Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения

Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения

Реферат

 

Предлагается производное дифенила, представленное приведенной ниже формулой I, или его фармакологически приемлемая соль где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси-, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксиалкокси-, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси (низшая)-алкильная, амино(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, циано-, формильная, низшая алкилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино- или арилсульфониламиногруппа; R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждая - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа; R⁴ - атом водорода, низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, гидроксиаминометильная, формильная группа; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, гетероарилалкильная, аралкильная группа, которое(ая) проявляет антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или 2-серотонинрецепторам и клинически пригодно(а) для лечения или улучшения течения (снижения интенсивности симптомов) психических расстройств, таких как нарушение нормальной работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха. Предложено также производное фенилпиперазина как промежуточное соединение для получения соединений формулы I и способ лечения с использованием соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к производным дифенила, в частности оно касается производных дифенила, которые проявляют антагонизм по отношению к 2-дифаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам и которые клинически используют в качестве лечебно-облегчающих средств для психических расстройств, таких как нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха.

У пожилых людей часто встречаются психические расстройства, такие как нарушение работы сосудов головного мозга и слабоумие, что является существенной проблемой стареющего общества. Во многих случаях эти расстройства сопровождаются психическими нарушениями и/или расстройствами поведения, конкретно проявляющимися в виде бреда, галлюцинации, гиперкинеза, пориомании, психического возбуждения или других признаков или симптомов. Эти признаки и симптомы не только оказывают вредное влияние на самого больного, но и требуют ежедневной заботы о больном, что является тяжелой ношей для окружающих. Поэтому создания высокополезного клинически лекарственного средства, пригодного для медикаментозного лечения вышеупомянутых психических расстройств, ожидали не только больные и их семьи, но и все общество.

В настоящее время в качестве лечебного и облегчающего (снижающего интенсивность симптомов) средства для вышеупомянутых болезней разрешен только Тиаприд, а также используют Галоперидол, который является лекарством против шизофрении, хотя в показаниях, для которых он эффективен, упомянутые болезни не указаны.

Как новые соединения, проявляющие антипсихотическую активность, в публикации A N 196132 европейского патента раскрыты производные бензизотиазола и бензизоксазола, а в патенте США N 5021421 раскрыты производные пиридина.

Тиаприд и Галоперидол являются лекарственными средствами, проявляющими антагонизм по отношению к 2-дофамин (D₂)-рецепторам. Недостатком лекарственного средства этого типа является то, что оно вызывает как вредную реакцию внепирамидный синдром, включающий дистонию (гипермиотония или мышечная гипотония), гипокинез (неподвижность), гиперкинез (чрезмерная подвижность) и т.д., хотя лекарственное средство клинически эффективно.

Рисперидон, являющийся представительным примером производного бензизоксазола, раскрытого в вышеупомянутой публикации A N 196132, разрешен в качестве лекарственного средства против шизофрении в Соединенных Штатах Америки, Соединенном Королевстве Великобритании и Канаде. Однако это лекарственное средство имеет недостатки, состоящие в том, что при его использовании имеет место падение кровяного давления как вредная реакция, обусловленная ₁-блокирующим действием лекарственного средства, и удлиняется интервал QT_c в электрокардиограмме, что вызывает аритмию, которая нежелательна, особенно при введении этого лекарства в организм больного престарелого возраста.

Производное пиридина, раскрытое в вышеупомянутом патенте США N 5021421, также является сильным антагонистом 2-дофаминрецепторов и потому, как и Тиаприд или Галоперидол, может вызвать внепирамидный синдром. Кроме того, производное пиридина пока еще не имело клинического применения, так что его безопасность при длительном применении не очевидна.

Как описано выше, все еще не найдено лечебно-облегчающее средство для психических расстройств, таких как нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение, обусловленное старческим слабоумием, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха, которое бы имело высокую клиническую полезность и было в высшей степени безопасным.

Задача настоящего изобретения состоит в создании новых производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей, которые бы проявляли антагонизм по отношению к 2-дифаминрецепторам и к 2-серотонинрецепторам, были клинически полезны как лечебно-облегчающие средства для психических заболеваний, были более совершенными в отношении вредного внепирамидного синдрома по сравнению с известными антагонистами 2-дофаминрецепторов, такими как Тиаприд и Галоперидол, и не давали вредных реакций, вызываемых вышеупомянутым производным бензилоксазола (таким, как Рисперидон), например снижения кровяного давления и вызывания аритмии.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способов получения описанных выше производных дифенила.

И еще одной целью настоящего изобретения является создание производных фенилпиперазина и их солей, которые были бы пригодны для использования в качестве промежуточных продуктов при получении описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей.

Данные изобретатели провели широкие исследования в поисках очень безопасного и полезного лечебно-облегчающего средства для психических заболеваний, которое бы проявляло антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и не вызывало внепирамидный синдром, падение кровяного давления, аритмию или другую вредную реакцию, причем их внимание было обращено на соединения, проявляющие антагонизм по отношению как к 2-дофаминрецепторам, так и к 2-серотонинрецепторам. В результате они нашли, что специфические производные дифенила и их фармакологически приемлемые соли, являющиеся новыми соединениями, оказывают превосходное лечебно-облегчающее действие против психических расстройств и имеют высокую безопасность, обеспечивая при этом решение вышеупомянутых проблем. На основе этой находки и осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается производное дифенила, представленное приведенной ниже формулой I, или его фармакологически приемлемая соль где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, циано-, пирролидильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, амино(низшая)алкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, низшая алкоксиалкильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, низшая ацилалкильная, гетероарилалкоксиалкильная, циклоалкилоксиалкильная, аралкилоксиалкильная, алкенилоксиалкильная, низшая алкоксикарбонилалкильная, низшая алкоксиалкоксиалкильная, арилгидроксиалкильная, гидроксигетероарилалкильная, циклоалкилалкоксиалкильная, алкенильная, галогенированная алкенильная, алкинильная, аралкильная, галогенированная аралкильная, гидроксиаралкильная, галогенированная гидроксииминоаралкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси, низшая алкоксиалкокси-, арильная, гидроксиарильная, галогенированная арильная, низшая алкоксиарильная, гетероарильная, гидроксигетероарильная, галогенированная гетероарильная, низшая алкоксигетероарильная, формильная, низшая ацильная, ароматическая ацильная, гетероароматическая ацильная, аралкилкарбонильная, циклоалкилалкилкарбонильная, гетероарилалкилкарбонильная, галогенированная аралкилкарбонильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, низшая алкиламино-, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-, галогенированная арилсульфониламино-, аралкилсульфониламино-, цикло(простой)эфирная, низшая циклическая ацетальная, низшая циклическая тиоацетальная, низшая алкилсульфинильная, арилсульфинильная, аралкилсульфинильная, гетероарилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, арилсульфонильная, аралкилсульфонильная, гетероарилсульфонильная, циклоалкилсульфонильная, аминосульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, пирролидилсульфонильная, циклоалкиламиносульфонильная, галогенированная низшая алкилсульфонильная, галогенированная арилокси(низшая)алкилсульфонильная или циано(низшая)алкилсульфонильная группа; R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый - атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксильная или галогенированная низшая алкоксильная группа; R⁴ - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, гидрокси(низший)алкильная, гидроксииминометильная или формильная группа; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная или арилоксикарбонильная группа; и n = 0 или целому числу от 1 до 3.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей предпочтительными являются соединения, представленные приведенной ниже формулой II, и их фармакологически приемлемые соли где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n - такие, как указанные выше.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей особо предпочтительными являются те, что представлены вышеприведенной формулой I, где R¹ - галогенированная низшая алкильная группа или низшая алкилсульфониламиногруппа; R² - атом галогена или низшая алкоксигруппа; R³ - атом галогена, низшая алкильная группа или цианогруппа; R⁴ - атом водорода или атом галогена; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и n = 0, и их фармакологически приемлемые соли.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей особенно предпочтительны те, что представлены приведенной ниже формулой II', и их фармакологически приемлемые соли где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси-, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксиалкокси-, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, амино(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, циано-, формильная, низшая ацильная, аралкилкарбонильная, цикло(простой)эфирная, алкенильная, алкинильная, низшая алкилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино- или арилсульфониламиногруппа; R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждая - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа; R⁴ - атом водорода или атом галогена; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная или арилоксикарбонильная группа; и n = 0 или целому числу от 1 до 3.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предлагается лечебно-облегчающее средство против психических расстройств, которое содержит вышеупомянутое производное дифенила формулы I или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного (действующего) компонента.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются фармакологическая композиция, которая содержит эффективное в отношении лечения или облегчения состояния количество вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель, применение вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или облегчения течения болезни, против которой эффективен антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам, и способ лечения или облегчения течения болезни, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли в организм больного, страдающего от болезни, против которой эффективен антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы получения вышеупомянутых производных дифенила, конкретно описанные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается производное фенилпиперазина, представленное приведенной ниже общей формулой XXVII, или его соль где R² - атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкоксиалкильная, низшая алкокси- или галогенированная низшая алкоксигруппа; R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, атом галогена, низшая алкилсульфонильная, низшая алкоксикарбонильная, карбонильная, алкенильная, (пиридилтио)карбонильная или низшая ацильная группа; и R¹¹ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, три(низший)алкил)силилокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная или аминозащитная группа.

Из описанных выше производных фенилпиперазина и их солей предпочтительны те, что представлены приведенной выше формулой XXVII, в которой R² - такой, как указанный выше; R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и R¹¹ - атом водорода, гидрокси(низшая) алкильная группа или аминозащитная группа, и их соли.

Из описанных выше производных фенилпиперазина и их солей особо предпочтительны те, что представлены приведенной выше формулой XXVII, в которой R² - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа; R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и R¹¹ - атом водорода, гидрокси(низшая)алкильная группа или аминозащитная группа, и их соли.

Дополнительно объем и применимость изобретения будут ясны из приведенного ниже подробного описания. Но нужно понимать, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, даны лишь для иллюстрации изобретения, так как возможны различные изменения и дополнения в пределах существа и объема изобретения, очевидные для специалистов в данной области техники из этого подробного описания.

Конкретными примерами атома галогена являются атомы хлора, атом фтора, атом брома и атом йода, из которых предпочтительны атом фтора и атом хлора. Конкретными примерами низшей алкильной группы являются алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группы; галогенированная низшая алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена, и конкретными ее примерами являются фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, фторэтильная, фторпропильная и хлорбутильная и хлорпентильная группы; низшая алкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединен атом кислорода, и конкретными ее примерами являются метокси-, этокси- и пропоксигруппы; галогенированная низшая алкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена, и конкретными ее примерами являются фторметоксигруппа и хлорэтоксигруппа; низшая алкоксиалкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен низшей алкоксигруппой, и конкретными ее примерами являются метоксиметильная, метоксиэтильная и метоксипропильная группы; низшая алкоксиалкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, в которой атом водорода, связанный с атомом углерода, замещен низшей алкоксигруппой, и конкретными ее примерами являются метоксиметоксигруппа, метоксиэтоксигруппа и метоксипропоксигруппа; конкретными примерами арильной группы являются фенильная, толильная (-C₆H₄CH₃), ксилильная [-C₆H₃(CH₃)₂], метоксифенильная, хлорфенильная, бромфенильная, фторфенильная, нитрофенильная и цианофенильная группы; конкретными примерами аралкильной группы являются бензильная, метилбензильная, фенетильная и фенилпропильная группы; конкретными примерами гетероарильной группы являются тиенильная, фуранильная, пиранильная, имидазолильная, тиазолильная, пиридильная и пиразильная группы; конкретными примерами гетероарилалкильной группы являются тиенилметильная, фурфурильная, имидазолилметильная, тиазолилметильная, пиридилметильная и пиразилметильная группы; галогенированная гетероарилалкильная группа представляет собой описанную выше гетероарилалкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена; циано(низшая)-алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной цианогруппой; гидрокси(низшая)алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной гидроксильной группой; амино(низшая)алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной аминогруппой; низшая алкоксикарбонильная группа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, к которой присоединена карбонильная группа, и ее конкретными примерами являются метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы; арилоксикарбонильная группа представляет собой описанную выше арильную группу, к которой присоединен атом кислорода, имеющий связанную с ним карбонильную группу, и конкретными ее примерами являются феноксикарбонильная, толилоксикарбонильная и ксилилоксикарбонильная группы; низшая ацильная группа представляет собой низшую алкильную группу, которая имеет 1-6 атомов углерода и к которой присоединена карбонильная группа, и конкретными ее примерами являются ацетильная, пропионильная, бутирильная и валерильная группы; конкретными примерами ароматической ацильной группы являются бензоильная, анизоильная, нитробензоильная, хлорбензоильная, цианбензоильная, толуоильная и ксилоильная группы; конкретными примерами цикло(простой)эфирной группы являются тетрагидрофуранильная и тетрагидропиранильная группы; конкретными примерами алкенильной группы являются винильная, пропенильная и бутенильная группы; конкретным примером алкинильной группы является пропаргильная группа; низшая алкилсульфинильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфинильная группа (-SO-), и ее конкретными примерами являются метансульфинильная и этансульфинильная группы; низшая алкилсульфонильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфонильная группа (-SO₂-), и конкретными ее примерами являются метансульфонильная и этансульфонильная группы; низшая алкиламиносульфонильная группа представляет собой аминосульфонильную группу (>NSO₂-), в которой с атомом N связаны одна описанная выше низшая алкильная группа и один атом водорода или две описанные выше низшие алкильные группы, и конкретными ее примерами являются метиламиносульфонильная и диметиламиносульфонильная группы; ариламиносульфонильная группа представляет собой аминосульфонильную группу, в которой с атомом N связаны одна описанная выше арильная группа или две таких группы, и ее конкретными примерами являются фениламиносульфонильная и дифениламиносульфонильная группы; низшая алкилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфониламиногруппа (-SO₂NH-), и ее конкретными примерами являются метансульфониламиногруппа, этансульфониламиногруппа, пропансульфониламиногруппа и бутансульфониламиногруппа; галогенированная низшая алкилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше низшую алкилсульфониламиногруппу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена; арилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше арильную группу, к которой присоединена сульфониламиногруппа (-SO₂NH-), и конкретными ее примерами являются бензолсульфониламиногруппа и толуолсульфониламиногруппа; циклическая ацетальная группа представляет собой алкилдиоксиметильную группу, и конкретными ее примерами являются 1,3-диоксолан-2-ильная и 1,3-диоксан-2-ильная группы; и циклическая тиоацетальная группа представляет собой алкилдитиометильную группу, примером которой является 1,3-дитиан-2-ильная группа. В частности, является предпочтительным, чтобы R¹ был галогенированной низшей алкильной группой или низшей алкилсульфониламиногруппой, R² - атомом галогена или низшей алкоксигруппой, R³ - атомом галогена, низшей алкильной группой или цианогруппой, R⁴ - атомом водорода или атомом галогена, R⁵ - атомом водорода, низшей алкильной группой или гидрокси(низшей)алкильной группой и n был равен 0. Кроме того, является предпочтительным, чтобы заместитель, представленный формулой -(SH₂)-пиперазин-R⁵, был присоединен в положении 3 скелета 1,1'-дифенила, хотя место замещения особо не ограничивают.

Более конкретными примерами производного дифенила в соответствии с настоящим изобретением, представленного приведенной выше формулой I или II, являются следующие соединения (хотя производное, представленное формулой I или II, не ограничивается ими): (1) 1-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин, (2) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]фенилпиперазин, (3) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксикарбонил]фенилпиперазин, (4) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-амино]фенилпиперазин, (5) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] - фенилпиперазин, (6) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин, (7) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин, (8) 1-метил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (9) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (10) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] - фенилпиперазин, (11) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]-фенилпиперазин, (12) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (13) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (14) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (15) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (16) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино] - фенилпиперазин, (17) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (18) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин, (19) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин, (20) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (21) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин, (22) 2-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин, (23) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (24) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин, (25) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин, (26) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-хлорметил)фенилпиперазин, (27) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор(4-пентенил)]}- фенилпиперазин, (28) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторбутил)]- фенилпиперазин, (29) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпентил)] фенилпиперазин, (30) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин, (31) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-фтор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин, (32) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-3-метилбутил)] фенилпиперазин, (33) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторэтил)] фенилпиперазин, (34) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин, (35) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин, (36) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1,1-дифторпропил)] фенилпиперазин, (37) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин, (38) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси)фенилпиперазин, (39) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-гидрокси)фенилпиперазин, (40) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропил)фенилпиперазин, (41) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-изопропокси)фенилпиперазин, (42) 1-этил-4-(3-фенил-4-изопропокси)фенилпиперазин, (43) 1-этил-4-(3-фенил-4-гидрокси)фенилпиперазин, (44) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(3-гидроксипропил)] фенилпиперазин, (45) 1-гидроксиэтил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин, (46) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин, (47) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиэтил)] фенилпиперазин, (48) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(2-гидроксиэтил)] фенилпиперазин, (49) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксипропил)] фенилпиперазин, (50) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксиметоксипропил)] фенилпиперазин, (51) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этил)фенилпиперазин, (52) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-цианпропил)] фенилпиперазин, (53) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин, (54) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин, (55) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метоксикарбонил) фенилпиперазин, (56) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксипропил)] фенилпиперазин, (57) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтил)] фенилпиперазин, (58) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-фторпропил)] фенилпиперазин, (59) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-изопропил] фенилпиперазин, (60) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-6-изопропил] фенилпиперазин, (61) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксиизопропил)] фенилпиперазин, (62) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-бутоксипропил)] фенилпиперазин, (63) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропионил) фенилпиперазин, (64) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксипропил)] фенилпиперазин, (65) 1-этил-4-[3-(2-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин, (66) 1-этил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин, (67) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторизопропил)] фенилпиперазин, (68) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиизопропил)] фенилпиперазин, (69) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин, (70) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циан)фенилпиперазин, (71) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фуранил)] фенилпиперазин, (72) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин, (73) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил) фенилпиперазин, (74) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-фторфенил)ацетил] фенилпиперазин, (75) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксифенетил)] фенилпиперазин, (76) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-тетрагидрофуранил)] фенилпиперазин, (77) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторфенетил)] фенилпиперазин, (78) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)] фенилпиперазин, (79) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[4-фтор-(1-гидроксиимино) фенетил]} фенилпиперазин, (80) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(2-пиридил)этил]} фенилпиперазин, (81) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пропенил)] фенилпиперазин, (82) 1-этил-4-[3-(3-фторфенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин, (83) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-гидроксиметил) фенилпиперазин, (84) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-пиридил)ацетил] фенилпиперазин, (85) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метансульфинил) фенилпиперазин, (86) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфинил) фенилпиперазин, (87) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-формил) фенилпиперазин, (88) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,3-диоксан-2-ил)] фенилпиперазин, (89) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циклопропанацетил) фенилпиперазин, (90) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридилкарбонил)] фенилпиперазин, (91) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-амино)фенилпиперазин, (92) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-этоксикарбонилэтил)] фенилпиперазин, (93) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)гидроксиметил]- фенилпиперазин, (94) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропил-6-метокси)фенилпиперазин, (95) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-ацетилэтил)] фенилпиперазин, (96) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-(2-пиридилметокси)- пропил]}фенилпиперазин, (97) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин, (98) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-пропиламино)фенилпиперазин, (99) 1-(3-фенил-4-гидрокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин, (100) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензилсульфинил)- фенилпиперазин, (101) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензолсульфониламино)- фенилпиперазин, (102) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(4-пиридил)этил]}- фенилпиперазин, (103) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(N-этансульфонил-N- метиламино)]фенилпиперазин, (104) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этиламиносульфонил)- фенилпиперазин, (105) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-аминосульфонил)- фенилпиперазин, (106) 1-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин, (107) 1-бензил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин, (108) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин, (109) 1-гидроксиэтил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)- фенилпиперазин, (110) 1-этил-4-[3-фенил-5-(1-фторпропил)фенилпиперазин, (111) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропионил)фенилпиперазин, (112) 1-этил-4-[3-(2-толил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин, (113) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил]- фенилпиперазин, (114) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфонил)фенилпиперазин, (115) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-диметиламиносульфонил)- фенилпиперазин, (116) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пирролидинилсульфонил)]- фенилпиперазин, (117) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил) сульфониламино] фенилпиперазин, (118) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4- фторфенилсульфониламино)]фенилпиперазин, (119) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]- фенилпиперазин, (120) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-этансульфонил)фенилпиперазин, (121) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазин, (122) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидилсульфонил)]- фенилпиперазин, (123) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-(1-фторпропил)}- фенилпиперазин, (124) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (125) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (126) 1-этил-4-[3-(2-метоксиметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин, (127) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5- циклопропанаминосульфонил} фенилпиперазин, (128) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-метилпропил)]фенилпиперазин, (129) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5- циклопропилметилсульфонил} фенилпиперазин, (130) 1-этил-4-(3-фенил-4-фтор-5-этансульфонил)фенилпиперазин, (131) 1-[3-(4-пиридил)пропил] -4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)] фенилпиперазин, (132) 1-пропил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (133) 1-этил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)- фенилпиперазин, (134) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (135) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-диметиламиносульфонил]- фенилпиперазин, (136) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]- фенилпиперазин, (137) 1-этил-4-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (138) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-этилпропил)]фенилпиперазин, (139) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]фенилпиперазин, (140) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин, (141) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-4-пентил)]- фенилпиперазин, (142) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропиламиносульфонил]- фенилпиперазин, (143) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино] - фенилпиперазин, (144) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)- сульфониламино]фенилпиперазин, (145) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-циан-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин, (146) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(3-хлорпропил) сульфониламино]фенилпиперазин, (147) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-фениламиносульфонил]- фенилпиперазин, (148) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бензилоксиметил]- фенилпиперазин, (149) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропоксиметил]- фенилпиперазин, (150) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-пиридил)метоксиметил]- фенилпиперазин, (151) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин, (152) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бутансульфонил]- фенилпиперазин, (153) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтан)сульфонил] - фенилпиперазин, (154) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксиметил]фенилпиперазин, (155) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-гидроксибутил)]- фенилпиперазин, (156) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-аллилоксиметил]- фенилпиперазин, (157) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-циклопропилметоксиметил]- фенилпиперазин, (158) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидинил)]- фенилпиперазин, (159) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] - фенилпиперазин, (160) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бензилсульфониламино]- фенилпиперазин, (161) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин, (162) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[3-(4-фторфенокси)пропан]- сульфонил}фенилпиперазин, (163) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5- изопропилсульфониламино]фенилпиперазин, (164) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-цианэтилсульфонил)]- фенилпиперазин, (165) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропансульфониламино)- фенилпиперазин, (166) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-дифторметил]- фенилпиперазин, (167) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,1-дифторпропил)]- фенилпиперазин, (168) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-хлор-5- пропансульфониламино]фенилпиперазин, (169) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-метансульфониламино]- фенилпиперазин, (170) 1-этил-4-[3-(2,4-дихлорфенил)-4-хлор-5- пропансульфониламино]фенилпиперазин, (171) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропандитио]фенилпиперазин, (172) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1,3-дитиан-2-ил)]- фенилпиперазин, (173) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламинометил]- фенилпиперазин, (174) 1-метил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин, (175) 1-этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (176) 1-гидроксиэтил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин, (177) 1-этил-4-[3-(2-формилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (178) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин, (179) 1-(2-пиридилэтил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин, (180) 1-(2-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин, (181) 1-(3-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин, (182) 1-(4-пиридилэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин, (183) 1-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]- фенилпиперазин, (184) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин, (185) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-пропенил)]- фенилпиперазин, (186) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-хлорпропил)] - фенилпиперазин, (187) 1-ме