Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями

Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями

Реферат

 

Замещенные гетероциклические соединения формулы I, где Е - кислород или сера, A представляет CR³ или N, R³ - водород или низший алкил; D завершает 5- или 6- членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, возможно замещено C₁-C₁₀-алкилом или фенилом; R₁ и R₂ - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклопропил, циклопропилметил, циклогексил, адамантил, фенил или пиридил, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; Z - галоген, циано, NHOH, SF₅, ациламино, COOR⁷, NR¹³R¹⁴, дибензиламиносульфонил или Z - алкил, алкенил, алкокси, фенокси, алкилтио, алкилсульфонил или CO-алкил, каждый из которых может быть замещен галогеном или C_1-6-алкокси; R⁷ - C_1-10-алкил; R¹³ и R¹⁴ - водород или SO₂-алкил; m = 0, 1 или 2. Соединения формулы I являются активными против широкого ряда сорняковых видов, включая однодольные и двудольные виды сорняков.

5 с. и 10 з.п. ф-лы, 9 ил., 17 табл.

Данное изобретение относится к химическим соединениям, полезным в качестве гербицидов, к процессам получения их и к гербицидным композициям и способам их использования.

Гербицидные соединения на основе карбонил-замещенных азот-содержащих гетероциклических колец известны, например, из британского патента N 1345159 и DE OS 2212558.

Заявители обнаружили группу соединений, которые имеют особый характер заместителей и являются активными в качестве гербицидов.

Согласно настоящему изобретению предоставляются соединения формулы /I/: в которой E представляет кислород или серу; A представляет CR³ или N, где R³ представляет водород или гидрокарбил; D завершает 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и которое является необязательно замещенной низшей гидрокарбонильной группой, или необязательно замещенную гетероарильную группу; R¹ и R² представляют каждый независимо водород, необязательно замещенный низший гидрокарбил, или необязательно замещенный гетероарил, или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо; Z представляет галоген, необязательно замещенный низший гидрокарбил, необязательно замещенный низший гидрокарбилокси, необязательно замещенный низший гидрокарбилтио, гидрокарбилсульфинил или гидрокарбилсульфонил, циано, нитро, CHO, NHOH, ONR^7'R^7'', SF₅, CO /необязательно замещенный низший гидрокарбил/, ациламино, COOR⁷, SO₂NR⁸R⁹, CONR¹⁰R¹¹, OR¹² или NR¹³R¹⁴, где R⁷, R^7', R^7'', R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют независимо H или низший гидрокарбил; R¹² представляет водород, SO₂ низший гидрокарбил или COR¹⁵; R¹³ и R¹⁴ независимо представляют низший гидрокарбил, низший гидрокарбилокси или группу R¹²; R¹⁵ представляет OR¹⁶, NR¹⁷R¹⁸, водород или низший гидрокарбил; R¹⁶ представляет низший гидрокарбил, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют водород или низший гидрокарбил, при условии, что, когда имеется два или более заместителей Z, они могут быть одинаковыми или различными; m представляет 0 или целое число от 1 до 5.

D завершает насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент. Предпочтительно D завершает насыщенное гетероциклическое кольцо.

Особенными примерами соединений формулы /I/ являются соединения формулы /II/, где A, E, R¹, R², Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, и W, X и Y независимо выбраны из CR⁴R⁵, NR⁶, O и S(O)_p, где p представляет 0, 1 или 2, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного низшего гидрокарбила, или необязательно замещенного гетероарила, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо; и n представляет 0 или 1, при условии, что не более, чем два из A, W, X и Y включают гетероатомы в кольце; и когда более чем один из W, X и Y представляет CR⁴R⁵, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными; и когда более чем один из W, X и Y представляет NR⁶, каждый R⁶ может быть одним и тем же или различным.

Выражение низший гидрокарбил в предшествующих определениях, независимо от того, используется ли оно само по себе или как часть более крупного радикала, такого как, например, низший гидрокарбилокси, предназначен для включения гидрокарбильных (углеводородных) радикалов, например, с числом атомов углерода до 10. Подклассы таких гидрокарбильных радикалов включают радикалы, содержащие до 4 или до 6 атомов углерода. Выражение гидрокарбонил включает алифатические, алициклические и ароматические гидрокарбильные или углеводородные группы и их сочетания. Данное определение включает, таким образом, например, алкил, алкенил и алкинильные радикалы, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил и циклогексильный радикалы, адамантильный и фенильные радикалы.

Когда низшая гидрокарбильная группа является замещенной, заместители могут включать, например, галоген (например, хлор, бром, фтор или иод), циано, нитро, амино, моно- и диалкиламино, в котором алкильные группы имеют от 1 до 6 или более атомов углерода, ациламино, (1-6)C алкокси, (1-6)C галоидалкокси, (1-6)C алкилтио, (1-6)C алкилсульфинил, (1-6)C алкилсульфонил, карбокси, карбоксиамид, в котором группы, присоединенные к N атому, могут представлять водород или необязательно замещенный низший гидрокарбил; алкоксикарбонил, в котором алкокси группа может иметь от 1 до 6 или более атомов углерода, и арил, такой как фенил.

Выражение гетероарил в приведенных выше определениях включает такие радикалы, как пиридил, триазинил, тиенил, фурил и тиазолил. Когда гетероарильный радикал является замещенным, заместители могут включать радикалы, перечисленные выше для замещенного низшего гидрокарбила.

Конкретные примеры значений для R⁴ и R⁵ включают водород, метил, этил, пропил и бутил. Когда R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, кольцом может быть, например, циклобутил, циклопентил или циклогексильное кольцо.

Конкретные примеры значений R¹ и R² включают водород, метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и их изомеры, н-гексил и его изомеры, н-гептил и его изомеры C(CH₃)₂C=CH, C(CH₃)₂CH= CH₂, C(CH₃)₂CN, альфаметилбензил, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, 1-метил-циклогексил, 1-метилциклопентил, 1-метил-циклобутил, 1-метилциклопропил, 1-циано-циклогексил, 1-циано-циклопентил, 1-циано-циклобутил, 1-циано-циклопропил, 1-этинилциклогексил, 1-этинил, циклопентил, 1-этинил-циклобутил, 1-этинил-циклопропил, фенил, п-хлорфенил и бензил. Когда R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, кольцом может быть, например, пирролидино, пиперидино, тиоморфолино или морфолиновое кольцо, каждое из которых может быть замещено, например, одной или более метильными группами.

Примеры конкретных значений Z включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил, этоксивинил, фтор, хлор, бром, иод, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, трифторметокси, тетрафторэтокси, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, в котором каждая алкильная группа может иметь от 1 до 6 или более атомов углерода, гидроксиламино, ацил (например, ацетил или трифторацетил), метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметилтио, трифторметилсульфинил, трифторметилсульфонил, сульфонамидо, карбокси, алкоксикарбонил, в котором алкокси группа может иметь от 1 до 6 или более атомов углерода, карбоксамид, в котором группами, присоединенными к атому азота, может быть водород или необязательно замещенный низший гидрокарбил; или ациламино (например, ацетамидо). Когда имеется более, чем один заместитель Z, заместители могут быть одинаковыми или различными.

Примерами гетероциклического кольца, содержащего W, X и Y, являются кольца подформулы /I/, включающие группы формул (а) - (о), в которых R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше, и R^4' и R^4'' и R^5' и R^5'' имеют значения, определенные выше, соответственно для R⁴ и R⁵.

Конкретными примерами соединений формулы /I/ являются соединения, в которых D завершает тиазолидиновое кольцо формулы (а), E представляет O, R³ представляет группу CH; m, p, R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, и Z представляет галоген, необязательно замещенный низший гидрокарбил, необязательно замещенный низший гидрокарбилокси, необязательно незамещенный низший гидрокарбил-тио, -сульфинил, или -сульфонил, циано, нитро, ацил, амино или ациламино, при условии, что, когда имеется два или более заместителей Z, они могут быть одними и теми же различными.

A представляет предпочтительно CR³, особенно CH.

Предпочтительно группой формулы (I) является тиазолидиноновая группа формулы (а) или пирролидиноновая группа формулы (b).

E предпочтительно представляет кислород.

Предпочтительными значениями для Z являются CF₃'', OCF₃, OCHF₂, CHF₂, OMe, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, (1-4)C алкокси, CO(1-4)C алкил, NHCO(1-4)C алкил, SO₂(1-4)C алкил, OCF₂CHF₂, CF₂CF₃ и SO₂NR⁸R⁹.

Особенно предпочтительными значениями Z являются CF₃, OCF₃, OCH₃, F, Cl, Br и иод.

m предпочтительно представляет 1, 2 или 3.

Предпочтительным характером замещения для Z групп является замещение для единственной Z группы в 3-положении; или двух Z групп в 3,4- и 3,5-положениях; трех Z групп в 3-, 4- и 5-положениях; причем, группа Z в 4-положении представляет галоид, особенно фтор.

R¹ представляет предпочтительно изо-пропил, втор-бутил, трет-бутил, C(CH₃)₂C CH или 3 - 6-членный циклоалкил, необязательно замещенный группой CH₃ или C CH в альфа-положении циклоалкильного кольца.

R² предпочтительно представляет водород или (1-4)C алкил, особенно, водород.

Предпочтительным значением R³ является водород.

R⁴, R^4' и R^4'' предпочтительно представляют водород или (1-4)C алкил.

R⁵, R^5' и R^5'' представляют предпочтительно водород или (1-4)C алкил.

R⁶ представляет предпочтительно (1-4)C алкил, особенно, метил.

Формула /I/, приведенная выше, включает таутомерные формы представленной структуры, а также физически различные модификации соединений. которые могут возникнуть, например, вследствие различных путей, по которым молекулы перегруппировываются в кристаллической решетке, или неспособности частей молекулы свободно вращаться относительно других частей, или вследствие геометрического изомеризма, или внутри-молекулярной или меж-молекулярной связи водорода, или вследствие других факторов.

Некоторые из соединений изобретения могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах. Данное изобретение охватывает все индивидуальные изомеры и их смеси во всех соотношениях.

Конкретные примеры соединений изобретения перечислены в Таблицах I-XV.

Соединения формулы /I/ получаются подходящим образом с помощью большого разнообразия процессов.

В частности, соединения формулы /I/ могут быть получены с помощью реакции соединения формулы /III/, в которой A, D, Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/: с соединением формулы /IV/ или, когда R² представляет водород, соединением формулы /V/, в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы /I/, а R¹⁹ представляют уходящую или удаляемую группу, в присутствии основания.

Подходящие основания включают слабые основания, такие как триэтиламин, пиридин или N-этил-N,N-диизопропиламин.

Подходящие удаляемые группы R¹⁹ включают галоген, такой как хлор.

Реакция осуществляется подходящим образом в органическом растворителе, таком как дихлорметан, трихлорметан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах от 0 до 80^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Некоторые соединения формулы /III/ являются новыми и, являясь таковыми, образуют дальнейший аспект изобретения. Соединения формулы /IV/ и /V/ являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых способов. Соединения формулы /V/ могут получаться и использоваться на месте с использованием стандартных приемов.

С использованием тех же реакций NCO группа соединений (V) может быть заменена NCS группой. Если необходимо, NCS группа может образовываться на месте при использовании стандартных технологических приемов.

Альтернативный способ получения соединений формулы /I/ из соединений формулы /III/ заключается во взаимодействии соединения формулы /III/ с соединением ClC(O)OCH(Cl)CCl₃ в присутствии основания, давая соединение формулы /XIII/, в которой Z, D, A и m имеют значения, определенные выше в отношении формулы /I/. Реакция подходящим образом осуществляется при температуре от -10 до 10^oC, в присутствии растворителя. Подходящими основаниями являются гетероароматические азотные основания, такие как пиридин. Подходящими растворителями являются дихлорметан или хлороформ. Соединения формулы /XIII/ затем подвергаются реакции с амином формулы /VIII/ HNR¹R², где R¹ и R² имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, давая соединения формулы /I/. Реакция подходящим образом осуществляется при температуре от -10 до 30^oC, в присутствии основания и растворителя. Подходящими основаниями являются пиридин и триэтиламин. Подходящими растворителями являются дихлорметан и хлороформ. Соединения формулы /XIII/ не нуждаются в выделении, а могут подвергаться реакции на месте с соединением формулы /VIII/.

Вместо ClC(O)OCH(Cl)CCl₃ соединения формулы /III/ могут подвергаться реакции с фосгеном, давая соединения формулы /XIV/, в которой Z, A, D и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Соединения формулы /XIV/ затем подвергаются взаимодействию с амином формулы /VIII/, определенной здесь выше, давая соединение формулы /I/. Реакция подходящим образом осуществляется при температуре от -20 до 50^oC в присутствии основания и растворителя.

Подходящими основаниями являются пиридин или триэтиламин. Подходящими растворителями являются хлороформ, дихлорметан или тетрагидрофуран. Соединение формулы /XIV/ не нуждается в том, чтобы выделяться, и может повергаться на месте реакции с соединением формулы /VIII/.

Некоторые соединения формулы /III/, в которой Y представляет серу, а A представляет CR³, подходящим образом получаются с помощью реакции соединения формулы /VI/, в которой Z, D и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, а R²⁰ представляет удаляемую группу, такую как галоид, особенно хлор; с водой в присутствии основания и смешиваемого с водой растворителя.

Подходящие основания включают слабые неорганические основания, такие как бикарбонат натрия.

Реакция осуществляется подходящим образом в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан: при температурах от 0 до 50^oC.

Некоторые соединения формулы /III/, в которой A, D, Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, получаются с помощью гидролиза соединения формулы /VI/, в которой A, D, Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, а R²⁰ представляет OCOR²¹. Реакция удобным образом осуществляется в присутствии спирта, такого как метанол, и силикагеля.

Подходящей группой R²¹ является трифторметил. Реакция подходящим образом проводится в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно, при температуре окружающей среды.

Некоторые соединения формулы /VI/, в которой Y представляет серу и A представляет CR³, a D, Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, и R²⁰ представляет галоген, могут получаться с помощью галоидирования соединения формулы /X/ галоидирующим агентом. Подходящие галоидирующие агенты включают сульфурилхлорид или хлор.

Реакция подходящим образом проводится в органическом растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно, при температуре окружающей среды.

Некоторые соединения формулы /III/ могут получаться с помощью окисления соединения формулы /X/, в которой A, D, Z и m имеют значения, определенные в связи с формулой /I/, с сильным основанием, таким как LiN(SiMe₃)₂ или LiN(изоPr)₂, с последующей реакцией с соединением формулы /XVII/.

Реакция подходящим образом проводится в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от -100 до 30^oC, предпочтительно от -80 до 0^oC. В соединениях формулы /XVII/ Ar представляет подходящим образом п-толильную группу, а Ar' представляет подходящим образом фенил.

Некоторые соединения формулы /III/, особенно соединения, в которых A представляет N, а D, Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, подходящим образом получаются с помощью гидрогенолиза соединения формулы /VI/, в которой R²⁰ представляет OCH₂Ph, и Z, D и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/.

Реакции подходящим образом проводится в протонном растворителе, таком как спирт (например, метанол) в присутствии катализатора. Подходящим катализатором является палладий на угле. Реакция подходящим образом проводится при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Соединения формулы /X/ могут получаться с помощью разнообразных способов в зависимости от конкретной природы кольца, завершенного группой Д.

Это возможно, когда заместители Z имеют природу и распределение, позволяющее активировать фенильное кольцо для нуклеофильного замещения, чтобы сочетаться с соединением формулы /XI/; когда Z и m имеют значения, определенные выше, и R²² представляет удаляемую группу, с соединением формулы /XII/; когда A представляет CR³, и D имеет значения, определенные здесь ранее: в присутствии основания.

Подходящие удаляемые группы R²² включают галоген, такой как фтор.

Подходящие основания включают сильные основания, такие как гидроокись калия или гидроокись натрия.

Реакция подходящим образом проводится в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид или диметилформамид, при температурах от 0 до 90^oC.

Примеры подходящих соединений формулы /XI/ включают 3,4-дифтор-5-хлор-, , -трифтортолуол и 3,4,5-трифтор-, , - трифтортолуол.

Альтернативный и обычно более приемлемый путь получения соединений формулы /III/, /VI/ и /X/ включает введение соответствующей боковой цепи в замещенном подходящим образом фенильном производном и циклизацию боковой цепи с образованием желаемого гетероциклического фрагмента. Например, изоксазолидиноновое кольцо и дигидро-1,2-оксазиноновая кольцевая система могут получаться из соединений формулы /XV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/.

С помощью реакции с ClCO(CH₂)₂Br соединения формулы /XV/ могут превращаться в соединения формулы /XVI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Реакция подходящим образом осуществляется при температуре от -20 до 40^oC, предпочтительно, при 0 - 25^oC, в присутствии основания и растворителя. Подходящими основаниями являются триэтиламин или пиридин. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран или дихлорметан. Соединения формулы /XVI/ могут превращаться в соединения формулы /III/, в которой D завершает изоксазолидиновое кольцо, а Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с сильным основанием с последующей реакцией с соединением формулы /XVII/, в которой Ar представляет п-толил, и Ar' представляет фенил. Реакция подходящим образом осуществляется при температуре от -80 до 10^oC в присутствии растворителя. Подходящими основаниями являются гексаметилдисилазид лития или диизопропиламид лития. Подходящим растворителем является тетрагидрофуран.

С помощью реакции с ClC(O)CH(Br)CH₂CH₂Br соединения формулы /XV/ могут превращаться в соединения формулы /XVIII/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Реакция подходящим образом осуществляется в растворителе, в присутствии основания, при температуре от -20 до 40^oC, предпочтительно, при 0-25^oC. Подходящими основаниями являются третичные амины, такие как триэтиламин, а подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Группы хлор и бром могут превращаться в иодные группы по реакции с иодидом натрия при температурах от 0 до 80^oC, в растворителях, таких как ацетон. Иод группа может далее превращаться в OCOCF₃ группу с помощью реакции с (бис(трифторацетокси)иод) бензолом в растворителе. Подходящим образом реакция осуществляется при температуре от 0 до 30^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как метилендихлорид. Группы OCOCF₃ могут превращаться в OH группы, т.е. в соединения формулы /III/, в которой D завершает дигидро-1,2-оксазиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью обработки метанолом, при температуре от 0 до 80^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды, в присутствии силикагеля и растворителя. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как метилендихлорид.

Соединения формулы /XV/ являются известными или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых способов.

С помощью реакции с ClC(O)CH₂Cl соединения формулы (XXX), в которой Z и m имеют значения, определенные для формулы /I/, могут превращаться в соединения формулы /XIX/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Реакция подходящим образом проводится при температуре от 0 до 50^oC предпочтительно в растворителе, в присутствии основания. Подходящими основаниями являются сильные основания, такие как гидрид натрия, а подходящим растворителем является тетрагидрофуран, Соединения формулы /XIX/ могут превращаться в соединения формулы /III/, что завершает дигидро-1,4-оксазиновое кольцо, в котором Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с LiN(SiMe₃)₂ в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 20^oC, предпочтительно при 0^oC, с последующей обработкой соединением формулы /XVII/ (в которой Ar и Ar' имеют значения, определенные выше) при температуре от 0 до 30^oC, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения формулы /XXX/ являются известными или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых способов.

Соединения формулы /X/, в которых D завершает дигидро-1,4-1,4-тиазиноновое кольцо и в которых Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться из соединений формулы /XXVIII/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью нагревания в растворителе, таком как ксилол или толуол, при температуре дефлегмации, в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты. Соединения формулы /XXVIII/ могут быть получены из соединений формулы /XXIX/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью обработки этилтиогликолятом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды. Соединения формулы /XXIX/ могут быть получены из соединений формулы/XXX/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с бромирующим агентом, предпочтительно, с тетрабромуглеродом, и трифенилфосфином при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды, в основном растворителе, таком как пиридин.

Соединения формулы /III/, в которой D завершает 2-имидазолидиноновое кольцо и в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться из соединений формулы /XX/ с помощью реакции с водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле в соответствующем растворителе, таком как метанол, при температурах от 0 до 30^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Соединения формулы /XX/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться из соединений формулы /XXI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, по реакции с Br(CH₂)₂Br, в присутствии основания, в растворителе. Подходящими основаниями являются сильные основания, такие как гидрид натрия, подходящим растворителем является диметилформамид, и реакция подходящим образом осуществляется при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды. Соединения формулы /XXI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться из соединений формулы /XXII/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с C₆H₅CH₂ONH₂ при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Соединения формулы /XXII/ являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых методов.

Соединения формулы /III/, в которой D завершает насыщенное 2-пиримидиноновое кольцо, и где Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут быть получены из соединений формулы /XXI/ аналогичным образом с использованием Br(CH₂)₃Br вместо Br(CH₂)₂Br.

Соединения формулы /III/, в которой D завершает 2-пиперидиноновое кольцо, а Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут быть получены из соединения формулы /X/, в которой D завершает 2-пиперидиноновое кольцо, а Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с сильным основанием, таким как LiN(SiMe₃)₂ с последующей реакцией с соединением формулы /XVII/ /в которой Ar и Ar' имеют значения, определенные выше/ при температуре от -100 до +20^oC, предпочтительно при 0^oC, в растворителе. Подходящим растворителем является тетрагидрофуран.

Пиперидиноновые соединения формулы /X/ могут быть получены из соединений формулы /XXIII/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, при температуре от 0 до 80^oC, предпочтительно 25 - 60^oC, в растворителе в присутствии основания. Подходящими основаниями являются сильные основания, такие как гидрид натрия. Подходящим растворителем является диметилформамид. Соединения формулы /XXIII/ могут получаться из соединений формулы /XXIV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью взаимодействия с ClC(O)(CH₂)₃Cl при температуре окружающей среды.

Соединения формулы /XXIV/ являются известными или могут быть получены из известных соединений с помощью обычных методов.

Соединения формулы /III/, в которой D завершает 2-пирролидиноновое кольцо, а Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться из соединения формулы /X/, в которой D завершает пирролидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью взаимодействия с сильным основанием, таким как LiN(SiMe₃)₂, с последующим взаимодействием формулы /XVII/ (где Ar и Ar' имеют значения, определенные выше) при температуре от -100 до +20^oC, предпочтительно при 0^oC, в растворителе. Подходящим растворителем является тетрагидрофуран. Пирролидиновые соединения формулы /X/ могут получаться с помощью нагревания и декарбоксилирования соединения формулы /XXV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Соединения формулы /XXV/ могут быть получены с помощью реакции соединения формулы /XXIV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с соединением формулы /XXXI/, полученным согласно методу, описанному в Organic Synthesis, том 60, страницы 66 - 68.

Соединения формулы /X/, в которой D завершает тиазолидиноновое кольцо, а Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут быть получены из анилинов формулы /XXIV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с тиогликолевой кислотой или тиомолочной кислотой, и карбонильным соединением R⁴R⁵CO, давая тиазолидинон /XXVI/, в котором Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, R³ представляет H или метил. Реакция предпочтительно проводится в растворителе или разбавителе и иногда осуществляется в присутствии сильного основания, такого как п-толуолсульфокислота. Предпочтительным растворителем является растворитель, который способен смешиваться с водой. Растворителем может быть удобным образом растворитель, который образует с водой азеотропную смесь и имеет точку кипения в интервале от 100 до 150^oC, например, толуол или ксилол. Удобным образом реакция может осуществляться с помощью нагревания реакционной смеси в условиях дефлегмации, и сбор воды осуществляется в дефлегмирующем растворителе с помощью подходящего устройства (например, ловушки Дина-Старка). Нагревание в условиях дефлегмации может прерываться, когда объем собранной воды указывает на то, что реакция прошла в требуемой степени. Продукт может выделяться обычным путем, упариванием растворителя (например, при пониженном давлении), давая сырой 4-тиазолидинон в виде остатка. Данное вещество может очищаться, если необходимо, с помощью общепринятых способов, например, перекристаллизацией или с помощью хроматографии.

Реакция может варьироваться путем введения в реакцию анилина формулы /XXIV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, и тиогликолевой кислоты в растворителе, таком как толуол или ксилол, при температурах 100 - 150^oC, давая соединение формулы /XXXVI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/. Реакция может осуществляться в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислота.

Тиазолидиноны формулы /X/, в которой D завершает 4-тиазолидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут затем получаться с помощью реакции соединения формулы /XXXVI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с карбонильным соединением R⁴R⁵CO. Реакция предпочтительно осуществляется в растворителе, таком как толуол или ксилол, при температурах от 100 до 150^oC. Реакция может катализироваться добавлением незначительного количества сильной кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота.

Альтернатива, тиазолидиноны формулы /X/, в которой D завершает 4-тиазолидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут получаться с помощью реакции соединения формулы /XXXVI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с 1,1-дииодалканом, таким как дииодметан, в присутствии сильного основания и растворителя. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как гидроокись натрия или гидроокись калия. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как трагидрофуран или ацетон. Реакция проводится при температурах порядка 30 - 100^oC, предпочтительно при температуре дефлегмации растворителя.

Альтернативно анилины формулы /XXIV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, могут превращаться в соединение формулы /XXVI/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, и R³ представляет H, с помощью реакции с тиогликолевой кислотой и карбонильным соединением R⁴R⁵CO в растворителе, таком как этанол, при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды, с последующей обработкой тионилхлоридом в органическом растворителе, таком как метиленхлорид.

Реакция подходящим образом осуществляется при температурах от 0 до 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.

4-тиазолидинон /XXVI/ обрабатывается хлорирующим агентом /например, сульфурилхлоридом/ для превращения его в соответствующее хлорное соединение /XXVII/, в которой Z и m имеют значения, определенные доля формулы /I/. Удобным образом реакция осуществляется в растворителе, например, хлорированном углеводородном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе или тетрахлоруглероде) при пониженной температуре (например, при температуре в интервале от 0 до 10^oC). Реакция является обычно экзотермической и необходимо охлаждение (например, на ледяной бане) для поддержания температуры в предпочтительном интервале. Продукт может выделяться с помощью выпаривания растворителя (например, при пониженном давлении), оставляя сырое хлор-соединение в виде остатка. Неочищенный или сырой продукт /XXVII/ может очищаться при желании с помощью общепринятых методов /например, путем перекристаллизации/ или использоваться непосредственно на следующей стадии.

Хлор-соединение /XXVII/ превращается в соответствующее гидрокси-соединение /III/, в котором D завершает 4-тиазолидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные для формулы /I/ с помощью гидролиза в мягких условиях /например, при температуре окружающей среды, например, при 15 - 25^oC, и при умеренном значении pH, например, при pH 8 - 9/. Реакция удобным образом осуществляется в растворителе. Растворителем может быть, например, смешиваемый с водой растворитель (например, тетрагидрофуран) или смесь такого растворителя с водой. Гидролиз может осуществляться, например, с помощью обработки хлор-соединения в растворе с водным бикарбонатом натрия при температуре окружающей среды и перемешивания смеси до тех пор, пока реакция по существу не завершится; это может занимать до нескольких дней. Гидрокси-соединение /III/ может выделяться с помощью общепринятых процедур, например, с помощью разбавления реакционной смеси водой, экстрагирования смеси не смешиваемым с водой органическим растворителем, сушкой органического экстракта и выпариванием его с получением гидрокси-соединения в виде остатка. Данный остаток может затем очищаться, если необходимо, с помощью общепринятых методов (например, с помощью перекристаллизации).

Соединения формулы /III/, в которой D завершает насыщенное 1,3,4-тиазолидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные для формулы /I/, могут также получаться из соединения формулы /XXXII/, в которой D завершает насыщенное тиазолидиноновое кольцо, и Z и m имеют значения, определенные для формулы /I/, с помощью реакции сначала с сульфурилхлоридом в растворе дихлорметана при 0-25^oC, с последующим гидролизом промежуточного хлор-соединения с использованием водного раствора бикарбоната натрия и смешиваемого с водой растворителя, такого как тетрагидрофуран.

Соединения формулы /XXXII/ могут получаться с помощью реакции соединения формулы /XXXIII/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с сильным основанием, таким как гидрид натрия, с последующей обработкой соединением формулы /XXXIV/, в которой R³⁰ представляет удаляемую группу, такую как галоид. Реакция проводится при 0 - 50^oC, предпочтительно при температуре окружающей среды, в растворителе, таком как диметилформамид.

Соединения формулы /XXXIII/ могут получаться из соединений формулы /XXXV/, в которой Z и m имеют значения, определенные в отношении формулы /I/, с помощью реакции с тиогликолевой кислотой или тиомолочной кислотой и карбонильным соединением формулы COR⁴R⁵ по способу, аналогичному способу получения соединений формулы /XXVI/.

Соединения формулы /XXV/ являются или известными соединениями, или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых способов.

Соединения изобретения, в которых p предст