтилен, 1-этилэтилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, тетраметилен, 1-пропилэтилен, 1-этил-2-метилэтилен, 1-этилтриметилен, 2-этилтриметилен, 1,3-диметилтриметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, пентаметилен, 1-бутилэтилен, 1-метил-2-пропилэтилен, 1,2-диэтилэтилен, 1-метил-1-пропилэтилен, 2-пропилтриэтилен, 1-этил-3-метилтриметилен, 1-этилтетраметилен, 2-этилтетраметилен, 1,3-диметилтетраметилен, 1-метилпентаметилен, 2-метилпентаметилен, 3-метилпентаметилен, гексаметилен, 1-пентилэтилен, 1-бутил-2-метилэтилен, 1-этил-2-пропилэтилен, 1-бутилтриметилен, 2-бутил-триметилен, 1,3-диэтилтриметилен, 1-метил-3-пропилтриметилен, 1-пропилтетраметилен, 2-пропилтетраметилен, 1-этил-4-метилтетраметилен, 3-этил-1-метилтетраметилен, 1-этилпентаметилен, 3-этилпентаметилен, 1,3-диметилпентаметилен, 1-метилгексаметилен, 3-метилгексаметилен, гептаметилен, 1-гексилэтилен, 1-метил-2-пентилэтилен, 1-бутил-2-этилэтилен, 1,2-дипропилэтилен, 1-пентилтриметилен, 2-пентилтриметилен, 1-бутил-3-метилтриметилен, 1-бутил-2-метилтриметилен, 1-этил-3-пропилтриметилен, 1,2-диметил-3-пропилтриметилен, 1-бутилтетраметилен, 1-метил-4-пропилтетраметилен, 1-пропилпентаметилен, 3-пропилпентаметилен, 2-этил-4-метилпентаметилен, 1-этилгексаметилен, 3-этилгексаметилен, 1,3-диметилгексаметилен, 1-метилгептаметилен, 4-метилгептаметилен, октаметилен и 2,6-диметилоктаметилен.

Когда Y представляет гетероциклическую группу, ею может быть простая 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода и/или атомов серы и/или атомов азота, которая может быть замещенной или незамещенной. Когда группа содержит 3 гетероатома, предпочитается, чтобы 1, 2 или 3 из них были атомами азота, и соответственно, чтобы 2, 1 или 0 были атомами кислорода или серы. Более предпочтительно группа содержит 1 или 2 гетероатома; которым, когда содержится один гетероатом, может быть атом азота, кислорода или серы, или, когда имеется два гетероатома, предпочтительно один из них является атомом азота, а другой - атомом азота, кислорода или серы. Примеры незамещенных групп включают 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиранил, 4-пиранил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил и 5-оксазолильная группа.

Альтернативно ею может быть 5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода и/или атомов азота, которая может быть замещенной или незамещенной. Когда данная группа содержит 3 гетероатома, предпочитается, чтобы 1, 2 или 3 из них были атомами азота, и соответственно, чтобы 2, 1 или 0 были атомами кислорода или серы. Более предпочтительно данная группа содержит 1 или 2 гетероатома, которым, когда имеется один гетероатом, может быть атом азота, кислорода или серы, или, когда содержится два гетероатома, предпочтительно одним из них является атом азота, а другим - атом азота, кислорода или серы, или оба являются атомами кислорода.

Примеры незамещенных групп включают 2-тетрагидрофурил, 3-тетрагидрофурил, 2-тетрагидротиенил, 3-тетрагидротиенил, 1-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пиперазил, пиперидино, 2-пиперидил, морфолино, 3-морфолинил, 2-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 1, 4- диоксан-2-ил, 1,3-диоксан-4-ил и 1,3-диоксан-5-ильную группу.

Гетероциклические группы, представленные символом Y, могут быть замещенными или незамещенными, и, если они являются замещенными, заместители выбраны из C₁ - C₅-алкильных групп.

(1-5)C алкильные группы, могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метильная, этильная, пропильная, бутильная и пентильная группы.

Поскольку соединения настоящего изобретения обязательно содержать по крайней мере одну карбоксигруппу, эти соединения являются кислотами и таким образом могут образовывать соли и сложные эфиры. Нет каких-либо особых ограничений в отношении характера таких солей и эфиров при условии, что, когда они предназначаются для терапевтического использования, они должны быть "фармацевтически приемлемыми", что, как хорошо известно специалистам в данной области, означает, что они не должны иметь пониженную активность (или неприемлемо повышенную токсичность) по сравнению со свободными кислотами. Когда эти соединения предназначаются для нетерапевтического использования, например, в качестве промежуточных продуктов при получении других соединений, даже эти ограничения неприменимы.

Примеры сложноэфирных групп включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 7 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, такие как группы, примеры которых приведены в отношении алкильных групп, которые могут быть представлены символом X, и высшие алкильные группы, хорошо известные в технике, такие как додецил, тридецил, пентадецил, октадецил, нонадецильная и икозильная группы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутильная и пентильная группы, но наиболее предпочтительно метильная, этильная и трет-бутильная группы; циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы; аралкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 3 атомов углерода, а арильная часть представляет карбоциклическую ароматическую группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, хотя предпочтительными являются незамещенные группы; обычно мы предпочитаем аралкильные группы, имеющие в общем от 7 до 9 атомов углерода; примеры таких аралкильных групп включают бензил, фенэтил, 1-фенэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(2-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, бензгидрил, (т.е. дифенилметил), трифенилметил: бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2,4,6- триметилбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил и пиперонильная группа; алкенильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода, такие как винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная, 5-гексенильная, 1-гептенильная, 1-октенильная, 1-ноненильная и 1-деценильная группы, из которых наиболее предпочтительными являются винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная и бутенильная группы и наиболее предпочтительны аллильная и 2-метилалльная группы.

Галоидированные алкильные группы, имеющие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в которых алкильная часть является такой, как определена и проиллюстрирована примерами в отношении алкильных групп, приведенных выше, а атомом галогена является хлор, фтор, бром или иод, такие как хлорметильная, бромметильная, иодметильная, фторметильная, трихлорметильная, трифторметильная, дихлорметильная, дифторметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галоидэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная), 2,2-диброэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы; замещенные силилалкильные группы, в которых алкильной частью является группа, определенная и проиллюстрированная примерами выше, а силильная группа имеет до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильных групп, которые являются незамещенными или имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей Д, определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, 2-триметилсилилэтильную группу; фенильные группы, в которых фенильная группа является незамещенной или замещенной, предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или ациламино группой, например, фенильную, толильную и бензамидофенильную группы; фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или имеют по крайней мере один из заместителей Д, определенных и показанных в виде примеров выше, например, саму фенацильную группу или п-бромфенацильную группу; циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранильную, нерильную, линалильную, фитильную, ментильную (особенно м- и п-ментильную), туйильную, карильную, пинанильную, борнильную, камфенильную и норборненильную группы; алкоксиметильные группы, в которых алкокси часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и может быть сама по себе замещена единственной незамещенной алкокси группой, такую как метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, изопропоксиметильную, бутоксиметильную и метоксиэтоксиметильную группы; алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно является алканоильной группой, и более предпочтительно, алканоильной группой, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, бутирилоксиметильную, изобутирилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, 1-пивалоилоксиэтильную, 1-ацетоксиэтильную, 1-изобутирилоксиэтильную, 1-пивалоилоксипропильную, 2-метил-1-пивалоилоксипропильную, 2-пивалоилоксипропильную, 1-изобутирилоксиэтильную, 1-изобутирилоксипропильную, 1-ацетоксипропильную, 1-ацетокси-2-метилпропильную, 1-пропионилоксиэтильную, 1-пропионилоксипропильную, 2-ацетоксипропильную и 1-бутирилоксиэтильную группы; циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет алканоильную группу и более предпочтительно алканоильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильный заместитель имеет от 3 до 7 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как (циклогексилацетокси)метильную, 1-(циклогексилацетокси)этильную, 1-(циклогексилацетокси)пропильную, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропильную, (циклопентилацетокси)метильную, 1-(циклопентилацетокси)-этильную, 1-(циклопентилацетокси)пропильную и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропильную группы; алкоксикарбонилоксиальные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкокси часть имеет от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, и более предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильную, 1-этоксикарбонилоксиэтильную, 1-пропоксикарбонилоксиэтильную, 1-изопропоксикарбонилоксиэтильную, 1-бутоксикарбонилоксиэтильную, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильную, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтильную, 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтильную, 1-(1-этилпроксикарбонилокси)этильную и 1-(1,1-дипропилкарбонилокси)этильную группы и другие алкоксикарбонилалкильные группы, в которых и алкокси, и алкильная группы имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропоксикарбонил)-оксипропильную, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропильную, изопропоксикарбонилоксиметильную, трет-бутоксикарбонилоксиметильную, метоксикаронилоксиметильную и этоксикарбонилоксиметильную группы; циклоалкилкарбонилоксиалкильные и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа имеет от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода, является моно- или полициклической и необязательно замещена по крайней мере одной (и предпочтительно только одной) алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода (например, выбранной из тех алкильных групп, примеры которых приведены выше), а алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, выбранная из алкильных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно является метилом, этилом или пропилом, например, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогептилкарбонилоксиэтил, 1-метилциклопентилкарбонолоксиметил, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметил, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси-пропил, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, адамантилоксикарбонилоксиметил, адамантилкарбонилоксиметил, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтил и 1-адамантилкарбонилоксиэтильную группы; циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкокси группа имеет единственный циклоалкильный заместитель, причем циклоалкильный заместитель имеет от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода и является моно- или поли-циклическим, например, циклопропил- метоксикарбонилоксиметильную, циклобутилметоксикарбонилоксиметильную, циклопентилметоксикарбонилоксиметильную, циклогексилметоксикарбонилоксиметильную, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этильную, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)-этильную, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этильную и 1-(циклогексилметоксикарбонилокси)этильную группы; терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых терпенильная группа является такой, как проиллюстрированы примерами выше, и является предпочтительно циклической терпенильной группой, например, 1-(ментилоксикарбонилокси)этильную, 1-(ментилкарбонилокси)-этильную, ментилкарбонилоксиметильную, 1-(3-пинанилоксикарбонилокси)-этильную, метилоксикарбонилоксиметильную, 1-(3-пинанилкарбонилокси)этильную, 3-пинанилоксикарбонилоксиметильную и 3-пинанилкарбонилоксиметильную группы; 5-алкил или 5-фенил [которые могут быть замещены по крайней мере одним из заместителей Д, определенных и проиллюстрированных примерами выше] (2-оксо-1,3-диоксолен-4-мл)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или различными) имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этил; и другие группы, особенно группы, которые являются легко удаляемыми in vivo, такие как фталидильная, инданильная и 2-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-ильная группы.

Из указанных выше групп мы особенно предпочитаем алкиловые сложноэфирные, особенно те, в которых алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый и пентиловый сложные эфиры; алкениловые сложные эфиры, особенно те, в которых алкенильная группа имеет 3 или 4 атома углерода, такие как аллиловый и металлиловый сложные эфиры; и аралкиловые сложные эфиры, в которых аралкильная группа является предпочтительно такой, как определена здесь выше в отношении X, такие как бензиловый и фенэтиловый сложные эфиры. Из них наиболее предпочтительными являются метиловый, этиловый, аллиловый и бензиловый сложные эфиры.

Примеры фармацевтически приемлемых солей карбоновых кислот формулы (I) включают металлические соли, соли аминокислот и аминные соли. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевую и магниевую соли; и другие металлические соли, такие как алюминиевые соли, соли железа, цинка, меди, соли никеля и соли кобальта. Из них мы предпочитаем соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и алюминиевые соли, и наиболее предпочтительны соли натрия, калия, кальция и соли алюминия. Примеры аминокислотных солей включают соли с основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, гистидин, , - диаминомасляная кислота и орнитин. Примеры солей аминов включают соли трет-октиламина, дибензиламина, дициклогексиламина, морфолина, алкилового эфира D-фенилглицина и соли D-глюкозамина. Из них предпочтительными являются натриевая, кальциевая и калиевая соли.

Из соединений изобретения, описанных выше, более предпочтительными соединениями являются: 1) Соединение формулы I, в которой R представляет атом водорода; X представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода; A представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; Y представляет фенильную группу, которая может быть незамещенной или имеет 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогена, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2) Соединения формулы I, в которой; R и X имеют значения, определенные в 1) выше; A представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; Y представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы, которая может быть незамещенной или имеет 1 C₁-C₅-алкильный заместитель, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

3) Соединения формулы I, в которой R и X имеют значения, определенные в 1) выше; A представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; Y представляет атом водорода; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Примерами конкретных соединений изобретения являются те соединения формулы I, в которой R, X, Y и A имеют значения, определенные в следующей ниже таблице. Соединения изобретения далее в данном описании, когда это соответствует, идентифицируются номерами, приписанными им в данной таблице. В данной таблице используются следующие сокращения: Ac - ацетил Ada - адамантил Bdix - 1,4-бензодиоксан-2-ил Bfur - бензофуранил Boz - бензоил Bthi - бензотиенил Bu - бутил cBu - циклобутил sBu - втор-бутил tBu - трет-бутил Bz - бензил Chr - хроманил Chre - хроменил Dix - диоксанил...

1,3-Dix/5/представляет 1,3-диоксан-5-ил и 1,4-Dix/2/ представляет 1,4-диоксан-2-ил Et - этил Etc - этоксикарбонил Fur - фурил Hxe - гексенил cHx - циклогексил Ind - индолил Isoc - изоксазолил Me - метил Mec - метоксикарбонил Mor - морфолино Np - нафтил Ph \\\ фенил Pin - пинанил Pip - пиперидил Piz - пиперазинил Ph - пентил cPh - циклопентил tPn - трет-пентил Pr - пропил cPr - циклопропил iPr - изопропил Pre - пропенил iPre - изопропенил Pyr - пиридил Pyrd - пирролидинил Pyrr - пирролил Quin - хинолил iQuin - изохинолил Tfm - трифторметил Thf - тетрагидрофурил Thi - тиенил Thiz - тиазолил Thp - тетрагидропиранил Tht - тетрагидротиенил Tol - толил Из соединений, перечисленных выше, предпочтительными являются соединения NN 1, 6, 17, 18, 39, 45, 47, 54, 60, 61, 122, 123, 124, 126, 128, 129, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 и 142; и более предпочтительными являются соединения NN 1, 39, 54, 126, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 и 142.

Наиболее предпочтительными конкретными соединениями являются соединения N: 1. 7-[5-Бензилоксиимино-2-метил-8-(2-метилбутирилокси)- 3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил]-3-гидрокси-5- оксогептановая кислота, 54. 7-[5-(1,3-диоксан-5-ил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил]-3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, 137. 7-[5-(2-тиенил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил] -3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, 138. 7-[5-(изоксазол-4-ил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил]-3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, 139. 7-[5-(5-метилизоксазол-3-ил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил] -3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, 140. 7-[5-(3-метилизоксазол-5-ил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил] -3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, 141. 7-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метоксиимино-2-метил-8-(2- метилбутирилокси)-3-оксо-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидро-1-нафтил]-3- гидрокси-5-оксогептановая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры (особенно аллиловые и бензиловые эфиры).

Соединения настоящего изобретения содержат или могут содержать несколько асимметричных атомов углерода, и это обстоятельство может вызвать наличие различных оптических изомеров. Вследствие присутствия оксимного фрагмента (= NO-A-Y), могут также существовать син и анти стереоизомеры для всех соединений изобретения как свободных кислот формулы I, так и их солей и сложных эфиров. Хотя эти изомеры все представлены здесь формулой в одной плоскости, должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает, как индивидуальные раздельные изомеры, так и их смеси. Если соединения получаются с помощью приемов стереоспецифического синтеза, могут получаться индивидуальные изомеры. В противном случае может использоваться смесь изомеров как таковая, или индивидуальные изомеры могут отделяться с помощью хорошо известных технологических методов расщепления или разделения.

Соединения настоящего изобретения могут получаться с помощью разнообразных методов, общие приемы которых хорошо известны в области получения соединений данного типа. Например, они могут получаться с помощью окисления соединения формулы (II): (в которой X, Y, R и A имеют значения, определенные выше, и R^a представляет алкильную, алкенильную или аралкильную группу, как определено и проиллюстрировано примерами выше в отношении сложноэфирных групп), давая соединение формулы III (в которой X, Y, R, R^a и A имеют значения, определенные выше), и если необходимо, де-этерификации соединения формулы (III) с получением соединения формулы I, и, если необходимо, превращения указанного соединения формулы III или I в любой другой сложный эфир или соль.

Более подробно предлагаемая процедура получения соединений настоящего изобретения иллюстрируется с помощью следующей Схемы реакции.

В приведенных выше формулах X, Y, R, R^a и A имеют значения, определенные выше.

Соединение формулы IV, используемое в качестве исходного материала в данной схеме реакций, является известным и может быть получено, как описано в европейской патентной публикации N 314435, сведения о котором включены в данное описание для ссылки, или как описано более подробно ниже.

На стадии I данной реакционной схемы лактоновое кольцо соединения формулы (IV) подвергается гидролизу с раскрытием кольца, а затем продукт подвергается сложной этерификации с помощью известных процедур, давая соединение формулы II.

Реакция раскрытия лактонового кольца проводится с помощью введения в контакт соединения формулы IV с по крайней мере эквимолярным количеством, и предпочтительно большим, чем эквимолярное количество, щелочи, например, гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или этиленгликоль; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; или смесь воды с любым одним или более из этих органических растворителей.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно примерно при комнатной температуре. Время, требуемое для реакции может также широко варьировать, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и от характера применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция производится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 3 до 48 часов, более предпочтительно от 5 до 24 часов.

Стадия сложной этерификации может осуществляться с помощью удаления растворителя из реакционной смеси и затем контактирования металлической соли, получающейся в результате взаимодействия карбоновой кислоты с активным сложно-этерифицирующим агентом, соответствующим желаемой группе R^a, например, алкилгалогенидом, алкенилгалогенидом или аралкилгалогенидом. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении характера применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию и на применяемые реагенты и может растворять по крайней мере до некоторой степени реагенты. Примеры подходящих растворителей включают амиды, особенно формамидные соединения, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и кетоны, такие как ацетон. Альтернативно металлическая соль получающейся в результате карбоновой кислоты может растворяться в водном растворителе и превращаться в свободную карбоновую кислоту с помощью добавления минеральной кислоты (например, соляной кислоты), а затем карбоновая кислота вводится в контакт с диазоалканом, который предпочтительно используется в форме эфирного раствора.

На стадии 2 соединение формулы II, полученное, как описано на стадии I, превращается в соответствующее сложно-эфирное соединение настоящего изобретения, имеющее формулу (III). Реакция может проводится с помощью контактирования соединения формулы (II) с окисляющим агентом с помощью обычных средств. Примеры подходящих окисляющих агентов включают органические активные галоидные соединения, такие как N-бромацетамид, N-хлорсукцинимид, или N-бромфталимид; или окислительную систему, такую как диметилсульфоксид в сочетании с дициклогексилкарбодиимидом, диметилсульфоксид в сочетании с оксалилхлоридом, диметилсульфоксид в сочетании с трифторуксусным ангидридом, диметилсульфоксид в сочетании с пиридином и безводной серной кислотой, хлорформат пиридиния, дихромат пиридиния или карбонат серебра в сочетании с фильтровальным средством Целитом (торговая марка).

Когда применяется диметилсульфоксид в сочетании дициклогексилкарбодиимидом, предпочтительно используется также кислотный катализатор, такой как фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. Когда применяется диметилсульфоксид в сочетании с оксалилхлоридом, диметилсульфоксид в сочетании с трифторуксусным ангидридом или диметилсульфоксид в сочетании с пиридином и безводной серной кислотой, реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основного катализатора, такого как третичный алкиламин (например, триэтиламин).

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении применяемого растворителя нет каких-либо особых ограничений при условии, что он не оказывает пагубного влияния на реакцию и применяемые реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени, и поэтому предпочтительные растворители зависят от характера применяемой окисляющей системы. Например, когда используется органическое активное соединение галогена, примеры подходящих растворителей включают водно-органические растворители, такие как водные спирты (например, трет-бутанол), водные кетоны (например, ацетон) или водные амины (например, пиридин). Когда используется диметилсульфоксид в сочетании с дициклогексилкарбодиимидом, диметилсульфоксид в сочетании с оксалилхлоридом, диметилсульфоксид в сочетании с трифторуксусным ангидридом, диметилсульфоксид в сочетании с пиридином и водной серной кислотой, пиридинийхлорхромат, пиридинийдихромат или карбонат серебра в сочетании с Целитом, подходящие растворители включают, например, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; и галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ.

Реакция может проходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура будет варьировать в зависимости от породы используемого окисляющего агента. Обычно, если используется диметилсульфоксид в сочетании с оксалилхлоридом, или диметилсульфоксид в сочетании с трифторуксусным ангидридом, мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре от -78 до 40^oC, более предпочтительно от -50^oC до примерно комнатной температуры; если используется карбонат серебра в сочетании с Целитом, подходящей является температура от 0