7-(замещенные)-9-(замещенные-глицил)амидо-6-деметил-6- дезокситетрациклины, промежуточные соединения, способы их получения, способ лечения и композиция

7-(замещенные)-9-(замещенные-глицил)амидо-6-деметил-6- дезокситетрациклины, промежуточные соединения, способы их получения, способ лечения и композиция

Реферат

 

6-Деметил-6-дезокситетрациклины формулы 1, где R - галоген или NR¹R², когда R¹ - водород, R² - метил, этил, н-пропил, и когда R¹ - метил или этил, R² - метил, этил, н-пропил, н-бутил; R³ - водород, С_4-8 - алкил, R⁴ - водород, метил, этил; W - гидроксиламино, C_7-12 - алкил-монозамещенной аминогруппы или R³ и W, взятые вместе, представляют -(CH₂)_n(R⁵)N-, n=3; R⁵ - трифторацетил или их фармацевтически приемлемые соли или комплексы металлов. Соединения 1 обнаруживают антибиотическую активность в отношении широкого спектра организмов, включая организмы, которые являются резистентными к тетрациклинам и являются полезными в качестве антибиотических средств. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается ранее неизвестных [4S-(4-альфа, 12-альфа)] -4-(диметиламино)-7-(замещенных) -9-[(замещенных-глицил)амидо] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксиамидов, далее названных 7-(замещенные)-9-[(замещенные-глицил)амидо]-6-деметил-6- дезокситетрациклины, которые обнаруживают антибиотическую активность в отношении широкого спектра организмов, включая организмы, которые являются резистентными к тетрациклинам и являются полезными в качестве антибиотических средств.

Изобретение также касается ранее неизвестных 9-[(галоацил)амидо] -7-(замещенных)-6-деметил-6-дезокситетрациклиновых промежуточных продуктов, полезных для получения ранее неизвестных соединений, отвечающих настоящему изобретению, и ранее неизвестных способов получения ранее неизвестных соединений и промежуточных соединений.

Настоящее изобретение касается ранее неизвестных 7-(замещенных)-9-[(замещенных-глицил)амидо]-6-деметил-6- дезокситетрациклинов, представленных формулами I и II, которые обладают антибактериальной активностью, способов терапии инфекционных болезней у теплокровных животных с применением этих новых соединений, фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения, ранее неизвестных промежуточных соединений и способов получения этих соединений. Точнее, настоящее изобретение касается соединений с формулами I и II, которые усиливают антибактериальную активность в отношении штаммов, резистентных к тетрациклину, а также обнаруживают высокий уровень активности в отношении штаммов, которые обычно являются восприимчивыми к тетрациклинам.

В формулах I и II R - галоген, выбранный из группы, в которую входят бром, хлор, фтор и иод, или R - группа - NR¹R², и, если R - группа - NR¹R², и R - водород; R² - метильная, этильная, н-пропильная, 1-метилэтильная, н-бутильная, 1-метилпропильная, 2-метилпропильная или 1,1-диметилэтильная группа, и, если R¹ - метильная или этильная группа, то тогда R² - метильная, этильная, н-пропильная, 1-метилэтильная, н-бутильная, 1-метилпропильная или 2-метилпропильная группа, и, если R¹ - н-пропильная группа, то тогда R² - н-пропильная, 1-метилэтильная, н-бутильная, 1-метилпропильная или 2-метилпропильная группа, и, если R¹ - метилэтильная группа, то тогда R² - н-бутильная, 1-метилпропильная или 2-метиопропильная группа, и, если R¹ - н-бутильная группа, то тогда R² - н-бутильная, 1-метилпропильная или 2-метилпропильная группа, и, если R¹ - 1-метилпропильная группа, то тогда R² - 2-метилпропильная группа; R³ - выбирается из группы, в которую входят водород; (C₄-C₈) алкильная группа с прямой и разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят бутильная, изобутильная, пентильная, гексильная, гептильная и октильная группа; - меркапто (C₁-C₄) алкильная группа, выбранная из группы, в которую входят меркаптометильная, - меркаптоэтильная, - меркапто-1-метилэтильная и - меркаптопропильная группа; - гидрокси (C₁-C₄) алкильная группа, выбранная из группы, в которую входят гидроксиметильная, -гидроксиэтильная, - гидрокси-1-метилэтильная и - гидроксипропильная группа; карбоксил (C₁-C₈) алкильная группа; (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная и - нафтильная группа; замещенная (C₆-C₁₀) арильная группа (замещение производится из группы, в которую входят гидроксигруппа, галоген, (C₁-C₄)-алкоксигруппа, тригало (C₁-C₃) алкильная группа, нитро-, амино-, цианогруппа, (C₁-C₄) алкоксикарбонильная группа, (C₁-C₃) алкиламиногруппа карбоксигруппа); (C₇-C₉) аралкильная группа, выбранная из группы, в которую входят бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная и фенилпропильная группа; замещенная (C₇-C₉) аралкильная группа (замещение производится из группы, в которую входят галогруппа, (C₁-C₄) алкильная группа, нитрогруппа, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- или дизамещенная ( C₁ -C₄ ) алкиламиногруппа, (C₁-C₄) алкоксигруппа, (C₁-C₄) алкилсульфонильная группа, цианогруппа и карбоксигруппа); R⁴ выбирается из водорода и (C₁-C₆) алкильной группы, выбранной из группы, в которую входят метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентальная и гексильная группа; если группа R³ не является одинаковой с группой R⁴, то тогда стереохимическое состояние асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); W выбирается из группы, в которую входят гидркосиламиногруппа; (C₇-C₁₂) алкильная монозамещенная аминогруппа с прямой или разветвленной алкильной группой, причем замещение производится из группы, в которую входят гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой разветвленной алкильной монозамещенной аминогруппы; (C₁-C₄) фторалкиламиногруппа с прямой или разветвленной цепью, которая выбирается из группы, куда входят трифторметильная, 2,2,2-трифторэтильная, 3,3,3-трифторпропильная, 3,3,3,2,2-пентафторпропильная, 2,2-дифторпропильная, 4,4,4-трифторбутильная и 3,3-дифторбутильная группа; монозамещенная (C₃-C₈) циклоалкиламиногруппа, причем заместитель выбирается из группы, в которую входят циклопропильная, транс-1,2-диметилциклопропильная, цис-1,2-диметилциклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная, бицикло[2.2.1]гепт -2-ильная, бицикло[2.2.2] окт-2-ильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой монозамещенной (C₃-C₈) циклоалкиламиногруппы; (C₄-C₁₀) циклоалкил алкильная монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят (циклопропил)метильная, (циклопропил)этильная, (циклобутил)метильная, (транс-2-метилциклопропил)метильная и (цис-2-метилциклобутил)метильная группа; (C₃-C₁₀)алкенильная и алкинильная монозамещенная аминогруппа, причем заместитель выбирается из группы, в которую входят аллильная, 3-бутенильная (в цис- или трансположении), 2-пентенильная, пропинильная, 4-октенильная, 2,3-диметил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 2-циклопентенильная и 2-циклогексенильная группа; (C₆-C₁₀) арильная монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят фенильная и нафтильная группа; (C₇-C₁₀) аралкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят бензильная, 2-фенилэтильная, 1-фенилэтильная, 2-(нафтил)метильная, 1-(нафтил)метильная и фенилпропильная группа; замещенная (C₆-C₁₀)арильная монозамещенная аминогруппа (замещение производится из группы, в которую входят (C₁-C₅)ацильная группа, (C₁-C₅) ациламиногруппа, (C₁-C₄) алкильная группа, моно- или дизамещенная (C₁-C₈) алкиламиногруппа, (C₁-C₄) алкоксигруппа, (C₁-C₄) алкоксикарбонильная группа, (C₁-C₄) алкилсульфонильная группа, аминогруппа, карбоксигруппа, цианогруппа, галоген, гидроксигруппа, нитрогруппа и тригалоид (C₁-C₃) алкильная группа; дизамещенная (C₆-C₁₄) алкиламиногруппа с прямой или разветвленной симметричной цепью, причем замещение производится из группы, в которую входят дибутильная, диизобутильная, ди-втор-бутильная, дипентильная, диизопентильная, ди-втор-пентильная, дигексильная, диизогексильная и ди-втор-гексильная группа; симметричная дизамещенная (C₆-C₁₄) циклоалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят дициклопропильная, дициклобутильная, дициклопентильная, ди(дициклопропильная, дициклобутильная, дициклопентильная, ди(дициклопропил) метильная, дициклогексильная и дициклогептильная группа; дизамещенная (C₃-C₁₄) алкиламиногруппа с прямой или разветвленной несимметричной цепью, у которой более число атомов углерода при замещении не превышает 14; несимметричная дизамещенная (C₄-C₁₄) циклоалкиламиногруппа, у которой общее число атомов углерода при замещении не превышает 14; (C₂-C₈) азациклоалкильная и замещенная (C₂-C₈) азациклоалкильная группа, причем замещение производится из группы, в которую входят 4-метилпиперидиновая, 4-гидроксипиперидиновая, 4-(гидроксиметил)пиперидиновая, 4-(аминометил)пиперидиновая, цис-3,4-диметилпирролидинильная, транс-3,4-диметилпирролидинильная, 2-азабицикло[2.1.1] гекс-2-ильная, 5-азабицикло[2.1.1] гекс-5-ильная, 2-азабицикло[2.2.1] гепт-2-ильная, 7-азабицикло[2.2.1] гепт-7-ильная, 2-азабицикло[2.2.2] окт-2-ильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой (C₂-C₈) азациклоалкильной и замещенной (C₂-C₆) азациклоалкильной группы; замещенная 1-азаоксациклоалкильная группа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-(C₁-C₃) алкилморфолинильная, 3-(C₁-C₃) алкилизоксазолидинильная, тетрагидрооксазинильная и 3,4-дигидрооксазинильная группа; [1,n]-диазациклоалкильная и замещенная [1, n]-диазациклоалкильная группа, выбранная из группы, в которую входят пиперазинильная, 2-(C₁-C₃) алкилпиперазинильная, 4-(C₁-C₃) алкилпиперазинильная, 2,4-диметилпиперазинильная, 4-(C₁-C₄) алкоксипиперазинильная, 4-(C₆-C₁₀) арилоксипиперазинильная, 4-гидроксипиперазинильная, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильная, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2.2.1]-гепта-2-ильная, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2.2.2] -окт-2-ильная, 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло[2.2.2]-окт-2-ильная группа и диастереоизомеры или энантиомеры упомянутой [1,n]-диазациклоалкильной и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы; 1-азатиациклоалкильная и замещенная 1-азатиациклоалкильная группа, выбранная из группы, в которую входят тиаморфолинильная, 2-(C₁-C₃) алкилтиоморфолинильная и 3-(C₃-C₆) циклоалкилтиоморфолинильная группа; N-азолильная и замещенная N-азолильная группа, выбранная из группы, в которую входят 1-имидазолильная, 2-(C₁-C₃) алкил-имидазолильная, 3-(C₁-C₃) алкил-1-имидазолильная, 1-пирролильная, 2-(C₁-C₃) алкил-1-пирролильная, 3-(C₁-C₃) алкил-1-пирролильная, 1-пиразолильная, 3-(C₂-C₃) алкил-1-пиразолильная, индолильная, 1-(1,2,3-триазолильная); 4-(C₁-C₃) алкил-1-(1,2,3-триазолильная), 5-(C₁-C₃) алкил-1-(1,2,3-триазолильная), 4-(1,2,4-триазолильная, 1-тетразолильная, 2-тетразолильная и бензимидазолильная группа; (гетероцикло) аминогруппа упомянутой гетероциклической группы, выбранная из группы, в которую входят 2- или 3-фуранильная, 2- или 3-тиенильная, 2-, 3- или 4-пиридильная, 2- или 5-пиридазинильная, 2-пиразинильная, 2-(имидазолильная), (бензимидазолильная) и (бензтиазолильная) группа и замещенная (гетероцикло) аминогруппу (замещение производится (C-C) алкильной группой с прямой или разветвленной цепью) (гетероцикло)метиламиногруппа, выбранная из группы, в которую входят 2- или 3-фурилметиламиногруппа, 2- или 3-тиенилметиламиногруппа, 2-, 3- или 4-пиридилметиламиногруппа, 2- или 5-пирилазинилметиламиногруппа, 2-пиразинилметиламиногруппа, 2-(имидазолил)метиламиногруппа, (бензимидазолил)метиламиногруппа и (бензотиазолил)метиламиногруппа и замещенная (гетероцикло) метиламиногруппа (замещение производится (C₁-C₆) алкильной группой с прямой или разветвленной цепью); карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппа, выбранная из группы, в которую входят аминоуксусная кислота, - аминопропионовая кислота, - аминопропионовая кислота, - масляная кислота, - аминомасляная кислота и энантиомеры упомянутой карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппы; 1,1-замещенная гидразиногруппа, выбранная из группы, в которую входят 1,1-диметилгидразиногруппа, N-аминопиперидинильная группа, 1,1-диэтилгидразиногруппа и N-аминопирролидинильная группа; (C₁-C₄) алкоксиаминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, 1-метилэтоксигруппа, н-бутоксигруппа, 2-метилпропоксигруппа, и 1,1-диметилэтоксигруппа, (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппа, выбранная из группы, в которую входят циклопропоксигруппа, транс-1,2-диметилциклопропоксигруппа, цис-1,2-диметилциклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа, циклопентоксигруппа, циклогексоксигруппа, циклогептоксигруппа, циклооктоксигруппа, бицикло[2.2.1] гепт-2-илоксигруппа, бицикло[2.2.2] -окт-2-илоксигруппа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппы; (C₆-C₁₀) арилоксиаминогруппа, выбранная из группы, в которую входят феноксиаминогруппа, 1-нафтилоксиаминогруппа и 2-нафтилоксиаминогруппа; (C₇-C₁₁) - арилалкоксиаминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят бензилоксигруппа, 2-фенилэтоксигруппа, 1-фенилэтоксигруппа, 2-(нафтил)метоксигруппа, 1-(нафтил)метоксигруппа и фенилпропоксигруппа; [ - или - (C₁-C₃) - ациламидо] алкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-(формамидо) этильная, 2-(ацетамидо) этильная, 2-(пропиониламидо)этильная, 2-(ацетамидо) пропильная, 2-(формамидо) пропильная группа и энантиомеры упомянутой [- или - (C₁-C₃) ациламидо] алкиламиногруппы; - или - (C₁-C₃) - алкоксиалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-метоксиэтильная, 2-эткосиэтильная, 2,2-диэтоксиэтильная, 2-метоксипропильная, 3-метоксипропильная, 3-этоксипропильная, 3,3-диэтоксипропильная группа и энантиомеры упомянутой - или - (C₁-C₃) алкоксиалкиламиногруппы; -,- или - (C₂-C₄) гидроксиалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-гидроксиэтильная, 2-гидроксипропильная, 3-гидроксипропильная и 4-гидроксибутильная группа; или R³ и W взятые совместно, выбираются из -(CH₂)_n(R⁵)N - при n от трех до четырех и -CH₂CH(OH)CH₂(R⁵)N -, где R⁵ выбирается из водорода и (C₁-C₃) ацильной группы, причем ацильная группа выбирается из формальной, ацетильной, пропиональной и (C₂-C₃) галоацильной группы, причем последняя выбирается из хлорацетильной, бромацетильной, трифторацетильной, 3,3,3-трифторпропиональной и 2,3,3-трифторпропионильной группы; R⁶ выбирается из группы, в которую входят водород; (C₁-C₃) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, н-пропильная или 1-метилэтильная группа; (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная или - нафтильная группа; (C₇-C₉) аралкильная группа, такая как бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная или фенилпропильная группа; гетероциклическая группа с пятичленным ароматическим или насыщенным кольцом, содержащим один гетероатом азота, кислорода, серы или селена, необязательно имеющим бензоло- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как пирролильная, N-метилиндолильная, индолильная, 2-пирролидинильная, 3-пирролидинильная, 2-пирролинильная, тетрагидрофуранильная, бензофуранильная, тетрагидротиенильная, тиенильная, бензотиенильная или селеназолильная группа, или с пятичленным ароматическим кольцом, содержащим два таких гетероатома, как азот, кислород, сера или селен, необязательно имеющим бензо- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как имидазолильная, пиразолильная, бензимидазолильная, оксазолильная, бензоксазолильная, индазолильная, триазолильная, бензотиазолильная, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридильная или пиридилимидазолильная, или с пятичленным насыщенным кольцом, содержащим один или два таких гетероатома, как азот, кислород, сера или селен, и соседний присоединенный гетероатом кислорода, т.е.

(где A выбирается из группы, в которую входят водород; (C₁-C₄) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью; C₆ - арильная группа; замещенная C₆ - арильная группа (замещение производится из группы, в которую входят галогруппа, (C₁-C₄) - алкоксигруппа, тригало (C₁-C₃) алкильная группа, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, (C₁-C₄) алкоксикарбонильная группа, (C₁-C₃) алкиламиногруппа или карбоксигруппа); (C₇-C₉) аралкильная группа, выбранная из группы, в которую входят бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная или фенилпропильная группа, такая как - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолдинон, или с шестичленным ароматическим кольцом, содержащим от одного до трех гетероатомов азота, такая как пиридильная, пиридазинильная, пиразинильная, сим-триазинильная, ансим-триазинильная, пиримидинильная или (C₁-C₃) - алкилтиопиридазинильная группа, или с шестичленным насыщенным кольцом, содержащим один или два гетероатома, таких как азот, кислород, сера или селен, и соседний присоединенный гетероатом кислорода, такая как 2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинильная, 2-диоксоморфолинильная, 2-диоксотиоморфолинильная группа; или группа -(CH₂)COOR⁸ с величиной n в пределах от нуля до четырех, где R⁸ выбирается из группы, в которую входят водород: алкильная (C₁-C₃) группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, н-пропильная или 1-метилэтильная группа; или (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная или - нафтильная группа; R⁷ выбирается из группы, в которую входят водород; (C₁-C₃) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, н-пропильная или 1-метилэтильная группа; (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная или - нафтильная группа; (C₇-C₉) аралкильная группа, такая как бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная или фенилпропильная группа; гетероциклическая группа с пятичленным ароматическим или насыщенным кольцом, содержащая один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или селен, необязательно имеющим бензо- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как пирролильная, N-метилиндолильная, индолильная, 2-пирролидинильная, 3-пирролидинильная, 2-пирролинильная, тетрагидрофуранильная, фуранильная, бензофуранильная, тетрагидротиенильная, тиенильная, бензотиенильная или селеназолильная группа, или с пятичленным ароматическим кольцом, содержащим два гетероатома, таких как азот, кислород, сера или селен, необязательно имеющим - бензо- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как имидазолильная, пиразолильная, бензимидазолильная, оксазолильная, бензоксазолильная, тиазолильная, бензотиазолильная, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b]пиридильная или пиридилимидазолильная группа, или с пятичленным насыщенным кольцом с одним или двумя гетероатомами, такими как азот, кислород, сера или селен, и соседним присоединенным атомом кислорода, т.е.

(где A выбирается из группы, в которую входят водород; (C₁-C₄) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью; C₆ - арильная группа; замещенная C₆ - арильная группа (замещение производится из группы, в которую входят галогруппа, (C₁-C₄) - алкоксигруппа, тригало (C₁-C₃) алкильная группа, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, (C₁-C₄) алкоксикарбонильная группа, (C₁-C₃) алкиламиногруппа или карбоксигруппа); (C₇-C₉) аралкильная группа, выбранная из группы, в которую входят бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная или фенилпропильная группа, такая как - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или с шестичленным ароматическим кольцом, содержащим от одного до трех азотных гетероатомов, такая как пиридильная, пиридазинильная, пиразинильная, сим-триазинильная, несим-триазинильная, пиримидинильная или (C₁-C₃) алкилтиопиридазинильная группа; или с шестичленным насыщенным кольцом, содержащим один или два гетероатома, таких как азот, кислород, сера или селен, и соседний присоединенный гетероатом кислорода, такая как 2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинильная, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинильная, 2-диоксоморфолинильная, 2-диоксотиоморфолинильная группа; или группа -(CH₂)_nCOOR⁸ с n в пределах от нуля до четырех, где R⁸ выбирается из группы, в которую входят водород; (C₁-C₃) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, н-пропильная или 1-метилэтильная группа; или (C₆-C₁₀)арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная или - нафтильная группа; с условием, что R⁶ и R⁷ не могут быть одновременно водородом или что R⁶ и R⁷, взятые совместно, представляют собой группу -(CH₂)₂B (CH₂)₂-, где B выбирается из группы, в которую входят (CH₂)_n с величиной n в пределах от нуля до единицы, -NH-N(C₁-C₃) алкильная группа (с прямой или разветвленной цепью), N (C₁-C₄) алкоксигруппа, кислород, сера или замещенные родственные атомные образования, выбранные из группы, в которую входят (L- или D-) - пролин, этил (L- или D-) пролинат, морфолин, пирролидин или пиперидин; и фармакологически приемлемые органические или неорганические соли или металлические комплексы.

Предпочтительными соединениями являются соединения, отвечающие приведенным выше формулам I и II, у которых R - галоген, выбранный из группы, в которую входят бром, хлор, фтор и иод; или R представляет собой группу -NR¹R², и, когда R представляет собой группу -NR¹R², R¹ - водород; R² - метильная, этильная, н-пропильная, 1-метилэтильная, н-бутильная, 1-метилпропильная, 2-метилпропильная или 1,1-диметилэтильная группа; и, когда R¹ - метильная или этильная группа, R² - метильная, этильная, н-пропильная, 1-метилэтильная, н-бутильная, 1-метилпропильная или 2-метилпропильная группа; R³ выбирается из группы, в которую входят водород; (C₄-C₈) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят бутильная, изобутильная, пентильная, гексильная, гептильная и октильная группа; - гидрокси (C₁-C₄) алкильная группа, выбранная из группы, в которую входят гидроксиметильная, - гидроксиэтильная, -гидрокси-1-метилэтильная и - гидроксипропильная группа; карбоксил- (C₁-C₈) алкильная группа; (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, - нафтильная и - нафтильная группа; замещенная (C₆-C₁₀) арильная группа (замещение производится из группы, в которую входят гидроксигруппа, галоген, (C₁-C₄) алкоксигруппа, (C₁-C₄) алкоксикарбонильная группа и карбоксигруппа); (C₇-C₉) аралкильная группа, выбранная из группы, в которую входят бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная и фенилпропильная группа; замещенная (C₇-C₉) - аралкильная группа (замещение производится из группы, в которую входят галогруппа, (C₁-C₄) алкильная группа, (C₁ -C₄) алкоксигруппа, (C₁-C₄) алкилсульфонильная группа, цианогруппа и карбоксигруппа); R⁴ выбирается из группы, в которую входят водород и (C₁-C₄) алкильная группа, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группа; когда группа R³ не отвечает группе R⁴, стереохимическое состояние асимметричного углерода (т. е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); W выбирается из группы, в которую входят гидроксиаминогруппа; (C₇-C₁₂) алкильная (с прямой или разветвленной цепью) монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой разветвленной алкильной монозамещенной аминогруппы; (C₃-C₈) циклоалкильная монозамещенная аминогруппа, группа, причем замещение производится из группы, в которую входят циклопропильная, транс-1,2-диметилциклопропильная, цис-1,2-диметилциклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой (C₃-C₈) циклоалкильной монозамещенной аминогруппы; (C₁-C₄) фторалкиламиногруппа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят 2,2,2-трифторэтильная, 3,3-трифторпропильная, 2,2-дифторпропильная и 3,3-дифторбутильная группа; [(C₄-C₁₀)циклоалкил] алкильная монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят (циклопропил) метильная, (циклопропил)этильная, (циклобутил)метильная, (транс-2-метилциклопропил)метильная и (цис-2-метилциклобутил)метильная группа; (C₃-C₁₀) алкенильная и алкинильная монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят аллильная, 3-бутильная, 2-бутенильная (C цис- или транс-положением), 2-пентенильная, пропинильная, 4-октенильная, 2,3-диметил-2-бутенильная и 3-метил-2-бутенильная группа; (C₆-C₁₀) арильная монозамещенная аминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят фенильная и нафтильная группа; (C₇-C₁₀) аралкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят бензильная, 2-фенилэтильная, 1-фенилэтильная, 2-(нафтил) метильная, 1-(нафтил) метильная и фенилпропильная группа; дизамещенная (C₆-C₁₄) алкиламиногруппа с прямой или разветвленной симметричной цепью, причем замещение производится из группы, в которую входят дибутильная, диизобутильная, ди-втор-бутильная, дипентильная, диизопентильная и ди-втор-пентильная группа; симметричная дизамещенная (C₆-C₁₄) циклоалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят дициклопропильная, дициклобутильная, дициклопентильная и ди(дициклопропил)метильная группа; дизамещенная (C₃-C₁₄) алкиламиногруппа с прямой или разветвленной несимметричной цепью, у которой при замещении общее число атомов углерода не превышает 14; несимметричная дизамещенная (C₄-C₁₄)-циклоалкиламиногруппа, у которой при замещении общее число атомов углерода не превышает 14; (C₂-C₈) азациклоалкильная группа и замещенная (C₂-C₈) азациклоалкильная группа, причем замещение производится из группы, в которую входят 4-метилпиперидин, 4-гидроксипиперидин, 4-(гидроксиметил) пиперидин, 4-(аминометил) пиперидин, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил, 2-азабицикло[2.2.1] гепт-2-ил, 7-азабицикло[2.2.1] гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2] окт-2-ил и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой (C₂-C₈) азациклоалкильной группы; замещенная 1-азаоксициклоалкильная группа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-((C₁-C₃) алкилморфолинильная, 3-(C₁-C₃) алкилизоксазолидинильная и тетрагидрооксазинильная группа; [1,n]-диазациклоалкильная группа и замещенная [1,n]-диазациклоалкильная группа, выбранная из группы, в которую входят пиперазинильная, 2-(C₁-C₃) алкилпиперазинильная, 4-(C₁-C₃) алкилпиперазинильная, 2,4-диметилпиперазинильная, 4-(C₁-C₄) алкоксипиперазинильная, 4-(C₆-C₁₀) арилоксипиперазинильная, 4-гидроксипиперазинильная, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2.2.2] окт-2-ильная, 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло[2.2.2]-окст-2-ильная группа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой [1,n]-диазациклоалкильной группы и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы; 1-азатиациклоалкильная группа и замещенная 1-азатиациклоалкильная группа, выбранная из группы, в которую входят тиоморфолинильная, 2-(C₁-C₃) алкилтиоморфолинильная и 3-(C₃-C₆) циклоалкилтиоморфолинильная группа; N-азолильная группа и замещенная N-азолильная группа, выбранная из группы, в которую входят 1-имидазолильная, 1-пирролильная, 1-пиразолильная, 3-(C₁-C₃) алкилпиразолильная, индолильная, 1-(1,2,3-триазолильная), 4-(1,2,4-триазолильная), 1-тетразолильная, 2-тетразолильная и бензимидазолильная группа; (гетероцикло) метиламиногруппа, выбранная из группы, в которую входят 2- или 3-фурилметиламиногруппа, 2- или 3-тиенилметиламиногруппа, 2-, 3- или 4-пиридилметиламиногруппа, 2- или 5-пиридизинилметиламиногруппа, 2-пиперазинилметиламиногруппа, 2-(имидазолил)метиламиногруппа, (бензимидазолил) метиламиногруппа и (бензтиазолил) метиламиногруппа и замещенная (гетероцикло)метиламиногруппа (замещение производится (C₁-C₆) алкильной группой с прямой или разветвленной цепью); карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппа, выбранная из группы, в которую входят аминоуксусная кислота, - аминопропионовая кислота, - аминопропионовая кислота, - масляная кислота и - аминомасляная кислота и энантиомеры упомянутой карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппы; 1,1-замещенная гидразиногруппа, выбранная из группы, в которую входят 1,1-диметилгидразиногруппа, N-аминопиперидинильная группа и 1,1-диэтилгидразиногруппа; (C₁-C₄) алкоксиаминогруппа, причем замещение производятся из группы, в которую входят метоксигруппа, эткосигруппа, н-пропоксигруппа, 1-метилэтоксигруппа, н-бутоксигруппа, 2-метилпропоксигруппа и 1,1-диметилэтоксигруппа; (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппа, выбранная из группы, в которую входят циклопропоксигруппа, транс-1,2-диметилциклопропоксигруппа, цис-1,2-диметилциклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа и диастереоизомеры и энантиомеры упомянутой (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппы; (C₆-C₁₀)-арилоксиаминогруппа, выбранная из группы, в которую входят феноксиаминогруппа, 1-нафтилоксиаминогруппа и 2-нафтилоксиаминогруппа; (C₇-C₁₁)арилалкоксиаминогруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят бензилоксигруппа, 2-фенилэтоксигруппа, 1-фенилэтоксигруппа, 2-(нафтил) метоксигруппа, 1-(нафтил) метоксигруппа и фенилпропоксигруппа; [- или - (C₁-C₃) ациламидо]алкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-(формамидо) этильная, 2-(ацетамидо) этильная, 2-(пропиониламидо) этильная, 2-(ацетамидо) пропильная, 2-(формамидо) пропильная группа и энантиомеры упомянутой [- или - (C₁-C₃) ациламидо]алкиламиногруппы; - или - (C₁-C₃) алкоксиалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-метоксиэтильная, 2-этоксиэтильная, 2,2-диэтоксиэтильная, 2-метоксипропильная, 3-метоксипропильная, 3-этоксипропильная, 3,3-диэтиоксипропильная группа и энантиомеры упомянутой - или - (C₁-C₃) алкоксиалкиламиногруппы; -, - или - (C₂-C₄) гидроксиалкиламиногруппа, причем замещение производится из группы, в которую входят 2-гидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная и 4-гидроксибутильная группа; или R³ и W, взятые совместно, выбираются из группы, в которую входят группа (CH₂)_n(R⁵)N - с величиной n, равной трем или четырем, и группа -CH₂CH(OH)CH₂)(R⁵)N-, где R⁵ выбирается из водорода и (C₁-C₃) ацильной группы, причем ацильная группа выбирается из группы, в которую входят формильная, ацетильная, пропионильная и (C₂-C₃) галоацильная группа, выбранная из хлорацетильной, бромацетильной, трифторацетильной, 3,3,3-трифторпропионильной, 2,3,3-трифторпропионильной группы; R² выбирается из группы, в которую входят водород и (C₁-C₃) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, выбранная из группы, в которую входят метильная, этильная, н-пропильная или 1-метилэтильная группа; (C₆-C₁₀) арильная группа, выбранная из группы, в которую входят фенильная, -нафтильная или - нафтильная группа; (C₇-C₉) аралкильная группа, такая как бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная или фенилпропильная группа; гетероциклическая группа с пятичленным ароматическим или насыщенным кольцом, содержащим один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или селен, необязательно имеющим бензо- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как пирролильная, N-метилиндолильная, индолильная, 2-пирролидинильная, 3-пирролидинильная, 2-пирролидильная, тетрагидрофуранильная, фуранильная, бензофуранильная, тетрагидротиенильная, тиенильная, бензотиенильная или селеназолильная группа; или с пятичленным ароматическим кольцом, содержающим два гетероатома, таких как азот, кислород, сера или селен, необязательно имеющих бензо- или пиридокольцо, сконденсированное с: такая как имидазолильная, пиразолильная, бензимидазолильная, оксазолильная, бензоксазолильная, индазолильная, тиазолильная, бензотиазолильная, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридильная или пиридилимидазолильная группа; или с пятичленным насыщенным кольцом, содержащим один или два гетероатома, таких как азот, кислород, сера или селен, и соседний присоединенный гетероатом кислорода, т.е.

(где A выбирае