Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фармацевтический препарат, содержащий ингибитор 5- альфа-редуктазы

Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фармацевтический препарат, содержащий ингибитор 5- альфа-редуктазы

Реферат

 

Изобретение предназначено для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При лечении пациентам вводят около 5 мг ингибитора 5-редуктазы в сочетании с 1 - 10,0 мг в день блокатора ₁-адренергического рецептора. Фармацевтическая композиция для лечения этого заболевания включает 2,5 - 5,0 мг ингибитора 5-редуктазы и 0,5-10,0 мг блокатора ₁-адренергического рецептора в фармацевтически приемлемом носителе. Ингибиторы 5-редуктазы выбирают из 17-замещенного 4-азастероида, 17-замещенных неазастероидов, 17-ацил-3 карбоксиандрост-3,5 диенов, производных бензоиламинофеноксибутановой кислоты, конденсированных бенз(тио)амидов, циннамоиламидов, ароматических 1,2 -диэфиров или тиоэфиров, ароматических ортоациламинофеноксиалкановых кислот, ортотиоалкилациламинофеноксиалкановых кислот или их фармацевтически приемлемых солей и эфиров. Сочетанное использование двух активных ингредиентов приводит к достижению большего терапевтического эффекта. 2 с. и 13 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу лечения больных, например людей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), который включает лечение путем назначения терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы в сочетании с блокатором ₁- адренергического рецептора.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) поражает значительное число мужчин в возрасте старше 50 лет и обычно требует хирургического вмешательства на прогрессирующей стадии для ослабления болезни.

Известно, что тестостерон (Т) выделяется надпочечниками, но в периферийных участках, включая печень, кожу и предстательную железу, может подвергаться превращению в дигидротестостерон (ДГТ) через промежуточное использование 5- редуктазы. ДГТ предпочтительно связывается ядром клеток предстательной железы, указывая таким образом что ДГТ, а не Т, является первичным андрогеном, который необходим предстательной железе для роста и жизнедеятельности. Эти данные привели к предположению, что путем ингибирования 5- редуктазы может быть уменьшено образование ДГТ и достигнуто восстановление предстательной железы.

Финастерид, 17- (N-трет.-бутил)-карбамоил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, был предложен в качестве соединения, которое, как было установлено, ингибирует 5- редуктазу и обладает положительным влиянием на доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Финастерид представляет собой 4-азастероид и является конкурентоспособным ингибитором фермента. Он не обладает сродством к андрогенному рецептору и, следовательно, не должен, как ожидается, вмешиваться в процесс связывания и действия Т в таких тканях, как мышцы, которые реагируют на Т, и, следовательно, не должен приводить к выраженности женских признаков.

Типичными 4-аза-стероидными ингибиторами 5- редуктазы являются 4-аза-стероиды, разработанные фирмой Мерк (см. Пат. США 4377584, Размуссон и др.; Пат. США 4220735, Размуссон и др.; Пат. США 4845104, Карлин и др.; Пат. США 4760071, Размуссон и др., в которых раскрывается финастерид, представляющий собой 17- (N-трет.-бутил)-карбамоил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, известный под торговой маркой ПРОСКАР: Пат. США 4732897, Квинелли и др.; Пат. США 4859681, Размуссон и др.; Евр. Пат. 0155076; Евр. Пат. 0004949; и Евр. Пат. 0314189.

Во многих случаях полная остановка процесса увеличения предстательной железы сопровождается симптоматичным ослаблением никрутии, нерешительностью и затруднением при мочеиспускании. Однако симптоматическое ослабление наблюдается не во всех случаях. Если ингибитор 5- редуктазы замедляет скорость развития процесса роста предстательной железы без сопутствующего сокращения, то ослабление симптоматики может не наблюдаться.

В данной области желательным является именно сочетание терапии как для лечения причин, вызывающих ДГПЖ, так и для лечения кратковременных симптомов самой болезни.

Данное изобретение предлагает способ лечения страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы больных, подвергнутых лечению с помощью 4-аза-стероидного ингибитора 5- редуктазы и имеющих недостаточное ослабление симптоматики, нуждающихся в таком лечении, которое включает стадию назначения таким больным терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы, 17- замещенного 4-азастероида, 17- замещенного неазастероида, 17- ацил-3-карбоксиандрост-3,5-диена, производного бензоиламинофеноксибутановой кислоты, конденсированного бенз(тио)-амида или производного циннамоиламида, ароматических 1,2-диэфиров или тиоэфиров, ароматических ортоациламинофеноксиалкановых кислот, орто-тиоалкилациламино- феноксиалкановых кислот, их фармацевтически приемлемых солей и эфиров, в сочетании с агентом, блокирующим - адренергический рецептор, называемый в данном описании " ₁- блокатором".

Таким образом, объединенный эффект ингибитора 5- редуктазы, ингибирующего образование ДГТ в предстательной железе, и блокатора ₁- адренергического рецептора, например теразосина, приводит к достижению большего воздействия на подавление роста и симптоматическое ослабление процесса ослабления предстательной железы, чем это достигалось при самостоятельном использовании каждого агента.

В соответствии с одним из предпочтительных аспектов настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ лечения ДГПЖ у больных, нуждающихся в ослаблении симптоматики, путем назначения терапевтически эффективных количеств ₁- блокатора в сочетании с ингибитором 5- редуктазы, или их фармацевтического препарата. Активные соединения могут применяться вместе или в любом порядке, описанном ниже.

Понятие "больной, нуждающийся в таком лечении" относится к больным мужского рода с функционирующими половыми железами, которых лечат с помощью ингибиторов 5- редуктазы по терапевтической программе, направленной на борьбу с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и которые, как обнаружено, нуждаются в ослаблении симптоматики.

Использование терапевтически эффективных количеств ингибитора - редуктазы и ₁- блокатора в соответствии с настоящим изобретением эффективно лечит неблагоприятные симптомы ДГПЖ, включая никрутию, нерешительность, уменьшение потока мочи, и им подобные симптомы.

Показано, что стимулирование - адренорецепторов вносит вклад в блокаду доброкачественной гиперплазии предстательной железы (М.Кайнэ и др., Br. J. Urol., Vol. 48, pp. 255-263, 1977).

Блокаторы - адренергического рецептора действуют обычно как антигипертензивные агенты за счет блокирования участков - адренергического рецептора. Они расслабляют стромальные (мягкие) ткани в мочевом пузыре, которые вызывают контактирование волокнистых тканей при стимулировании с помощью норадреналина, что приводит к уменьшению мочевого потока. Следовательно, воздействие ₁- блокатора заключается в расслаблении волокнистых тканей и увеличении действия при этих условиях.

Существуют очень заметные отличия в относительных способностях - адренергических блокирующих агентов в подавлении влияний симпатомиметрических аминов на двух подвидах - рецепторов. Известно, что Празозин обладает намного большей способностью блокировать ₁- (постоинаптических) рецепторы, чем ₂- рецепторы, которые наряду с другими эффектами, модулируют нервное высвобождение медиатора (проеположительные досинаптические рецепторы). Феноксибензамид представляет собой среднеселективный ₁- блокирующий агент, тогда как пентоламин только в 3-5 раз более эффективен в ингибировании - рецепторов, чем ₂- адренергических рецепторов. Напротив, уохимбин является селективным ₂- блокатором и, как показано, предотвращает антигипертензивное действие клонидина, ₂- агониста.

Однако предпочтительными в настоящем изобретении являются - адренергические блокирующие агенты, которые представляют собой предпочтительно ₁- блокаторы и проявляют незначительную ₂- блокирующую активность.

Примерами - адренергических рецепторных блокаторов являются теразозин (Abbott-Hytrin), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси- 2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил] пиперазин, который описан в Пат. Германии 264186 и Пат. США 4026894; доксазозин (Pfizer-Cardura), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-карбонил]пиперазин, который описан в Пат. Германии 2847623 и Пат. США 4188390; празозин (Pfizer-Minipres), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин, который описан в Брит. Пат. 1156973. Пат. США 3511836 и Гол. Заявке 7206067; буназозин (Sandoz-Detantol), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)гексагидро-4-(1-оксобутил)-1H-1,4-диазепин, который описан в Бельгийской заявке 806626. Пат. США 3920636 и в Яп. заявке 75140474; индорамин (Baratol-Wyeth), химическое название N-[1-[2-(1H-индол-3-ил)-этил]-4-пиперидинил] бензамид, который описан в Пат. ЮАР 6803204, Пат. США 3527761; Альфузозин (Synthelabs), химическое название N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) метиламино]пропил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, который описан в Пат. Германии 2904445 и Пат. США 4315007.

Предпочтительным является 4-азастероид формулы где пунктирная линия представляет собой двойную связь, если она присутствует, R¹ и R³ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метил или этил; R² представляет собой углеводородный радикал, выбираемый из числа линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного алкила, циклоалкила, или аралкила с 1-12 атомами углерода или моноциклического арила, возможно содержащего 1 или более низших алкильных заместителей с 1-2 атомами углерода и/или один или более заместителей из числа атомов галогена; R' представляет собой галоген или метил; R'' представляет собой водород или - метил; R''' представляет собой водород, - метил или - метил, а также его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.

В предпочтительном воплощении соединение формулы I, которое может быть использовано в способе настоящего изобретения, имеет формулу: где R¹ представляет собой водород, метил или этил; R² представляет собой разветвленный алкил, циклоалкил, аралкил с 4 - 12 атомами углерода, фенил, возможно замещенный метилом, атомом хлора и фтора, замещенный или незамещенный 1-, 2-адамантил, 1-, 2-адамантилметил, 1-, 2- или 7-норблрнанил, 1-, 2- или 7-норборнанилметил.

Типичными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения: 17- (N-трет.-амилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.-гексилкарбамоил)-4-аза- -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-изо-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.-октилкарбамолил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-октилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-неопентилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-2-норборнилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-1-норборнилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-фенилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-бензилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.амилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.гексилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.-бутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-изо-бутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-трет.-октилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-1,1,3,3-тетраметилбутилкарбамоил)-4-аза-5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-октилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-неопентилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-он 17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он 17- (N-1-адамантилметилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-он 17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -андрост-1-ен-3-он 17- (N-(3-метил)-1-адамантилкарбамоил)-4-аза-4-метил - 5- андростан-3-он 17- (N-экзо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-экзо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, 17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза-4-метил андростан-3-он, 17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он, 17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, Соответствующие соединения из перечисленных выше соединений, в которых 4-аза-заместитель замещен в каждом из названных выше соединений атомом водорода, метилом или этилом, образуя различные N-заместители, могут содержать двойную связь, которая показана пунктирной линией в положении 1.

Алкильный, циклоалкильный, аралкильный, моноциклический арильный, 1- и 2-адамантильный или 1-, 2-норборнанильный остатки могут быть замещены одним или несколькими заместителями из числа следующих: C₁ -C₄-линейный /разветвленный алкил, включая метил, этил, изопропил, н.-бутил: нитрогруппа; оксогруппа; C₇-C₉-аралкил, включая бензил; (CH₂)_n COOR, где n принимает значения 0 - 2, а заместитель R представляет собой атом водорода или C₁-C₄-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; CH₂OH: OH: OR, где заместитель R представляет собой C₁-C₄-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; атом галогена, включая фтор, бром, йод; COOH; COOR, где заместитель R представляет собой C₁-C₄-линейный/разветвленный алкил; - CONH₂; CH₂NH₂; CH₂NHCOR, где заместитель R представляет собой C₁-C₄-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; фенил; о-, м-, п-замещенный фенил, включая п-нитро, п-амино- и п-сульфо-фенил; или цианогруппа, аминогруппа адамантильного или норборнанильного фрагмента может быть также замещена как заместитель R¹ метилом и этилом, а также атомом водорода.

Также под объем данного изобретения подпадают фармацевтически приемлемые соли и эфиры, если у замещенного алкильного, циклоалкильного, аралкильного, адамантильного или норборнанильного фрагмента присутствует основная или кислотная группа. Когда присутствует кислотный заместитель, то есть COOH-группа, может быть получена аммонийная, натровая, калиевая и кальциевая соль, а также им подобные соли, которые используются в качестве дозирующей формы.

Когда в соединении присутствует основная группа, например аминогруппа, то в дозирующей форме используются кислые соли, то есть гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, памоаты и др.

Кроме того, в том случае, когда в соединении присутствует COOH-группа могут быть получены фармацевтически приемлемые соли, например ацетат, малеат, пивалоилоксиметильная и им подобные соли, а также эфиры, известные в данной области, для модификации растворимости или гидролитических свойств для применения в препаратах с постоянным выделением или в пролекарственных препаратах.

Типичными примерами заместителя R² являются (АД= адамантил); 3,5,7-тринитро-1-АД; 4-оксо-1-АД; 1-бензил-1-АД; 4,4-диметил-1-АД 3,7-диметил-5-карбоксиметил-1-АД; 3-карбоксиметил-1-АД; 3-хлор-1-АД; 1,3-дигидрокси-6,6-диметил-2-АД; 3-хлор-1-АД; 4-карбэтокси-2-АД; 4-карбэтокси-2-АД; 3-изопропил-1-АД; 3-н. -бутил-1-АД; 3-пропил-1-АД; 3-, 5-диэтил-1-АД; 3-гидроксиметил-1-АД; 2-карбокси-1-АД; 3-метил-1-АД; 5-гидрокси-2-АД; 2-гидрокси-1-АД 1-аминометил-1-гидрокси-2-АД; 2-оксо-1-АД; 2-фенил-2-АД; 1-аминометил-2-АД; 1-карбокси-2-АД; 1-аминокарбонил-2-АД; 3-гидрокси-5,7-диметил-1-АД; 4-фтор-1-АД; 3-фтор-1-АД; 4-гидрокси-2-АД; 3-фенил-1-АД; 3-(п-аминофенил)-1-АД; 3-(п-нитрофенил)-1-АД; 3-метил-5-гидроксиметил-1-АД; 3,5-диметил-4-гидрокси-1-АД; 2-гидроксиметил-2-АД; 3-(п-сульфофенил)-1-АД; 3-метил-5-этил-1-АД; 2-карбокси-2-АД; 3,5,7-триметил-1-АД; 4-йод-2-АД; 4-бром-2-АД; 4-хлор-2-АД; 1-ацетиламинометил-2-АД; 1-карбоксиметил-2-АД; 1-метил-2-АД; 1-аминокарбоксиметил-2-АД; 1-аминокарбоксил-1-АД; 2-циано-2-АД; 3,5-диметил-7-этил-1-АД; 4-гидрокси-1-АД; 1-гидрокси-2-АД; 5-карбокси-3-метил-1-АД; 3,5-диметил-7-карбокси-1-АД; 3-карбокси-1-АД; и им подобные.

Типичными примерами заместителя R², представляющего собой замещенный норборнанильный фрагмент, являются (НБ = норборнанил); 2-НБ: 1,7,7-триметил-4-фенил-2-НБ; 3-карбокси-2-НБ; 3-фенил-2-карбокси-2-НБ; 2-циано-3-фенил-2-НБ; 3-гидрокси-4,7,7-триметил-2НБ; 6-гидроксиметил-2-НБ; 5-циано-2-НБ; 3-аллил-2-НБ; 1-НБ; 7,7-диметил-1-гидроксиметил-2-НБ; 3-метокси-4,7,7-триметил-2-НБ; 3-аминокарбонил-2-НБ; 3-этоксикарбонил-2-НБ; 3,3-диметил-2-НБ; 7-оксо-1-НБ; 3-фенил-2-НБ; 1-карбоксиметил-7,7-диметил-2-НБ; 1-этил-2-НБ; 1-метил-2-НБ; 2,2,3,3,5,5,6,6,7,7-декафтор-1-НБ; 3-гидрокси-2-НБ; 3-хлор-2-НБ; 3-(п-метоксифенил)-2-НБ; 2,2-диметил-3-метилен-7-НБ; 3-оксо-2-НБ; 1-метокси-2-НБ; 7-НБ; 3-изопропил-2-НБ; 2-бром-1-НБ; 3-хлор-1-НБ; и им подобные.

Методики получения соединений формулы I изобретения, включая указанные выше, хорошо известны в данной области.

Новые соединения формулы I данного изобретения могут быть получены по методу, в котором в качестве исходного соединения используется известный стероидный эфир (IIIА) формулы ( 17- (карбометокси)-4-аза -5- андростан-3-он), который включает следующие возможные стадии 1) дигидрирование вышеуказанного исходного соединения с получением соответствующего соединения, содержащего двойную связь в 1,2-положении кольце A, 2) превращение 17-карбоксиметоксизаместителя в N-замещенный алкил, циклоалкил, аралкил, моноциклический ацил или адамантилкарбамоил, и, если желательно, алкилирование атома азота кольца A для введения N-метильной или N-этильной группы в положение 4 кольца А. Для проведения стадии дегидрирования предпочтительно, чтобы атом азота 4-аза был незамещен. Альтернативные пути могут включать одну или несколько отдельных химических стадий и, если желательно, могут проводиться перед стадией (1) или после стадии (1) или стадии (3).

В соответствии со способом настоящего изобретения (см. схему процесса) продукты настоящего изобретения образуются следующим образом; (I) нагревание 17- алкоксикарбонил-4-аза -5- андростан-3-онов, соединений III (полученных по методике, описанной в Пат. США 4377584) с дегидрирующим агентом, таким как бензолселенинилальдегид, в инертном растворителе, например в хлорбензоле, приводит к 17- алкоксикарбонил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-ону IV (по альтернативной методике может быть использован дихлордицианобензохиноновый способ, описанный Доллингом и др., JACS 1988, Vol. 110, pp. 3318-3319; (2) взаимодействие полученного на стадии 1 5- андрост-1-ен-3-онового соединения с, например, гидридом натрия в безводной среде в инертном растворителе, таком как диметилформамид; (3) контактирование полученной реакционной смеси с алкил (метил или этил) йодидом с образованием соответствующего 17- алкокси-адамантил-карбамоил-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она V; (4) последующий гидролиз вышеуказанного 17- -алкокси-арбонил-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-он-3-она в сильном основании, таком как водно-метанольный раствор гидроксида калия при кипячении, с последующим подкислением и выделением конечной стероидной кислоты дает 17- карбокси-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он VI; (5) вышеуказанная стероидная кислота может быть затем превращена в соответствии 2-пиридилтио-эфир путем кипячения с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом в инертном растворителе, таком как толуол, а полученный 17- (2-пиридилтио-карбонил)-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он VII может быть выделен с помощью хроматографии, например, на силикагеле; (6) вышеуказанный пиридилтио-эфир может затем взаимодействовать с 1-адамантил-, 2-адамантиламино или норборнаниламином в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране, с образованием желаемого продукта 17-(N-адамантилкарбамоил)-4- алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она VIII, который может быть выделен с помощью хроматографии, например, на силикагеле. Если первоначальная реакция проводится без первичного образования двойной связи в положении 1, то в этом случае получают соответствующий 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-алкил-4-аза -5- андростан-3-он (или N-норборнанилкарбамоильное соединение).

В соответствии с другим способом настоящего изобретения N-незамещенный 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он XIV легко получают из 17 (алкоксикарбонил)-4-аза -5- андротан-3-она IV путем повторения вышеуказанной реакционной серии за исключением стадии алкилирования 2, описанной выше, то есть обработкой - андрост-1-ен-3-она, например амидом натрия, а затем метил- или этилбромидом через интермедиат XII и XIII.

В соответствии с еще одним альтернативным способом настоящего изобретения при получении заявляемых соединений, содержащих атом водорода в качестве единственного заместителя у атома азота А-кольца, двойная связь вводится в кольцо А на последней стадии процесса. Следовательно, 17 (алкоксикарбонил)-4-аза- 5- андростан-3-он III подвергается гидролизу до соответствующей стероидной кислоты IX - 17 (карбокси)-4-аза -5- андростан-3-она, которую в свою очередь превращают в соответствующий пиридилтиоэфир - 17 (2-пиридилтиокарбонил)-4-аза -5- андростан-3-он, X, с последующей обработкой эфира амином формулы R²NH₂, где заместитель R² принимает значения, описанные выше как 1- или 2-адамантил или 1, 2- или 7-норборнанил, с образованием 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-она ХI, который дегидрируют в соответствии со способом, описанным ранее, получая соединение XIV - 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он или соответствующее норборнанильное производное.

В соответствии с другим способом введения 17- N-адамантилкарбамоильного заместителя в 17- (карбокси)-андростан формулы VI соединение XII или IX обрабатывают по методике, аналогичной методике, описанной в журнале Steroids, Vol. 35 # 3, 1980, pp. 1-7, дихлоргексилкарбодиимидом и 1-гидроксибензотриазолом с образованием -5- (1-бензотриазолкарбонил)-4-аза- 17- андрост-1-ен-3-она, VII, XIII или объединения X, в которых заместитель X представляет собой бензотриазолокси-группу.

16-метильное производное, в котором заместитель R''' представляет собой метильную группу, получают из известных 16-метил-17-ацил-4-метил-4-аза -5- андростан-3-онов, например, или 4,16- диметил- 17- ацетил-4-аза -5- андростан-3-она, в соответствии с известными методиками дегидрирования 4-метил-4-аза- соединений с образованием соответствующего 4,16- диметил -17- ацетил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она.

Рассмотренные выше реакции схематически представлены на схеме I (см. в конце описания) X представляет собой 2-пиридилтио или 1-бензотриазолокси, R² представляет собой 1- или 2- адамантил или норборнанил.

Также предпочтительными 4-азастероидами являются стероиды ряда 17- ацил-4-аза- -5- андрост-1-он-3-она формулы где пунктирная линия представляет собой двойную связь, если таковая присутствует в молекуле; R выбирается из числа атома водорода, метила и этила; R² представляет собой: (а) моновалентный радикал, выбираемый из числа линейного или разветвленного алкила или циклоалкила, содержащих 1-12 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими C₁-C₂-алкилами или атомами галогена; (б) аралкильный радикал, выбираемый из бензила или фенетила: (в) полициклический ароматический радикал, который может быть замещен одной или несколькими: группами OH, группами, защищающими OH-группу, группами -OC₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилами, атомами галогена или нитрогруппами; (г) моноциклический ароматический радикал, который может быть замещен одним или несколькими заместителями из числа: (1) -OH, OC₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкила, -(CH₂)_mOH, - (CH₂)n, COOH, в том числе группы, защищающие OH-группу, где m = 1-4, а n = 1-3, при условии, что C₁-C₄- алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше кислородсодержащих радикалов; (2) -SH, -SC₁-C₄-алкила, -SOC₁-C₄-алкила, -SO₂C₁-C₄-алкила, -SO₂N(C₁-C₄-алкила)₂, C₁-C₄-алкила-(CH₂)_m6H, -S-(CH₂)-O-COCH₃, где m = 1-4, и n = 1-3, при условии, что C₁-C₄ -алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше серусодержащих радикалов; (3) N(R³)₂ - группы, которая может быть защищена, где заместитель R³ представляет собой H или C₁-C₄-алкил, когда моноарильный радикал также может быть замещен C₁-C₄- алкилом; (4) гетероциклических радикалов из числа 2- или 4-пиридила, 2-пирролила, 2-фурила или тиофенила; а заместители R', R'' и R''' каждый выбираются из числа атома водорода и метила, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительное воплощение соединений настоящего изобретения представляет собой вышеуказанное соединение структуры IA, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, заместитель R представляет собой атом водорода или метил, и заместитель R² представляет собой разветвленный алкил или циклоалкил, содержащие 4-10 атомов углерода, а R'' и R''' представляют собой атом водорода.

Другим воплощением изобретения являются соединения приведенной выше структуры I, где заместитель R² представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями, описанными выше, в том числе, когда заместитель R² представляет собой фенил, 2-, 3- или 4-толил, ксилил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дибромфенил, аминофенил, N-алкиламинофенил, N,N-диалкиламинофенил, 4-бифенил, 3-бифенил, нафтил, антрацил, фенантрил, тиофенил, метилтиофенил, метилсульфинилфенил, метилсульфонилметил, аминосульфофенил, тиоэтилфенил, ацетоксиметилтиофенил, 17- (4-гидроксифенил), 17- (3-гидроксифенил), 17- (3,4-дигидроксифенил) или 17- (3,5-диметил-4-гидроксифенил).

Типичными соединениями настоящего изобретения являются: 17- (фенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он; 17- (3-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он; 17- (4-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-бромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-хлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (ксилилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (трет.-бутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (изо-бутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (изо-октилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (1,1,-диэтилбутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (неопентилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (трет.-амилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (трет.-гексилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (циклогексилкарбонил)-4-аза-5- андрост-1-ен-3-он; 17- (циклопентилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (бензилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-пиридилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (4-пиридилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-пирролилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-фурилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (тиофенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-адамантилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (фенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (3-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (4-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-он-3-он; 17- (2-бромфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2-хлорфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он; 17- (2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза -5- а