Производные тиоформамида или их фармакологически приемлемые соли

Производные тиоформамида или их фармакологически приемлемые соли

Реферат

 

Производные тиоформамида общей формулы I, где Y - группа формулы -C(O)-, -CH(OH)-, Z представляет -CH_2-; A - замещенный или незамещенный имидазопиридил; R¹, R², R³ и R⁴ - водород или низший алкил; или их фармацевтически приемлемые соли представляют собой превосходные гипотензивные средства.

5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производному тиоформамида, полезному в качестве лекарства.

Гипертензия известна как болезнь, вызывающая осложнения в виде удара или заболеваний сердца, которые занимают высокое место в списке причин смерти в Японии, вследствие чего проведены разнообразные исследования по ее предупреждению и лечению. Система регулирования кровяного давления сложна и поэтому применяют различные типы гипотензивных средств.

Такие противогипертензивные средства включают диуретики, - блокаторы и ACE-ингибиторы. Однако диуретики вызывают нежелательно действие в виде гиперурикемии, обострения сахарного диабета, приступы подагры и т.п.; - блокаторы - сердечную недостаточность, бронхоспазм и т. п.; ACE-ингибиторы - одышку, замедление деятельности сердца и т.п. Таким образом, гипотензивные средства известного уровня техники соответственно вызывают нежелательные действия, в частности сердечные заболевания, что затрудняет их применение или делает его нежелательным.

В Японии число пациентов с нарушениями коронарных сосудов сердца достигло того же уровня, что и в странах Европы и Америки, по мере перехода на западный образ жизни, и предполагается, что имеется весьма значительное число пациентов с ишемическими болезнями сердца (такими как ангина пекторис (стенокардия) или инфаркт миокарда), включающими болезни, причиной которых является гипертензия.

Хотя нитритные препараты и - блокаторы и применяются в качестве профилактических и лечебных средств от стенокардии, нитритные препараты имеют тот недостаток, что они вызывают толерантность в пациентах и сопровождаются нежелательным действием, таким как метемоглобинемия или глазная гипертензия, в то время как - блокаторы являются причиной, как упомянуто выше, нежелательного действия, такого как сердечная недостаточность или бронхоспазм. Поэтому требуется осторожность в применении этих лекарств.

Между тем, число пациентов, страдающих астмой, за последнее время увеличилось, предположительно вследствие изменения пищевых привычек или ухудшения среды обитания, вызванного загрязнением воздуха, воды и т.д.

До последнего времени в качестве профилактических и лечебных средств от астмы применялись - стимуляторы, метилксантины, стабилизаторы тучных клеток и стероиды. Однако - стимуляторы вызывают в качестве нежелательного действия аритмию, гипертензию, головную боль и т.п.; метилксантины - желудочно-кишечные расстройства или нейропатию; стероиды - сахарный диабет или остеопороз. Итак, эти лекарства иногда вызывают серьезные нежелательные действия и поэтому требуют осторожности при их назначении. Хотя стабилизаторы тучных клеток не являются причиной каких-либо нежелательных действия, они имеют те недостатки, что их применение для детей и пожилых представляет трудности, так как они могут применяться только как лекарственная форма для ингаляции, что они не эффективны против серьезной астмы и что они могут использоваться только как профилактическое средство.

При таких обстоятельствах возникает потребность в разработке гипотензивного средства или средства профилактики и лечения сердечных болезней или астмы, которое имеет различные механизмы действия и может легко применяться благодаря его безопасности и качества, превосходящим качества препаратов известного уровня техники.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, изучая соединения, полезные в качестве таких лекарств. В результате исследований они направили свое внимание на активность по открытию ATP-чувствительного калиевого канала и провели исследования с целью найти соединение, имеющее такую активность.

В результате этих исследований авторы настоящего изобретения нашли, что производные тиоформамида, которые будут описаны ниже, могут достичь вышеуказанной цели. Настоящее изобретение сделано на основе этого открытия.

Хотя производные тиоформамида, имеющие активность в качестве лекарств, раскрыты, например, в японской патентной публикации N 59150/1990 и в японских выложенных патентных заявках NN 63260/1991, 289543/1990, 286659/1990, 211566/1989, 273/1990, 308275/1989 и 258760/1990, соединения по настоящему изобретению отличаются от них структурой.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение относится к производному тиоформамида, представленному следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли: в которой Y обозначает группу, представленную формулой -O-, группу, представленную формулой , (где n - нуль или целое число от 1 до 2), группу, представленную формулой группу, представленную формулой (где R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, низший алкил, низший алкоксил, циано, цианоалкил, возможно защищенный карбоксил, возможно (необязательно) защищенный карбоксиалкил или ацил), группу, представленную формулой (где R⁷ обозначает группу, представленную формулой -OR⁸, где R⁸ обозначает водород, циано, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарилалкил, возможно защищенный карбоксил или возможно защищенный карбоксиалкил), группу, представленную формулой (где R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, циано, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарилалкил, возможно защищенный карбоксил, или возможно защищенный карбоксиалкил, или альтернативно R⁹ и R¹⁰ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу), водород, циано, цианоалкил, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарилалкил, возможно защищенный карбоксил, или возможно защищенный карбоксиалкил), или группу, представленную формулой {где R¹¹ и R¹² могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, низший алкил, арил, арилалкил, цианоалкил, ацилалкил, возможно защищенный карбоксиалкил, группу, представленную формулой -(CH₂)_s-O-R¹³, [где R¹³ обозначает водород, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарилалкил, низший алкоксиалкил, ацил, карбамоил, алкилкарбамоил, возможно замещенный арилкарбамоил, возможно замещенный арилалкилкарбамоил, возможно замещенный арилалкилсульфинил, возможно замещенный гетероарилалкилсульфинил, возможно замещенный арилсульфонил, возможно замещенный гетероарилсульфонил, алкилсульфонил, возможно защищенный карбоксиалкил, аминоалкил, в котором амино- часть может быть замещена, или группу, представленную формулой (где B обозначает серу, кислород или группу, представленную формулой =N-CN; и R¹⁶ и R¹⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, циано, низший алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арилалкил, или возможно замещенный гетероарилалкил, или альтернативно R¹⁶ и R¹⁷ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу); и s - нуль или целое число от 1 до 10], или группу, представленную формулой [где R¹⁴ и R¹⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарилалкил, низший алкоксиалкил, ацил, карбамоил, алкилкарбамоил, возможно замещенный арилкарбамоил, возможно замещенный арилалкилкарбамоил, возможно замещенный арилсульфонил, возможно замещенный гетероарилсульфонил, алкилсульфонил, возможно замещенный арилалкилсульфинил, возможно замещенный гетероарилалкилсульфинил, группу, представленную формулой (где D обозначает серу, кислород или группу, представленную формулой = N-CN; и R¹⁸ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, циано, низший алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арилалкил или возможно замещенный гетероарилалкил, или альтернативно R¹⁸ и R¹⁹ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу), возможно защищенный карбоксиалкил, или аминоалкил, в котором аминная часть может быть замещена, или, альтернативно R¹⁴ и R¹⁵ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу; и t - нуль или целое число от 1 до 10]}; Z обозначает группу, представленную формулой -O-, группу, представленную формулой (где m - нуль или целое число от 1 до 2) или группу, представленную формулой -(CH₂)_p - (где p - нуль или целое число от 1 до 2); A обозначает арил, тиенил, фурил, бензофуразанил, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридонил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, имидазоксазинил или имидазотиазинил, при условии, что каждая гетероарильная группа может иметь один или два заместителя, и незамещенный имидазолил исключается, когда Y обозначает группу, представленную формулой -O- или -S- или когда Z обозначает группу, представленную формулой -O- или -S-; R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, низший алкил, возможно замещенный арилалкил, или возможно замещенный гетероарилалкил, или альтернативно R¹ и R² могут вместе обозначать бензольное кольцо; R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, низший алкил, циклоалкил, низший алкокси, гидроксил, арил, арилалкил, гетероарил, или гетероарилалкил или альтернативно R³ и R⁴ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу, которая может содержать атом кислорода, азота или серы.

Низший алкил, указанный в отношении R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, примерами его являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет. -бутил, пентил (амил), изопентил, неопентил, трет.-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил и октил. Среди этих групп предпочтительны метил, этил, пропил и изопропил, а наиболее предпочтительны метил и этил.

Низший алкокси, указанный в отношении R³ и R⁴, представляет собой линейный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, и его примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор. -бутокси, трет. -бутокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси и гексилокси. Среди этих групп предпочтительны метокси и этокси, причем наиболее предпочтителен метокси.

Циклоалкил, указанный в отношении R³ и R⁴, представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода и наиболее предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

Арил, указанный в отношении R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и A, включает фенил, нафтил и толил.

Арильная группа, входящая в арилалкил, указанный в отношении R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, является той же самой, что и группы, указанные выше. Алкильная группа (то есть алкиленовая группа), входящая в арилалкил, является группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Гетероарил, указанный в отношении R³, R⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, является гетероарилом, происходящим из 5- или 6-членного кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, серы и кислорода.

Гетероарильная группа, входящая в гетероарилалкил, указанный в отношении R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является той же самой, что и группы, указанные выше. Алкильная группа (то есть алкиленовая цепь), входящая в гетероарилалкил, является группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Арилалкилсульфинил, указанный в отношении R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является арилалкилсульфинилом, производным от любой из вышеприведенных арилалкильных групп.

Гетероарилалкилсульфинил, указанный в отношении R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является гетероарилалкилсульфинилом, производным от любой из вышеприведенных гетероарилалкильных групп.

Арилсульфонил, указанный в отношении R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является арилсульфонилом, производным от любой из вышеприведенных арильных групп.

Гетероарилсульфонил, указанный в отношении R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является гетероарилсульфонилом, производным от любой из вышеприведенных гетероарильных групп.

Алкилсульфонил, указанный в отношении R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, является алкилсульфонилом, производным от любой из вышеприведенных низших алкильных групп.

Как указано выше, R¹⁴ и R¹⁵ могут обозначать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую группу. Циклическая группа включает в себя группы, производные от пиперидинового и пиразолинового колец. Циклическая группа может далее содержать атом кислорода, азота или серы и примерами такой группы являются группы, производные от морфолинового и пиперазинового колец. Циклическая группа не ограничена этими группами. Альтернативно R¹⁴ и R¹⁵ могут совместно представлять ацильную группу, производную от дикарбоновой кислоты, т. е. они могут образовывать имидную группу вместе с атомом азота.

Предпочтительные примеры заместителя для вышеприведенных арила и гетероарила включают водород, низший алкил, галоген, нитро, низший алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидзамещенный низший алкил, циано, карбоксил, возможно защищенный, арил, возможно замещенный, и гетероарил, возможно замещенный.

Как указано выше, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ и R¹⁰ могут каждый обозначать возможно защищенный карбоксил, и защитная группа, подходящая для этого случая, включает низшие алкильные группы, такие как метил, этил и т-бутил; фенилзамещенные низшие алкильные группы, в которых фенильная группа может быть замещена, такие как п-метоксибензил, п-нитробензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и фенетил; галоидированные низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил и 2-иодоэтил; низшие алканоилокси-низшие алкильные группы, такие как пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутиролоксиметил, валерилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил и 2-пивалоилоксиэтил; высшие алканоилокси-низшие алкильные группы, такие как пальмитоилоксиэтил, гептадеканоилоксиметил и 1-пальмитоилоксиэтил; низшие алкоксикарбонилокси-низшие алкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил и 1-(изопропоксикарбонилокси)этил; карбокси-низшие алкильные группы, такие как карбоксиметил и 2-карбоксиэтил; гетероциклические группы, такие как 3-фталидил; возможно замещенные бензоилокси-низшие алкильные группы, такие как 4-глицилоксибензоилоксиметил; (замещенный диоксилен)-низшие алкильные группы, такие как (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метил; циклоалкилзамещенные низшие алканоилокси-низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилацетилоксиэтил; и циклоалкилоксикарбонилокси-низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил. Далее, карбоксильная группа может быть защищена в форме различных амидов кислот. Короче говоря, защитная группа может быть любой группой, которая может быть удалена некоторыми средствами in vivo с получением свободной карбоксильной группы.

Как указано выше, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ могут каждый представлять возможно защищенный карбоксиалкил, а защитная группа, подходящая для этого случая, является той же самой, что и описанная выше в отношении возможно защищенного карбоксила. Далее, алкиленовая группа, входящая в возможно защищенный карбоксиалкил, является группой, производной от любой из вышеприведенных алкильных групп.

Хотя имидазолил, указанный выше в отношении A, может быть любым, предпочтителен имидазолил, представленный формулой (где R²⁰ и R²¹ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, циано, нитро, низший алкил, галоген, низший алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидзамещенный низший алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно защищенный карбоксил).

Имидазопиридил, указанный в отношении A, может быть имидазопиридилом, производным от любого имидазопиридина, а его примеры включают (1) группы, производные от имидазо/1,2-a/пиридина, такие как имидазо/1,2-a/пиридин-2-ил, имидазо/1,2-a/пиридин-3-ил, имидазо/1,2-a/пиридин-5-ил, имидазо/1,2-a/пиридин-6-ил, имидазо/1,2-a/пиридин-7-ил и имидазо/1,2-a/пиридин-8-ил; (2) группы, производные от имидазо/1,5-a/пиридина, такие как имидазо/1,5-a/пиридин-1-ил, имидазо/1,5-a/пиридин-3-ил, имидазо/1,5-a/пиридин-5-ил, имидазо/1,5-a/пиридин-6-ил, имидазо/1,5-a/пиридин-7-ил и имидазо/1,5-a/пиридин-8-ил; (3) группы, производные от имидазо/4,5-b/пиридина, такие как имидазо/4,5-b/пиридин-1-ил, имидазо/4,5-b/пиридин-2-ил, имидазо/4,5-b/пиридин-3-ил, имидазо/4,5-b/пиридин-5-ил, имидазо/4,5-b/пиридин-6-ил и имидазо/4,5-b/пиридин-7-ил; (4) группы, производные от имидазо/4,5-c/пиридина, такие как имидазо/4,5-c/пиридин-1-ил, имидазо/4,5-c/пиридин-2-ил, имидазо/4,5-c/пиридин-3-ил, имидазо/4,5-c/пиридин-4-ил, имидазо/4,5-c/пиридин-6-ил и имидазо/4,5-c/пиридин-7-ил.

Предпочтительные примеры заместителя для имидазопиридила включают циано, нитро, низший алкил, галоген, низший алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидзамещенный низший алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил и возможно защищенный карбоксил.

Ацил, указанный выше в отношении R⁵, R⁶, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, может быть ацилом, производным от любой из алифатических насыщенных монокарбоновых, алифатических насыщенных дикарбоновых, алифатических ненасыщенных карбоновых, насыщенных и ненасыщенных карбоциклических карбоновых, гетероциклических карбоновых, гидроксикарбоновых, алкоксикарбоновых и любых других карбоновых кислот. Примеры ацила включают низшие алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионионил, бутирил, валерил, изовалерил и пивалоил; ароильные группы, такие как бензоил, толуол и нафтоил; и гетероароильные группы, такие как фуроил, никотиноил и изоникотиноил.

Цианоалкил, указанный выше в отношении R¹¹ и R¹², является алкильной группой, описанной выше, в которой один из атомов водорода, входящий в алкильную группу, заменен на цианогруппу.

Ацилалкил, указанный выше в отношении R¹¹ и R¹², является ацилалкилом, производным от любой из вышеприведенных низших алкильных групп путем замены одного из водородных атомов ацильной группой.

Фармакологически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением включает соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат; и соли аминокислот, такие как аргининат, аспартат и глутамат.

Далее, производное согласно настоящему изобретению может образовывать соль металла, такую как соль натрия, калия, кальция или магния. Фармакологически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением включает эти соли металлов.

Далее, производные в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде геометрических или оптических изомеров в зависимости от заместителя. Настоящее изобретение включает эти изомеры.

Ниже описываются типичные способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Способ получения 1.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой R³ есть водород, a Y есть группа, представленная формулой может быть получено согласно следующему способу: где R¹, R², R⁴, A и Z имеют каждый вышеуказанное значение.

Конкретнее, целевое соединение (III) может быть получено путем проведения реакции соединения, представленного общей формулой (II), с соединением, представленным общей формулой (IV), а присутствии основания.

Основание включает алкоксиды щелочного металла, такие как т-бутоксид калия; гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия; и литийорганические соединения, такие как н-бутиллитий.

Растворитель, используемый в вышеприведенной реакции, представляет собой предпочтительно эфир, такой как тетрагидрофуран, полярный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или их смесь, хотя им может быть любой органический растворитель, инертный в условиях данной реакции.

Температура реакции может быть в пределах от -78^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 2.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой , может быть получено согласно следующему способу: где R¹, R², R³, R⁴, A и Z каждый имеет вышеприведенные значения.

Конкретнее, целевое соединение (VI) может быть получено путем восстановления соединения, представленного общей формулой (V) металлогидридным комплексом или гидридом металла.

Металлдогидридный комплекс включает боргидрид натрия и алюминийлитийгидрид, а в качестве гидрида металла предпочтительно используется диизобутилалюминийгидрид.

Растворитель, используемый в вышеприведенной реакции, представляет собой предпочтительно спирт, такой как метанол, эфир, такой как тетрагидрофуран, или углеводород, такой как толуол, хотя им может быть любой органический растворитель, инертный в условиях данной реакции.

Температура реакции может быть в пределах от -78^oC до приблизительно 50^oC.

Альтернативно соединение, представленное общей формулой (VI), может быть получено также восстановлением соединения, представленного общей формулой (V) алкоксидом алюминия в спиртовом растворителе. В этой реакции предпочтительно применять изопропиловый спирт в качестве растворителя и алкоксид алюминия в качестве восстановителя.

Температура реакции может быть в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 3.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой (где R¹_a³ обозначает ацил), может быть получено согласно следующему способу: где R¹, R², R³, R⁴, A, Z и R¹_a³ каждый имеет вышеприведенные значения.

Конкретнее, целевое соединение (VII) может быть получено конденсацией соединения, представленного общей формулой (VI), с соединением, представленным общей формулой (VIII) или реакционноспособным производным его, обычным способом.

Альтернативно можно использовать соль соединения (VIII) и превращать его в соединение (VIII) в реакционной системе.

Реакционноспособное производное соединение (VIII) включает его галоидангидриды и симметричные ангидриты кислот. Когда соединение (VIII) используется в форме свободного спирта, обычно вместе с ним используется конденсирующее средство.

Предпочтительные примеры конденсирующего средства включают дифонилфосфорамид, N-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинамид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбониимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

Далее, вышеуказанная конденсация может проводиться в присутствии основания в некоторых случаях. Основание, применяемое в этом случае, является предпочтительно органическим основанием, таким как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин или 4-диметиламинопиридин, или неорганическим основанием, таким как карбонат калия или гидроксид натрия, хотя им может быть любое основание.

Растворитель, применяемый в этой реакции, представляет собой предпочтительно спирт, такой как этанол, эфир, такой как тетрагидрофуран, углеводород, такой как толуол, галоидный растворитель, такой как дихлорметан, полярный апротонный растворитель, такой как этилацетат, N,N-диметилформамид или ацетонитрил или пиридин.

Температура реакции может быть в пределах от -20^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 4.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y есть группа, представленная формулой , может быть также получено следующим способом: (Стадия 1) где R¹, R², A и Z каждый имеет вышеуказанные значения, R²² обозначает низший алкил или бензил: и Q обозначает уходящую или удаляемую группу.

Конкретнее, целевое соединение (X) может быть получено путем реакции соединения, представленного общей формулой (II), сначала с дисульфидом углерода, а затем с соединением, представленным общей формулой (IX), в присутствии основания.

Уходящая группа, указанная в отношении Q, представляет предпочтительно галоген или метансульфонилокси.

Предпочтительные примеры основания включают алкоксиды щелочного металла, такие как т-бутоксид калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и литийорганические соединения, такие как н-бутиллитий.

Растворитель, используемый в реакции, предпочтительно представляет собой эфир, такой как тетрагидрофуран, полярный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или их смесь, хотя он может быть любым органическим растворителем, инертным в условиях реакции.

(Стадия 2) где R¹, R², R³, R⁴, R²², A и Z каждый имеет вышеуказанные значения.

Целевое соединение (XI) может быть получено проведением реакции соединения, представленного общей формулой (X), с соединением, представленным общей формулой (XII), обычно в избытке, в присутствии или в отсутствии растворителя и, если необходимо, под давлением.

Когда в вышеуказанной реакции имеется в виду использование растворителя, то растворителем предпочтительно является спирт, такой как этанол, эфир, такой как тетрагидрофуран, или углеводород, такой как толуол, хотя им может быть любой органический растворитель, инертный в условиях реакции.

Температура реакции может быть в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя.

Полезно, чтобы R²²-SH, образованный в ходе реакции, захватывался в виде тяжелого металла путем добавления, например, хлорида ртути в реакционную систему.

Способ получения 5.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой может быть получено следующим способом где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A и Z каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XIV) может быть получено конденсацией производимого тиоформамида, представленного общей формулой (XI), с соединением, представленным общей формулой (XIII) или его солью присоединения кислоты (кислотно-аддитивной солью) в присутствии основания.

Основание представляет собой предпочтительно пиридин или неорганическое основание, такое как ацетат натрия.

Растворитель, используемый в реакции, является предпочтительно спиртом, таким как метанол, пиридином или водой, хотя им может быть любой органический растворитель, инертный в условиях реакции.

Температура реакции может быть в пределах от приблизительно 0^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ поучения 6.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y есть группа, представленная формулой может быть получено также следующим способом где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A и Z каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XIV) может быть получено конденсацией производного тиоформамида, представленного общей формулой (XI), с соединением, представленным общей формулой (XIII), или его солью присоединения кислоты в присутствии кислоты Льюиса.

Кислотой Льюиса является предпочтительно тетрахлорид титана.

Растворитель, используемый в реакции, предпочтительно представляет собой галоидный органический растворитель, такой как дихлорметан, хотя им может быть любой органический растворитель, инертный в условиях реакции.

Температура реакции может быть в пределах от приблизительно 0^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 7.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой (где R¹⁵ имеет вышеуказанное значение), может быть получено следующим способом: где R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, A и Z каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XV) может быть получено восстановлением производного тиоформамида (XIV)', полученного по способу 6 в обычных условиях.

Это восстановление может проводиться обычным способом, например способом с использованием металлогидридного комплекса или каталитического гидрирования.

Металлогидридный комплекс включает цианогидроборат натрия и боргидрид натрия.

Растворитель, используемый в этом случае, предпочтительно представляет собой эфир, такой как тетрагидрофуран, или спирт, такой как метанол. Предпочтительно, чтобы температура реакции была между приблизительно -20^oC и приблизительно 50^oC.

Каталитическое гидрирование может быть проведено путем использования обычного катализатора, такого как платина/углерод, оксид платины, никель Ренея или родий/глинозем.

Растворитель, используемый при каталитическом гидрировании, предпочтительно представляет собой спирт, такой как метанол, углеводород, такой как толуол, эфир, такой как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или этилацетат. Предпочтительно, чтобы температура реакции была между 0^oC и температурой дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 8.

Соединение, представленной общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой (где R⁵ и R⁶ каждый имеет вышеуказанные значения), может быть получено следующим способом: где R¹ , R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A и Z каждый имеет вышеуказанные значения; R²³ представляет низший алкил; R²⁴ представляет фенил; и Hal представляет галоген.

Конкретнее, целевое соединение (XVI) может быть получено проведением реакции соединения, представленного общей формулой (XI), с соединением, представленным общей формулой (XVII) или (XVIII) в соответствии с реакцией Виттига в обычных условиях.

Предпочтительные примеры основания, применяемого в этой реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; литийорганические соединения, такие как н-бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как т-бутоксид калия.

Растворитель, применяемый в реакции, предпочтительно представляет собой эфир, такой как тетрагидрофуран, или полярный апротонный растворитель, такой как N, N-диметилформамид, хотя им может быть любой растворитель, инертный в условиях реакции.

Температура реакции может быть в пределах от приблизительно -78^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Когда по меньшей мере один из R³ и R⁴ - водород, иногда желательно, чтобы тиоформамидная группа соединения (XI) была защищена соединением, представленным общей формулой: R²²-Q (где R²² и Q каждый имеет вышеуказанные значения) перед реакцией с соединением (XVII) или (XVIII).

Способ получения 9.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой /где R¹_a¹ и R¹_a² имеют те же значения, что и указанные выше в отношении R¹¹ и R¹², соответственно при условии, что группы, представленные формулой (где R¹⁴ и R¹⁵ каждый имеет вышеуказанные значения) и -OR¹³ (где R¹³ имеет вышеуказанные значения) исключены/, может быть получено следующим способом: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹_a¹,R¹_a², A и Z каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XIX) может быть получено каталитическим гидрированием соединения, представленного общей формулой (XVI), в обычных условиях.

Катализатор, применяемый в процессе гидрирования, включает палладий/углерод, оксид платины, никель Ренея и родий/глинозем.

Предпочтительные примеры растворителя, применяемого в реакции, включают спирты, такие как метанол, углеводороды, такие как толуол, эфиры, такие как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и этилацетат.

Температура реакции может быть в пределах от приблизительно 0^oC до температуры дефлегмации применяемого растворителя.

Способ получения 10.

Соединение, представленное общей формулой (I), в которой Y - группа, представленная формулой (где n есть целое число от 0 до 2), может быть получено следующим способом: где R¹, R², R²², A, Z, Q и n каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XXI) может быть получено путем реакции соединения, представленного общей формулой (XX), сначала с дисульфидом углерода, а затем с соединением, представленным общей формулой (IX), в присутствии основания.

Уходящая группа, указанная в отношении Q, представляет собой предпочтительно галоген или метансульфонилокси.

Предпочтительные примеры основания включают алкоксиды щелочного металла, такие как т-бутоксид калия, и диалкиламид щелочного металла, такой как диизопропиламид лития.

Растворитель, применяемый в реакции, представляет собой предпочтительно эфир, такой как тетрагидрофуран, который может быть использован вместе с гексаметилфосфорамидом в качестве сорастворителя в некоторых случаях.

Предпочтительно, чтобы температура реакции была между приблизительно -78^oC и температурой дефлегмации применяемого растворителя.

где R¹, R², R³, R⁴, R²², A, Z и n каждый имеет вышеуказанные значения.

Конкретнее, целевое соединение (XXII) может быть получено путем реакции соединения (XXI), полученного на стадии 1, с соединением, представленным общей формулой (XII).

Растворитель, применяемый в реакции, п