Соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль, гипогликемическое средство, антигликационное средство и фармацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферментативную гликацию и альдозоредуктазу, для предупреждения и лечения сахарного диабета и диабетических осложнений

Соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль, гипогликемическое средство, антигликационное средство и фармацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферментативную гликацию и альдозоредуктазу, для предупреждения и лечения сахарного диабета и диабетических осложнений

Реферат

 

Соединение тиазолидина пиридинового типа и его соль формулы I, где X¹ - S; X² - S или O; Y - CR⁶R⁷, R⁶ и R⁷ - атом водорода, или R⁷ вместе с R⁴ образуют связь; Z - C_1-10-алкил, замещенную силильную группу; или - A - B (A - двухвалентная C_1-6-насыщенную или C_2-6-ненасыщенную углеводородную группу, возможно замещенную самое большее 3 гидроксильными, оксо- и C_1-7-алкилами, и B представляет собой радикал формулы (а-н), при этом каждый R^а и R^b - атом водорода, алкил, галоген, фенил, -нафтил, -нафтил, фурил, и R^с - атом водорода или C_1-7-алкил, R¹, R² и R³ каждый представляет водород; n = 0. Соединение I или их фармацевтически приемлемые соли обладают гипоглицемической активностью и могут использоваться для предупреждения или лечения сахарного диабета у млекопитающих. Кроме того, соединения I обладают антигликационной активностью и пригодны для лечения диабетических осложнений. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 28 табл.

Настоящее изобретение относится к новым тиазолидинам пиридинового типа, обладающим гипогликемическим действием и антигликационным действием, которые являются полезными для медицины и ветеринарии, в частности пригодны для лечения или предупреждения сахарного диабета и диабетических осложнений.

До сих пор в качестве оральных гипогликемических средств для снижения содержания сахара в крови широко применяются различные производные сульфонилмочевины и производные бигуанидина. Однако, эти средства имеют недостатки, вызывая тяжелую гипогликемическую кому и появление молочного ацидоза, и, следовательно, при их практическом применении должны быть приняты все возможные меры предосторожности. "Chem. Pharm. Bull., vol. 30, p.3563 (1982)", " J. Med. Chem., vol. 32, p. 421 (1989)", " J. Med. Chem., vol. 34, p.318 (1991", "J. Med. Chem., vol.. 33, p.1418 (1990)", публикация не прошедшего экспертизу патента Японии N 64586/1980 и опубликованные описания европейских патентов N 177353, 283035, 283036, 332331, 332 332 и 605228 описывают различные тиазолидиндионы, которые дают гипогликемический эффект, и особенно пригодны для лечения диабета типа 11, и отмечается, что эти средства почти не вызывают таких гипогликемических симптомов, которые вызывают вышеупомянутые оральные гипогликемические средства. Однако, хотя такие соединения обладают функцией эффективно снижать содержание сахара в крови, но не доказано, что эти соединения действуют как снижающие или предупреждающие различные хронические симптомы, вызываемые диабетом, такие как диабетическая нефропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и т.п.

С другой стороны, недавно отмечено, что неферментативное гликозилирование витальных белков вызывает различные заболевания, сопровождаемые диабетом и атеросклерозом. Вообще, реакция редуцирующих сахаров с аминокислотами и белками, вызываемая тепловой обработкой пищи или при хранении пищи, известна как реакция Мейлларда (Maillard). В 1970-х выяснилось, что реакция Мейлларда фактически вызывается в живом организме, и в последнее время такая реакция называется гликацией (glication) (см. "J. Biol. Chem., vol. 252, р. 2998 (2977)"). Кроме того, подтвердилось, что гликация усиливается при таких хронических гипергликемических состояниях как диабет и предполагается, что гликация запускает появление различных диабетических осложнений (см. New Eng. J. Med. vol. 314, p. 403 (1986)"). Процесс гликации до конца не ясен, но считается, что различные витальные белки взаимодействуют с редуцирующими сахарами с образованием - неферментативным - шиффовых оснований, и что после перегруппировки Амадори происходит структурирование и превращение во флуоресцентные чернеющие материалы, т.е., в AGE (конечные продукты увеличившегося гликозилирования). Выяснилось, что при диабетической катаракте у крыс усиливается гликация белка хрусталика. Кроме того, предполагается, что гликация миелиновых белков вызывает диабетическую невропатию, и что гликация коллагена и эластина, присутствующих в соединительной ткани, вызывает почечную дисфункцию - индуцирование утолщения ренальной гломерулярной базальной мембраны и атеросклероз.

Brownlee et al. сообщили, что антигликационное действие аминогуанидина предотвращает образование белка AGE на стенках артерий у крыс, страдающих диабетом, и появляется возможность отметить аминогуанидин как средство для предупреждения заболеваний, в том числе, сахарного диабета (см. "Science vol. 232, р. 1629 (1986)"). Однако, вышеупомянутая функция аминогуанидина не всегда является достаточной и средство, достигающее антигликационного действия, удовлетворяющего требованиям практики, пока не найдено.

С другой стороны, известно, что альдозоредуктаза (AR) является ферментом для редуцирования альдоз, таких как глюкоза и галактоза, до полиолов, таких как сорбит и галактит, в живом организме. Также известно, что накопление в органах таким образом продуцированных ферментом полиолов индуцирует или усиливает различные диабетические осложнения, такие как диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию и диабетическую нефропатию, и, следовательно, ингибитор против такого фермента является пригодным в качестве средства для лечения этих диабетических осложнений.

При таком положении дел, авторы настоящего изобретения синтезировали различные тиазолидины, которые не описываются в вышеупомянутой литературе, и исследовали их свойства. В результате, авторы настоящего изобретения обнаружили соединение, обладающее антигликационным действием и активностью ингибирования альдозоредуктазы, которую не показывают вышеупомянутые известные соединения. Таким образом, настоящее изобретение относится к тиазолидинам пиридинового типа, способным предупреждать или лечить сахарный диабет и диабетические осложнения.

Новые производные тиазолидина пиридинового типа настоящего изобретения представляют собой тиазолидины пиридинового типа и их соли, изображаемые следующей далее формулой I где X¹ представляет собой S или О; X² представляет собой S, О или NH; Y представляет собой CR⁶R⁷/R⁶ представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу или (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу или (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, или образует вместе с R⁴ связь, или SO₂; Z представляет собой (C₁-C₁₀)-алкильную группу, (C₂-C₁₀)- алкенильную группу, (C₂-C₁₀)-алкинильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкенильную группу (каждая из упомянутых алкильных, алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и циклоалкенильных групп может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, оксо-, (C₁-C₇)-алкильными и (C₁-C₇)-алкоксигруппами/, фенильную группу, бифенильную группу, - нафтильную группу, - нафтильнуню группу, бензильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, пиранильную группу (каждая из вышеупомянутых фенильной, бифенильной, - нафтильной, - нафтильной, бензильной, пиридильной, пиримидинильной, пиридазинильной, фуранильной, тиенильной, пирролильной, пиразолильной, имидазолильной и пиранильной групп может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, (C₁-C₇)-алкильными и (C₁-C₇)-алкоксильными группами и атомами галогена), замещенную силильную группу, (C₁-C₁₄)-алифатическую ацильную группу, (C₆-C₁₀)-ароматическую ацильную группу или -A-B (A представляет собой двухвалентную насыщенную (C₁-C₆)-или ненасыщенную (C₂-C₆)- углеводородную группу, которая может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, оксо- и (C₁-C₇)-алкильными группами, и В представляет собой (C₃-C₁₀)-циклоалкильную, (C₃-C₇-циклоалкенильную, (C₆-C₁₄)-ароматическую и (C₄-C₁₂) - гетероциклическую ароматическую группу, которые могут содержать самое большее 5 заместителей, в целом (упомянутая гетероциклическая ароматическая группа может содержать самое большее 5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составные элементы гетероциклического ядра), или (C₄-C₆)-гетероциклоалифатическую группу (упомянутая гетероциклоалифатическая группа может содержать самое большее 3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составные элементы гетероциклического ядра)); каждый из R¹, R² и R³, независимо, представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу (которая может быть замещена гидроксильной группой), (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, гидроксильную группу или атом галогена; R⁴ представляет собой атом водорода или (C₁-C₇)-алкильную группу, или вместе с R⁷ образует связь; и n равен 0 или 1.

Заместители соединения настоящего изобретения, имеющего формулу (1), определяются иллюстрирующими примерами, но объем настоящего изобретения не должен ограничиваться этими примерами.

Каждый заместитель в формуле (1) конкретно иллюстрируется далее.

Примерами (C₁-C₁₀)-алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-1-этил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-гептил, 2-гептил, 1- этил-1,2-диметил-н-про-пил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропил, 1-октил, 3-октил, 4-метил-3-н-гептил, 6-метил-2-н-гептил, 2-пропил-1-н-гептил, 2,4,4-триметил-1-н-пентил, 1-нонил, 2-нонил, 2,6-диметил-4-н-гептил, 3-этил-2, 2-диметил-3-н-пентил,3,5,5-триметил-1-н-гексил, 1- децил, 2-децил, 4-децил, 3,7-диметил-1-н-октил, 3,7-диметил-3-н-октил, и подобные.

Примерами (C₁-C₇)-алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-1-этил-н-пен-тил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-гептил, 2-гептил, 1-этил-1,2-диметил-н-пропил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропил и подобные.

Примерами (C₁-C₃)-алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, и подобные группы.

Примерами (C₂-C₁₀)-алкенильной группы являются этенил, 1-метил-винил, 1-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-этил-2-винил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-изопропилвинил, 1-метил-1-пентенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2,4-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил и подобные группы, 1-деценил.

Примерами (C₂-C₁₀)- алкинильной группы являются этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1- октинил, 1-нонинил, 1-децинил и подобные группы.

Примерами (C₃-C₁₀)-циклоалкильной группы являются циклопропил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, 4-метилциклогексил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, циклононанил, циклодеканил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло [2.2.2] октил, 1-адамантил, 2-адамантил и подобные группы.

Примерами (C₃-C₇)-циклоалкильной группы являются циклопропил, 1- метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, 4- метилциклогексил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные группы.

Примерами (C₃-C₇)-циклоалкенильной группы являются 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклопентадиенил, 2-бицикло [2.2.1] гептенил, 2,5-бицикло [2.2.1] гептадиенил и подобные группы.

Примерами (C₁-C₇)-алкоксигруппы являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропопоксигруппа, н- бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, гептилоксигруппа и подобные группы.

Примерами замещенной силильной группы являются триметилсилил, триэтилсилил, три-н-пропилсилил, три-изопропилсилил, три-н-бутилсилил, три-изобутилсилил, три-н-гексилсилил, диметилэтилсилил, диметил-н-пропилсилил, диметил-н-бутилсилил, ди-метилизобутилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметил-н-пентилсилил, диметил-н-октилсилил, диметилциклогексилилсилил, ди-метилгексилилсилил, диметил-2,3-диметилпропилсилил, диметил-2-(бициклогептил)силил, диметилбензилсилил, диметилфенилсилил, диметил-п-толилсилил, диметилфлофемсилсилил, метилдифенилсилил, трифенилсилил, дифенил-трет-бутилсилил, трибензилсилил, дифенилвинилсилил, дифенил-н-бутилсилил, фенилметилвинилсилил и подобные группы.

Примерами (C₁-C₁₄)-алифатической ацильной группы являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, лауроил, миристоил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил и подобные группы.

Примерами (C₆-C₁₀)-ароматической ацильной группы являются бензоил, 2-толуоил, 3- толуоил, 4-толуоил, - нафтоил, - нафтоил, циннамоил и подобные группы.

Примерами (C₆-C₁₄)-ароматической группы являются фенил, - нафтил, - нафтил, 1-инденил, 2-инденил, 3- инденил, 4-инденил, 5-инденил, 6-инденил, 7-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 4-инданил, 5-инданил, 1-флуоренил, 2-флуоренил, 3-флуоренил, 4-флуоренил, 9-флуоренил и подобные группы.

Примерами (C₄-C₁₂)-гетероциклической ароматической группы являются 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-фуразанил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 3-оксопиразол-1-ил, 3-оксопиразол-2-ил, 3-оксопиразол-3-ил, 3-оксопиразол-4-ил, 4-оксопиразол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-оксоимидазол-1-ил, 2-оксоимидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-2-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-5-ил, 1,2,4(1H, 2H)-триазол-3-он-1-ил, 1,2,4-(1H, 2H)-тpиaзoл-3-oн-2-ил, 1,2,4 (1H, 2H)-триазол-3-он-5-ил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридон-1-ил, 2-пиридон-3-ил, 2-пиридон-4-ил, 2-пиридон-5-ил, 2-пиридон-6-ил, 4-пиридон-1-ил, 4-пиридон-2-ил, 4-пиридон-3-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2H)-пиридазинон-2-ил, 3(2H)пиридазинон-4-ил, 3(2H)-пиридазинон-5-ил, 3(2H)-пиридазинон-6-ил, 4(1H)-пиридазинон-1-ил, 4(1H)-пи-ридазинон-3-ил, 4(1H)-пиридазинон-5- ил, 4(1H)-пиридазинон-6-ил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5- пиримидинил, 2(1H)пирими-динон-1-ил, 2(1H)-пиримидинон-4-ил, 2(1H)- пиримидинон-5-ил, 2(1H)-пиримидинон-6-ил, 4(3H)-пиримидидинон-2-ил, 4(3H)-пири-мидинон-3-ил, 4(3H)-пиримидинон-5-ил, 4(3H)-пиримидиноно-6- ил, 4(1H)-пиримидинон-1-ил, 4(1H)-пиримидинон-2-ил, 4(1H)-пиримидинон- 5-ил, 4(1H)пиримидинон-6-ил, 2-пиразинил, 2(1H)-пиразин-1- ил, 2(1H)-пиразин-3-ил, 2(1H)-пиразин-5-ил, 2(1H)-пиразин-6-ил, 1,2,3-триазин-4-ил, 1,2,3-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3,4- тетразин-5-ил, 1,2,4,5-тетразин-3-ил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8- хинолил, 2-хинолон-1-ил, 2-хинолон-3-ил, 2-хинолон-4-ил, 2-хинолон-5- ил, 2-хинолон-6-ил, 2-хинолон-7-ил, 2-хинолон-3-ил, 4-хинолон-1-ил, 4- хинолон-2-ил, 4-хинолон-3-ил, 4-хино-лон-5-ил, 4-хинолон-6-ил, 4- хинолон-7-ил, 4-хинолон-8-ил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 4- бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 2- бензотиенил, 3-бензотиенил, 4-бензотиенил, 5-бензотиенил, 6- бензотиенил, 7-бензотиенил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 1-изохинолон- 2-ил, 1-изохинолон-3-ил, 1-изохинолон-4-ил, 1-изохинолон-5-ил, 1-изохинолон-6-ил, 1-изохинолон-7-ил, 1-изохинолон-8-ил, 3-изохинолон-2- ил, 3-изохинолон-4-ил, 3-изохинолон-5-ил, 3-изохинолон-6-ил, 3- ихохинолон-7-ил, 3-изохинолон-8-ил, 2-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил,7-бензотазолил, 1-бензопиразолил, 2- бензопиразолил, 3-бензопиразолил, 4-бензопиразолил, 5-бензопиразолил, 6-бензопиразолил, 7-бензопиразолил, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 1-бензотриазолил, 4- бензотриазолил, 5-бензотриазолил, 2-бензопиранил, 3-бен-зопиранил, 4- бензопиранил, 5-бензопиранил, 6-бензопиранил, 7-бензопиранил, 8- бензопиранил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 5- индолизинил, 6-индолизинил,7-индолизинил, 8-индолизинил, 2-пуринил, 6- пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6- фталазинил, 1-оксо-фталазин-2-ил, 1-оксофталазинил-4-ил, 1- оксофталазин-5-ил, 1-оксофталазин-6-ил, 1-оксофталазин-7-ил, 1- оксофталазин-8-ил, 2-нафтиридинил, 3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2- хиноксали-нил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 4- хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7- циннолинил, 8-циннолинил, 1,4-бензодиоксан-2-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 1,4-оксонафталин-2-ил, 1,4-оксонафталин- 5-ил, 1,4-оксонафталин-6-ил, 2,3-дигидро-4-бензофуранил, 2,3-дигидро- 5-бензофуранил, 2,3-дигидро-6-бензо-фуранил, 2,3-дигидро-7- бензофуранил, 1,4-бензотиазин-2-ил, 1,4-бензотиазин-3-ил, 1,4- бензотиазин-4-ил, 1,4-бензотиазин-5-ил, 1,4-бензотиазин-6-ил, 1,4-бензотиазин-7-ил, 1,4-бензотиазин-8-ил, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, пиразоло [1,5- a] пиримидин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-ил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-5-ил, пиразоло [1,5-а] -пиримидин-6-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-7-ил, пиразоло [5,1-с] -[1,2,4] триазин-3-ил, пиразоло [5,1- c] [1,2,4] триазин-4-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-8-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-2-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-5-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-6-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-2-ил, бензопирано [2,3-b) пиридин-3-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-4-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-5-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-6-ил, бензопирано [2,3-b) пиридин-7-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-8-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-9-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-2-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-3-ил, 3H-бензопира-но [2,3-b] пиридин-5-он-4-ил, 5H- бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-6-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин- 5-он-7-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-8-ил, 1-ксантенил, 2- ксантенил, 3-ксантенил, 4-ксантенил, 9-ксантенил, 1-феноксатиинил, 2- феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, 1-карбазолил, 2- карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил, 9-карбазолил, 1-акридинил, 2- акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феназинил, 2- феназинил, 3-феназинил, 4-феназинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феноксазинил, 2- феноксазинил, 3-феноксазинил,4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1- тиантренил, 2-тиантренил,3-тиантренил, 4-тиантренил, 6-тиантренил, 7- тиантренил, 8-тиантренил, 9-тиантренил и подобные группы.

Примерами (C₄-C₆)- гетероциклоалифатической группы являются 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3- пиперидил, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3- пирролидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 2-морфолинил, 3- морфолинил, 4-морфолинил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил и подобные группы.

В настоящем описании "н" ("n") означает нормальный, "изо" ("i") означает изосоединение, "втор" ("s")означает вторичный, "трет" ("t") означает третичный, "с" означает "цикло"/ ц-1. "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Pr" означает пропил. "Bu " означает бутил, "Pen " означает пентил, "Hex" означает гексил, "Ph " означает фенил, и "Hal" означает галоген.

Среди этих соединений существуют соединения, имеющие асимметричный атом углерода в положении 5 тиазолидинового кольца. Соединения, имеющие приведенную выше формулу (1), включают все эти оптические изомеры и их смеси.

Далее описываются предпочтительные примеры с (1) по (10) соединений формулы (1) настоящего изобретения.

(1) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых X² представляет собой S или O; Y представляет собой CR⁶R⁷/R⁶ представляет собой атом водорода или (C₁-C₃)-алкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода или (C₁-C₃)-алкильную группу, или вместе с R⁴ образует связь); Z представляет собой -A-B/A представляет собой двухвалентную насыщенную (C₁-C₆)- или ненасыщенную (C₂-C₆)-углеводородную группу, которая может замещаться самое большее 3 гидроксильными, оксо- и (C₁-C₇)-алкильными группами и B представляет собой (C₃-C₁₀)-циклоалкильную, (C₃-C₇)-циклоалкенильную, (C₆-C₁₄)-ароматическую и (C₄-C₁₂)-гетероциклическую ароматическую группу, которые, в целом, могут быть замещены самое большее 5 заместителями (упомянутая гетероциклическая ароматическая группа может содержать самое большее 5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составляющих элементов гетероциклического ядра), или (C₄-C₆)-гетероциклоалифатическую группу (упомянутая гетероциклолифатическая группа может содержать самое большее 3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве составляющих элементов гетероциклического ядра)).

Причем среди групп B упомянутая (C₃-C₁₀)-циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, циклононанил, циклодеканил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло [2.2.2] октил, 1- адамантил или 2-адамантил, упомянутая (C₃-C₇)-циклоалкенильная группа представляет собой 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклопентадиенил, 2-бицикло [2.2.1] гептенил или 2,5-бицикло [2.2.1] гептадиенил, упомянутая (C₆-C₁₄)-ароматическая группа представляет собой фенил, - нафтил, - нафтил, 1-инденил, 2-инденил, 3-инденил, 4-инденил, 5-инденил, 6-инденил, 7-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 4-инданил, 5-инданил, 1-флуоренил, 2-флуоренил, 3-флуоренил, 4-флуоренил или 9-флуоренил, упомянутая (C₄-C₁₂)- гетероциклическая ароматическая группа представляет собой 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5- тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-фуразанил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 3-оксопиразол-1-ил, 3-оксопиразол-2-ил, 3-оксопиразол-3- ил, 3-оксопиразол-4-ил, 4-оксопиразол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-оксоимидазол-1-ил, 2-оксоимидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1- ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4(2H, 4H)-триазол-3- он-2-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3- он-5-ил, 1,2,4-(1H, 2H)-триа-зол-3-он-1-ил, 1,2,4(1H, 2H)-триаэол-3- он-2-ил, 1,2,4-(1H,2H)-триазол-3-он-5-ил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридон-1-ил, 2-пиридон-3-ил, 2-пиридон-4-ил, 2-пиридон-5-ил, 2-пиридон-6-ил, 4-пиридон-1-ил, 4-пиридон-2-ил, 4-пиридон- 3-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2H)-пиридазинон-2-ил, 3(2H)-пиридазинон-4-ил, 3(2H)-пиридазинон-5-ил, 3(2H)-пиридазинон-6-ил, 4(1H)-пиридазинон-1-ил, 4(1H)-пирида-зинон-3-ил, 4(1H)-пиридазинон-5- ил, 4(1H)-пиридазинон-6-ил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5- пиримидинил, 2(1H)-пиримиди-нон-1-ил, 2(1H)-пиримидинон-4-ил, 2(1H)- пиримидинон-5-ил, 2(1H)-пиримидинон-6-ил, 4(3H)-пиримидинон-2-ил, 4(3H)-пиримидинон-3-ил, 4(3H)-пиримидинон-5-ил, 4(3H)-пиримидинон-6-ил, 4(1H)- пиримидинон-1-ил, 4(1H)-пиримидинон-2-ил, 4(1H)-пирими-динон-5-ил, 4(1H)-пиримидинон-6-ил, 2-пиразинил, 2(1H)-пира-зин-1-ил, 2(1H)- пиразин-3-ил, 2(1H)-пиразин-5-ил, 2(1H)-пира-зин-6-ил, 1,2,3-триазин- 4-ил, 1,2,3-триазин-5-ил, 1,2,4-триа-зин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3,4-тетразин-5-ил, 1,2,4,5-тетразин-3-ил, 1-индолил, 2-индолил,3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 2-хино-лил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 2-хинолон-1-ил, 2-хинолон-3-ил, 2-хинолон-4-ил,2- хинолон-5-ил, 2-хинолон-6-ил, 2-хинолон-7-ил, 2-хинолон-8-ил, 4- хинолон-1-ил, 4-хинолон-2-ил, 4-хинолон-3-ил, 4-хинолон-5-ил, 4- хинолон-6-ил, 4-хинолон-7-ил, 4-хинолон-8-ил, 2-бензо-фуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7- бензофуранил, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил, 4-бензотиенил, 5- бензотиенил, 6-бензотиенил, 7-бензотиенил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изо-хинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 1-изохинолон-2-ил, 1-изо-хинолон-3-ил, 1-изохинолон-4-ил, 1-изохинолон-5-ил, 1-изохинолон-6-ил, 1-изохинолон-7-ил, 1-иэохинолон-8-ил, 3- изохинолон-2-ил, 3-изохинолон-4-ил, 3-изохинолон-5-ил, 3-изохинолон-6-ил, 3-изохинолон-7-ил, 3-изохинолон-8-ил, 2-бензоксазолил, 4- бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, 2- бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7- бензотиазолил, 1-бензопиразолил, 2-бензо-пиразолил, 3-бензопиразолил, 4-бензопиразолил, 5-бензопиразолил, 6-бензопиразолил, 7-бензопиразолил, 1-бензимидазолил, 2- бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 1-бензотриазолил, 4-бензотриазолил, 5-бензотриазолил, 2-бензопиранил, 3-бензопиранил, 4-бензопиранил, 5-бензопиранил, 6-бензопиранил, 7-бензопиранил, 8- бензопиранил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 5- индолизинил, 6-индолизинил, 7-ин-долизинил, 8-индолизинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил, 1-оксофталазин-2-ил, 1-оксофталазин-4-ил, 1-оксофталазин-5-ил, 1-оксофталазин-6-ил, 1-оксофталазин-7-ил, 1-оксофталазин-8-ил, 2-нафтиридинил, 3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннлинил, 7-циннолинил, 8- циннолинил, 1,4-бензодиоксан-2-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил, 1,4- бензодиоксан-6-ил, 1,4-оксонафталин-2-ил, 1,4-оксонафталин-5-ил, 1,4-оксонафталин-6-ил, 2,3-дигидро-4-бензофуранил, 2,3-дигидро-5- бензофуранил, 2,3-дигидро-6-бензофуранил, 2,3-дигидро-7-бензофуранил, 1,4-бензотиазин-2-ил, 1,4-бензотиазин-3-ил, 1,4-бензотиазин-4-ил, 1,4-бензотиазин-5-ил, 1,4-бензотиазин-6-ил, 1,4-бензотиазин-7-ил, 1,4-бензотиазин-8-ил, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7- птеридинил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-2-ил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-ил, пиразоло [1,5-a]-пиримидин-5-ил, пиразоло [1,5-а] пари-мидин-6-ил, пиразоло [1,5-а]-пиримидин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-3-ил, пиразоло [5,1-c] -[1,2,4] триазин-4-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2, 4] триазин-8-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-2-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-5-ил, тиазоло [3,2-8] триазол-6-ил, бензопирано [2,3-b]- пиридин-2-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-3-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-4-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-5-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-6-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-7-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-8-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-9-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-2-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-3-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-4-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-6-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-7-ил, 5H- бензопирано [2,3-b]-пиридин-5-он-8-ил, 1-ксантенил, 2-ксантенил, 3- ксантенил, 4-ксантенил, 9-ксантенил, 1-феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, 1-карбозолил, 2-карбазолил, 3- карбазолил, 4-карбазолил, 9-карбазолил, 1-акридинил, 2-акридинил, 3- акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феназинил, 2-феназинил, 3- феназинил, 4-феназинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3- феноксазинил, 4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1-тиантренил, 2-тиантренил, 3-тиантренил, 4-тиантренил, 6-тиантренил, 7-тиантренил, 8- тиантренил или 9-тиантренил, и упомянутая (C₄-C₆)- гетероциклоалифатическая группа представляет собой 1-пиперидил, 2- пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазоли-динил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 2-морфолинил, 3- морфолинил, 4-морфолинил, 2-тетрагидрофуранил или 3-тетрагидрофуранил; каждый из R¹, R² и R³, независимо, представляет собой атом водорода, (C₁-C₃)-алкильную группу (которая может быть замещена гидроксильной группой), гидроксильную группу или атом галогена; R⁴ представляет собой атом водорода или (C₁-C₃)-алкильную группу, или вместе с R⁷ образует связь; и n равен О.

(2) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (I) и его соль, в которых каждый из R¹, R² и R³, независимо, представляет собой атом водорода, метильную группу, гидроксильную группу или атом хлора; и B представляет собой (где каждый из R^a и R^b, независимо, представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкенильную группу (упомянутые алкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут быть замещены гидроксильной группой), гидроксильную группу, (C₁-C₇)-алкоксигруппу, (C₁-C₇)-алкилтиогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетамидную группу, метансульфониламидную группу, карбоксильную группу, (C₁-C₃)-алкоксикарбонильную группу, нитрильную группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фенил, - нафтил, - нафтил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиридил или бензильную группу (каждая из упомянутых фенильной, - нафтильной, - нафтильной, фуранильной, тиенильной, имидазолильной, пиридильной и бензильной групп может быть замещена самое большее 5 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-гексила, циклогексила, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, гидроксильной группы, атомов фтора, хлора, брома, нитрогруппы и диметиламиногруппы), 1-тетразолильную группу, 3-тетразолильную группу, 5-тетразолильную группу, тиазолидиндион-5-ильную группу или тиазолидиндион-5-илметильную группу, и R^c представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу или гидроксиметильную группу).

(3) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых каждый из R¹, R² и R³, независимо, представляет собой атом водорода, метильную группу, гидроксильную группу или атом хлора; и B представляет собой (где каждый из R^a и R^b, независимо, представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкенильную группу (упомянутые алкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут быть замещены гидроксильной группой), гидроксильную группу, (C₁-C₇)-алкоксигруппу, (C₁-C₇)-алкилтиогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетамидную группу, метансульфониламидную группу, карбоксильную группу, (C₁-C₃)-алкоксикарбонильную группу, нитрильную группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фенильную, - нафтильную - нафтильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, пиридильную или бензильную группу (упомянутые фенильная, - нафтильная, - нафтильная, фуранильная, тиенильная, имидазолильная, пиридильная и бензильная группы могут быть замещены самое большее 5 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, циклопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет- бутильной, н-гексильной, циклогексильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, гидроксильной группы, атомов фтора, хлора, брома, нитрогруппы и диметиламиногруппы), 1-тетразоли-льную группу, 3-тетразолильную группу, 5-тетразолильную группу, тиазолидиндион-5-ильную группу или тиазолидиндион-5-илметильную группу, и R^с представляет собой атом водорода, (C₁-C₇)-алкильную группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу или гидроксиметильную группу).

Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых X¹ представляет собой S, R¹, R² и R³ являются атомами водорода; Y представляет собой CR⁶R⁷/R⁶ представляет собой атом водорода или метильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода или вместе с R⁴ образует связь); R⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу, или вместе с R⁷ образует связь; и A представляет собой двухвалентную насыщенную (C₁-C₆)- или ненасыщенную (C₂-C₆)-углеводородную группу, которая может быть замещена самое большее 2 гидроксильными, оксо- и (C₁-C₇)-алкильными группами (при условии, что первый атом углерода, связанный с атомом кислорода в положении 5 пиридинового кольца соединения формулы (1), не замещается гидроксильной группой или оксогруппой).

(5) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых Y представляет собой -CH₂-; и R⁴ представляет собой атом водорода.

(6) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых Y представляет собой chr⁷/R⁷ образует связь вместе с R⁴; и R⁴ образует связь вместе с R⁷.

(7) Соединение тиазолидина пиридинового типа формулы (I) и его соль, в которых A представляет собой (где m составляет от 0 до 5, каждый R^d и R^e, независимо, представляет собой атом водорода или метильную группу, и каждый из R^f и R^g, независимо, представляет собой атом водорода, метильную группу или гидроксильную группу, или R^f и R^g вместе образуют оксогруппу, или соседние R^d и R^f вместе образуют двойную связь, или соседние R^d, R^f, R^e и R^g вместе образуют тройную связь, или соседние группы R^f, S образуют вместе двойную связь, когда m равен от 2 до 5, или соседние R^f и R^g вместе образуют тройную