Производные 1,2-дифенилпиррола, фармацевтическая композиция

Производные 1,2-дифенилпиррола, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Соединения формулы (I) и (II), где R представляет водород; R¹ представляет алкил, амино или замещенный амино; R² представляет необязательно замещенный фенил; R³ представляет водород, галоген или необязательно замещенный алкил; R⁴ представляет водород, необязательно замещенный алкил, арил или аралкил, обладающие анальгетической, противовоспалительной активностями и способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов, способностью ингибировать резорбцию (рассасывание) костей и способностью избирательно ингибировать активность СОХ-2. Фармацевтическая композиция на их основе. Они относительно свободны от подобных эффектов, обычно являющихся результатом введения соединений, обладающих указанными видами активности. 6 с. и 11 з.п. ф-лы, 13 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных 1,2-дифенилпиррола, которые обладают ценной анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей и противоаллергической активностями и способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов и ингибировать резорбцию (рассасывание) костей и относительно свободны от побочных эффектов, обычно имеющих место при введении соединений с указанными видами активности. Изобретение касается также применения указанных новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, и способов получения этих соединений.

Известно широкое применение для клинических целей нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs) для лечения воспалительных заболеваний, таких, как пирексия, боль и отек. Однако вредные эффекты этих лекарственных средств, такие, как желудочно-кишечные и почечные расстройства, создают проблемы тем больным, которые принимают лекарство в течение длительного времени, а также пожилым больным. Имеется два метаболических пути, начинающихся с арахидоновых кислот. Ими являются путь, ведущий к продуцированию простагландинов (PG), и путь, ведущий к продуцированию лейкотриенов (LT).

Считается, что NSAIDs ингибируют действие PG циклооксигеназы (COX), что является решающим этапом в продуцировании PG из арахидоновой кислоты. Недавно было обнаружено, что в COX присутствуют два изозима, называемых COX-1 и COX-2.

Было обнаружено, что COX-1 обычно присутствует в желудке, кишечнике, почках и других тканях и служит для продуцирования PG, который действует физиологически, а COX-2 индуцируется воспалительными цитокинами и эндотоксинами, такими, как IL-1, TNF и т.п., и выражается, в частности, в месте воспаления в продуцировании PG, который действует как медиатор воспалительных реакций. Открытие указанных двух изозимов привело к мысли, что противовоспалительные средства, которые, в частности, ингибируют COX-2 без ингибирования COX-1, были бы свободны от побочных эффектов, вызываемых традиционными лекарственными средствами, и могли бы быть новым типом противовоспалительного средства.

С другой стороны, известно, что воспалительные цитокины IL-1, TNF , IL-6 и IL-8 вырабатываются в моноцитах, макрофагах и синовиальных клетках в результате различных воспалительных раздражений и оказывают влияние на ряд биологических процессов, таких, как продуцирование PG, экспрессия клеточных адгезионных молекул, продуцирование коллагеназа-протеазы, активация остеокластов, пирексия, продуцирование острофазного белка и хемотактическая активность лейкоцитов.

Говорят, что указанные цитокины связаны с развитием различных заболеваний, таких, как хронические воспалительные заболевания, включая хронический ревматоидный артрит. Следовательно, лекарственные средства, ингибирующие действие цитокинов, полезны в качестве противовоспалительного средства нового типа.

Последние исследования показали, что простагландины, синтезированные остеобластами под воздействием COX-2, активируют остеокласты и тем самым вызывают резорбцию костей. Следовательно, нужно ожидать, что ингибиторы COX-2 будут полезными для лечения и профилактики заболеваний, сопровождающихся резорбцией (разрушением) костей или являющихся результатом такой резорбции, таких, как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит.

С другой стороны, было показано, что значительный вклад в воспаление, аллергию и образование язвы желудка вносят лейкотриены.

Поэтому полагают, что ингибиторы синтеза LT и PG являются более желательными лекарственными средствами для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.

К известным производным 1,2-дифенилпиррола, проявляющим анальгетическое и противовоспалительное действия, относится соединение, описанное в патенте Германии N 1938904 и имеющее следующую формулу: Это соединение упоминается далее под названием "Соединение A".

Однако это соединение не является достаточно эффективным и поэтому желательными были бы более эффективные соединения.

Данными изобретателями открыт ряд новых соединений, обладающих требуемой активностью и не проявляющих побочных эффектов известных соединений. Кроме того, неожиданно оказалось, что соединения обладают способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов и ингибировать резорбцию костей, а оба эти свойства имеют терапевтическую и профилактическую ценность.

Краткое описание сущности изобретения Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание ряда новых соединений, полезных для лечения, профилактики и смягчения боли и воспаления и ингибирующих продуцирование лейкотриенов и резорбцию костей.

Другой, более конкретной задачей настоящего изобретения является создание таких соединений, которые, как правило, свободны от или относительно менее подвержены проявлению побочных эффектов в виде желудочно-кишечных расстройств.

Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формул (I) и (II): где R представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппу или группу формулы -NHR^a, R^a представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 25 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, аралкилоксикарбонильную группу, в которой аралкильная часть - такая, как определенная ниже, алканоилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алканоильной части, алкоксикарбонилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, или (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, которая является незамещенной или замещенной в положении 5 диоксолена алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, или арильной группой, определенной ниже; R² представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных ниже; R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, арильную группу, определенную ниже, или аралкильную группу, определенную ниже; указанные арильные группы имеют от 6 до 14 кольцевых углеродных атомов в карбоциклическом кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных ниже; указанные аралкильные группы и аралкильные части указанных аралкилоксикарбонильных представляют собой алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов и являющиеся замещенными по крайней мере одной арильной группой, определенной выше; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, которые имеют от 1 до 6 углеродных атомов и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилоксигрупп, имеющих от 3 до 8 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов; и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения или облегчения боли или воспаления у страдающего от них млекопитающего (которым может быть человек), путем введения противовоспалительного и анальгетического соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ ингибирования резорбции (рассасывания) костей у страдающего от нее млекопитающего (которым может быть человек), путем введения активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и II) и их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ ингибирования продуцирования лейкотриенов у млекопитающего (которым может быть человек), путем введения активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения В соединениях по настоящему изобретению, когда R представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, из которых являются предпочтительными атомы фтора и хлора, а наиболее предпочтительным является атом фтора.

Когда R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

В соответствии с предпочтительным вариантом из указанных выше групп и атомов R должен представлять атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, из которых наиболее предпочтительным является атом водорода.

Когда R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильню, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алканоильную группу, она является алканоиламиногруппой, которая может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 25 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 20 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов, и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры таких алканоиламиногрупп включают формиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, пивалоиламино-, валериламино-, изовалериламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, деканоиламино-, ундеканоиламино-, лауроиламино-, тридеканоиламино-, миристоиламино-, пальмитоиламино, стеароиламино-, икозаноиламино-, докозаноиламино- и петакозаноиламиногруппы, из которых предпочтительными являются алканоиламиногруппы, имеющие от 1 до 12 углеродных атомов, а наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, она является алкоксикарбониламиногруппой. Алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких алкоксикарбониламиногрупп включают метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино-, трет-бутоксикарбониламино-, пентилоксикарбониламино-, изопентилоксикарбониламино-, неопентилоксикарбониламино-, 2-метилбутоксикарбониламино-, 1-этилпропоксикарбониламино-, 4-метилпентилоксикарбониламино-, 3-метилпентилоксикарбониламино-, 2-метилпентилксикарбониламино-, 1-метиопентилоксикарбониламино-, 3,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2,2-диметилбутоксикарбониламино-, 1,1-диметилбутоксикарбониламино-, 1,2-диметилбутоксикарбониламино-, 1,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2-этилбутоксикарбониламино-, гексилоксикарбониламино-, и изогексилоксикарбониламиногруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбониламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, предпочтительно метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино- и трет-бутоксикарбониламиногруппы и наиболее предпочтительно метоксикарбониалмино- или этоксикарбониламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет аралкилоксикарбонильную группу, арильная часть которой является карбоциклической ароматической группой, имеющей предпочтительно от 6 до 14 кольцевых углеродных атомов, более предпочтительно от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов, и может быть замещенной или незамещенной. В случае замещенной группы заместители предпочтительно выбирают из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных и приведенных в качестве примера выше, причем нет особого ограничения в отношении числа таких заместителей, кроме ограничения, налагаемого числом замещаемых положений (5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп) и, возможно, стерических ограничений. Примеры таких арильных групп даны ниже, но предпочтительными являются незамещенные группы, в частности фенильная группа. Аралкильная группа может содержать от 1 до 3 таких арильных групп, предпочтительно одну арильную группу. Алкильной частью аралкильной группы может быть любая из алкильных групп, перечисленных выше в качестве примера для R, но предпочтительно группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная или пропильная группа и наиболее предпочтительно метильная группа. Наиболее предпочтительной аралкильной группой является бензильная группа. Конкретными примерами аралкилоксикарбониламиногрупп, которые могут быть представлены символом R¹, являются бензилоксикарбониламино-, 1-нафтилоксикарбониламино-, 2-нафтилоксикарбониламино-, о-, м- и р-хлорбензилоксикарбониламино- и о-, м- и р-метилбензилоксикарбониламиногруппы, из которых наиболее предпочтительной является бензилоксикарбониламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алканоилоксиметильную группу, она имеет от 1 до 6 углеродистых атомов в алканоильной части. Примерами алканоильных группы являются те алканоильные группы, которые имеют от 1 до 6 углеродных атомов и включены в алканоиламиногруппы, приведенные в качестве примера выше. Конкретные примеры алканоилоксиметиламиногрупп включают формилоксиметиламино-, ацетоксиметиламино-, пропионилоксиметиламино-, бутирилоксиметиламино-, изобутирилоксиметиламино-, пивалоилоксиметиламино-, валерилоксиметиламино-, изовалерилоксиметиламино- и гексаноилоксиметиламиногруппы, из которых предпочтительными являются ацетоксиметиламино-, пропионилоксиметиламино-, бутирилоксиметиламино- и пивалоилоксиметиламиногруппы.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алкоксикарбонилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры таких алкоксикарбонилоксиметиламиногрупп включают метоксикарбонилоксиметиламино-, этоксикарбонилоксиметиламино-, пропоксикарбонилоксиметиламино-, изопропоксикарбонилоксиметиламино-, бутоксикарбонилоксиметиламино-, изобутоксикарбонилоксиметиламино-, втор-бутоксикарбонилоксиметиламино-, трет-бутоксикарбонилоксиметиламино-, пентилоксикарбонилоксиметиламино-, изопентилоксикарбонилоксиметиламино-, неопентилоксикарбонилоксиметиламино-, 2-метилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1-этилпропоксикарбонилоксиметиламино-, 4-метилпентилоксикарбониламино-, 3-метилпентилоксикарбониламино-, 2-метилпентилоксикарбонилоксиметиламино-, 1-метилпентилоксикарбонилоксиметиламино-, 3,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2,2-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,1-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,2-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2-этилбутоксикарбонилоксиметиламино-, гексилоксикарбонилоксиметиламино- и изогексилоксикарбонилоксиметиламиногруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонилоксиметиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, предпочтительно метоксикарбонилоксиметиламино-, этоксикарбонилоксиметиламино-, пропоксикарбонилоксиметиламино-, изопропоксикарбонилоксиметиламино-, бутоксикарбонилоксиметиламино-, изобутоксикарбонилоксиметиламино-, втор-бутоксикарбонилоксиметиламино- и трет-бутоксикарбонилоксиметиламиногруппы и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксиметиламино- или этоксикарбонилоксиметиламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, она является незамещенной или замещенной в положении 5 диоксолена алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, или арильной группой.

Примеры таких алкильных групп включают алкильные группы, перечисленные выше в качестве примеров для R, предпочтительно метильную, этильную или трет-бутильную группу. Примеры таких арильных групп включают арильные группы, перечисленные ниже в качестве примеров для R⁴, предпочтительно фенильную группу. Конкретные примеры таких (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильных групп включают (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группы.

В соответствии с предпочтительным вариантом из указанных выше групп и атомов R¹ должен представлять метильную группу, аминогруппу или ацетиламиногруппу, из которых наиболее предпочтительными являются аминогруппа и ацетиламиногруппа.

Когда R² представляет замещенную фенильную группу, она может иметь от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, более предпочтительно 1 или 2 заместителя и наиболее предпочтительно 1 заместитель. При наличии более одного заместителя они могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Заместители выбирают из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже, более предпочтительно из заместителей ¹ и заместителей ¹, определенных и приведенных в качестве примеров ниже, и еще более предпочтительно из заместителей ¹ и заместителей ², определенных и приведенных в качестве примеров ниже.

Заместители выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Заместители ¹ выбирают из группы, состоящей из алкильных группы, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкильных группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов и являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Заместители ² выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, из которых предпочтительными являются атомы фтора, хлора и брома.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппы и наиболее предпочтительно метокси- и этоксигруппы.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, петилтио-, изопентилтио-, неопентилтио-, 2-метилбутилтио-, 1-этилпропилтио-, 4-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, 1-метилпентилтио-, 3,3-диметилбутилтио-, 2,2-диметилбутилтио-, 1,1-диметилбутилтио-, 1,2-диметилбутилтио-, 1,3-диметилбутилтио-, 2,3-диметилбутилтио-, 2-этилбутилтио-, гексилтио- и изогексилтиогруппы. Из них предпочтительными являются алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, вторбутилтио- и трет-бутилтиогруппы и наиболее предпочтительно метилтио- и этилтиогруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы. Такие группы могут быть незамещенными или замещенными, по крайней мере, одним из заместителей (или ¹), определенных и приведенных в качестве примеров выше, в частности атомов галогена. Конкретные примеры таких галогеналкильных групп включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, иодметильную и бромметильную группы, из которых являются предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 3-фторпропильная, 4-фторбутильная, хлорметильная, трихлорметильная и бромметильная группы и наиболее предпочтительными фторметильная, дифторметильная и трифторметильная группы.

Вообще, когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет замещенную алкильную группу, нет особого ограничения относительно числа заместителей, кроме налагаемого числом замещаемых положений или, возможно, стерических ограничений. Однако, обычно предпочитается от 1 до 3 таких заместителей.

Когда заместитель представляет алканоилоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов. Конкретные примеры алканоилоксигрупп включают фтормилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, пивалоилокси-, валерилокси-, изовалерилокси- и гексаноилоксигруппы, из которых предпочтительными являются ацетокси- и пропионилоксигруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алканоилтиогруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов. Конкретные примеры алканоилтиогрупп включают формилтио-, ацетилтио-, пропионилтио-, бутирилтио-, изобутирилтио-, пивалоилтио-, валерилтио-, изовалерилтио- и гексаноилтиогруппы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, и более предпочтительными ацетилтио- и пропионилтиогруппы.

Когда заместитель представляет алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой и ее примеры включают метилсульфинильную, этилсульфинильную, пропилсульфинильную, изопропилсульфинильную, бутилсульфинильную, изобутилсульфинильную, втор-бутилсульфинильную, трет-бутилсульфинильную, пентилсульфинильную, изопентилсульфинильную, неопентилсульфинильную, 2-метилбутилсульфинильную, 1-этилпропилсульфинильную, 4-метилпентилсульфинильную, 3-метилпентилсульфинильную, 2-метилпентилсульфинильную, 1-метилпентилсульфинильную, 3,3-диметилбутилсульфинильную, 2,2-диметилбутилсульфинильную, 1,2-диметилбутилсульфинильную, 1,2-диметилбутилсульфинильную, 1,3-диметилбутилсульфинильную, 2,3-диметилбутилсульфинильную, 2-этилбутилсульфинильную, гексильсульфинильную и изогексилсульфинильную группы. Из них предпочтительными являются алкилсульфинильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метилсульфинильная, этилсульфинильная, пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, бутилсульфинильная и изобутилсульфинильная группы и наиболее предпочтительно метилсульфинильная и этилсульфинильная группы.

Когда заместитель представляет циклоалкилоксигруппу, она предпочтительно имеет от 3 до 8 углеродных атомов в одном карбоциклическом кольце и ее примеры включают циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси-, циклогептилокси- и циклооктилоксигрупы, из которых предпочтительными являются циклопентилокси- и циклогексилоксигруппы, а наиболее предпочтительной является циклопентилоксигруппа.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, и ее примеры включают фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2-бромэтокси-, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси-, 2,2,2-трихлорэтокси-, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, хлорметокси-, трихлорметокси-, иодметокси- и бромметоксигруппы, из которых являются предпочтительными группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительными фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2-броэтокси, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, хоорметокси-, 3-хлорметокси- и бромметоксигруппы и наиболее предпочтительными фторметокси-, дифторметокси- и трифторметоксигруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, и ее примеры включают метилендиокси-, этилендиокси-, триметилендиокси-, тетраметилендиокси-, пентаметилендиокси-, гексаметилендиокси- и пропилендиоксигруппы, из которых являются предпочтительными группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, и более предпочтительными метилендиокси- и этилендиоксигруппы.

Конкретные предпочтительные примеры R² включают фенильную группу; фенильные группы, имеющие от 1 до 3 заместителей, выбранных из атомов галогена, C₁-C₄алкильной, C₁-C₄алкокси-, C₁-C₄алкилтио-, меркапто-, C₁-C₄алканоилтио- и C₁-C₄алкилсульфинильной групп, таких, как 4-фторфенильная, 4-хлорфенильная, 4-бромфенильная, п-толильная, 4-этилфенильная, 4-метоксифенильная, 4-этоксифенильная, 4-метилтиофенильная, 4-этилтиофенильная, 4-меркаптофенильная, 4-ацетилтиофенильная, 4-пропионилтиофенильная, 4-метилсульфинилфенильная, 4-этилсульфинилфенильная, 3,4-дифторфенильная, 2,4-дифторфенильная, 3,4-дихлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 3,4-диметилфенильная, 3,4-диметоксифенильная, 3-хлор-4-фторфенильная, 3-хлор-4-метоксифенильная, 3-фтор-4-метоксифенильная, 3-метил-4-метоксифенильная, 3,5-дихлор-4-метоксифенильная и 4-метокси-3,5-диметилфенильная группы; трифторметил-, дифторметокси- или трифторметоксизамещенные фенильные группы, такие, как 4-трифторметилфенильная, 4-дифторметоксифенильная и 4-трифторметоксифенильная группы; и метилендиокси- или этилендиоксизамещенные фенильные группы, такие, как 3,4-метилендиоксифенильная и 3,4-этилендиоксифенильная группы.

В соединениях формул (I) и (II) R³ представляет атом водорода, атом хлора, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , и предпочтительно, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, определенных и приведенных в качестве примеров выше, а более предпочтительно по крайней мере одним атомом галогена.

Когда R³ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода.

Когда R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метибутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда R³ представляет замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (или ¹), определенных и приведенных в качестве примеров выше, и, в частности, атомом галогена.

Примеры алкильной части могут быть такими, как те, что приведены выше в связи с незамещенными группами. Конкретные примеры таких галогеналкильных групп включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, иодметильную и бромметильную группы, из которых являются предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 3-фторпропильная, 4-фторбутильная, иодметильная, хлорметильная, трихлорметильная, бромметильная, 2-хлорэтильная и 3-хлорпропильная группы и наиболее предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная и 2-хлорэтильная группы.

R³ предпочтительно представляет атом водорода; атом галогена (такой, как атом фтора, хлора, брома или иода); метильную группу, этильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, 2-фторэтильную группу или 2-хлорэтильную группу.

В соединениях формул (I) и (II) R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и замеще