Карбоксамиды, их гидраты или сольваты и физиологически совместимые соли

Карбоксамиды, их гидраты или сольваты и физиологически совместимые соли

Реферат

 

Изобретение относится к новым карбоксамидам ф-лы 1, где Е-Н, G-H, низший алкил, низший алкилен СООН, СОО-низший алкил, низший алканоил, низший алканоилокси, низший алкокси, арил-низший алкокси, СОNH₂ и др., М-Н, низший алкил, низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил, L-H, низший алкил, арил, циклоалкил, или М и L вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют группу - N (гет), или Е и G месте образуют метиленовую, либо карбонильную группу и М обозначает Н, низший алкил, низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил, L-H, низший алкил, арил , циклоалкил, А-Н, алкил, аралкил, Q представляет группу формулы Q¹ или Q², T-CH₂ или О, R⁶ и R⁷ - H, карбонизший алкокси, ОН. Соединения ф-лы 1 обладают способностью ингибировать накопление тромбоцитов, индуцированное тромбином, а также свертывание фибриногена в плазме крови.

17 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым карбоксамидам формулы I где E обозначает водород, G обозначает H, низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, низший алканоил, OH, низший алканоилокси, низший алкокси, арил-низший алкокси, CONH₂, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-бензил, CONHSO₂-низший алкил, CONHCH₂CH₂-арил, CONH-циклоалкил, CONHCH₂-гетероарил, NH₂, NHCOO-низший алкил, NHCOO-низший аралкил, NHSO₃H, (NHSO₂ либо NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-низший алкил, NH-циклоалкил, NH-(3,4-диоксо-2-гидроксициклобут-1-енил), NH-[2-низший (алкокси либо -алкенилокси)-3,4-диоксоциклобут-1-енил], NHCH₂-гетероарил, NHCOCO-(арил либо низший алкил), NHCOCH₂Cl, NHCO-низший алкилен-O-(низший алкил либо арил), NHCOCH₂[арил, гетероарил либо -N(гет)], NHCOC(NOH)-низший алкилен-COOH, NHSO₂-N(гет), R¹⁰ и R²⁰ обозначают H, низший алкил или фенил и M обозначает H, низший алкил либо низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или (арил, гетероарил либо циклоалкил)-низший алкил, L обозначает H, низший алкил, арил, циклоалкил или (арил либо циклоалкил)-низший алкил или M и L вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют группу -N(гет) или E и G вместе образуют метиленовую либо карбонильную группу и M обозначает H, низший алкил либо низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или (арил, гетероарил либо циклоалкил)-низший алкил или карбокси-низший алкил и L обозначает H, низший алкил, арил, циклоалкил или (арил либо циклоалкил)-низший алкил, A обозначает H, алкил, низший аралкил или группу формулы -C(O)R² (A¹), -S(O)₂N(R³,R⁴) (A²) или если группа Q содержит гидроксильную группу и/или если E и G вместе представляют собой CH₂ либо CO, то A может представлять собой также группу формулы -S(O))₂R⁵ (A³), R² обозначает низший алкил, при определенных условиях связанный через низший алкилен арил, гетероарил либо циклоалкил, или связанный через низший алкилен карбо-низший алкокси или связанный через низший алкилен - (O либо S)-(арил, гетероарил либо циклоалкил), причем содержащаяся в R² группа низшего алкилена в - положении относительно карбонильной группы, с которой связан R², может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой либо низшим алканоиламино, или R² обозначает связанный через низший алкилен галоген, карбоксильную группу, низший алкокси, амино, моно- либо ди-низший алкиламино или связанную через низший алкилен группу -N(гет), или R² представляет собой группу -OR²² либо -NHR²², R²² обозначает низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен арил, гетероарил либо циклоалкил, или замещенный во фрагменте низшего алкила арилом, карбо-низшим алкокси либо COOH низший аралкил, R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, алкил либо арил-низший алкил, или вместе с N-атомом, по которому они связаны, образуют группу -N(гет), R⁵ обозначает арил, гетероарил, гетероциклил, алкил либо циклоалкил, -N(гет) обозначает N-связанный, при определенных условиях разорванный O, S, NH либо N-низшим алкилом и при определенных условиях замещенный в количестве до двух заместителями из группы: низший алкил, OH, оксо, COOH, COO-низший алкил, CH₂OH и CH₂O-бензил -N(CH₂)_4-9, Q представляет собой группу формулы Q¹ или Q² T представляет собой CH₂ либо O, один из R⁶ и R⁷ обозначает водород либо карбо-низший алкокси, а другой обозначает водород, карбо-низший алкокси либо гидроксильную группу, и R представляет собой водород либо низший алкил, а также к гидратам или сольватам и к физиологически совместимым солям названных соединений.

Изобретение относится далее к способу получения вышеназванных соединений, фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

Примерами применяемых в физиологии солей соединений формулы I являются соли с физиологически совместимыми минеральными кислотами, как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота либо фосфорная кислота; или с органическими кислотами, как метансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота либо салициловая кислота. Соединения формулы I с кислыми группами, как карбоксильная группа, могут образовывать также соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония и алкиламмония, как соли натрия, калия, кальция или тетраметиламмония. Соединения формулы 1 могут быть представлены также в виде амфотерных ионов.

Соединения формулы I могут подвергаться сольватации, прежде всего гидратации. Гидратация может проводиться во время осуществления способа получения по изобретению, или же она может проявляться постепенно в форме последовательного ряда гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I содержат по крайней мере два асимметричных C-атома и поэтому могут быть представлены в виде смеси диастереомеров либо в виде оптически чистого соединения.

В рамках настоящего изобретения определение "низший" обозначает группы, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4 C-атома. Так, понятие "низший алкил", употребленное само по себе или в каком-либо сочетании, обозначает линейные либо разветвленные, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4 C-атома группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, 2-бутил и пентил. В качестве алкильных групп предпочтительны группы низшего алкила. Одним из примеров низшего алкилена является метилен.

Арил обозначает группы, как фенил и 1- либо 2-нафтил, при определенных условиях с одним или несколькими заместителями, как галоген, например хлор, или низший алкил либо алкокси, например CH₃, трет.-бутил, OH, OCH₃, фенил, CF₃, OCF₃, циклопентил, CN, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂ либо тетразолил.

Гетероарильные группы представляют собой 5-10-звенные ароматические группы, состоящие из одного либо двух колец и содержащие один либо несколько N- и/или O-атомов. Примерами таких групп являются 2-, 3- либо 4-пиридил также в виде их N-оксидов, фурил, пиримидил, индолил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, оксадиазолил, хинолил или имидазолил. Они могут быть замещены, например, оксо, низшим-алкилом, как CH₃, галогеном, как хлор, или амино.

Циклоалкильные группы содержат 3-8 C-атомов. Примерами таких групп являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Гетероциклил обозначает 5-10-звенные неароматические, частично либо полностью насыщенные группы, как тетрагидрохинолил или тетрагидропиридазинил, содержащие одно либо два кольца и по крайней мере один гетероатом, например один либо два N-атома, и при определенных условиях замещенные одним либо несколькими заместителями, как низший алкил, например метил.

Примерами при определенных условиях разорванных гетероатомом и при определенных условиях замещенных от тетра- до нонаметилениминогрупп N(гет) являются гексагидроазепин, морфолино и метилпиперазинил.

Примерами соединений по изобретению являются соединения формулы Ia где G¹ обозначает H, низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, низший алканоил, OH, низший алканоилокси, низший алкокси, арил-низший алкокси, CONH₂, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-бензил, CONHSO₂-низший алкил, CONHCH₂CH₂-арил, CONH-циклоалкил, CONHCH₂-гетероарил, NH₂, NHCOO-низший алкил, NHCOO-низший аралкил, NHSO₃H, (NHSO₂ либо NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-низший алкил, NH-циклоалкил, NH-(3,4-диоксо-2-гидроксициклобут-1-енил), NH-[2-низший (алкокси либо -алкенилокси)-3,4-диоксоциклобут-1-енил] , NHCH₂-гетероарил, NHCOCO-(арил либо низший алкил), NHCOCH₂Cl, NHCO-низший алкилен-O-(низший алкил либо арил), NHCOCH₂[арил, гетероарил либо -N(гет)] , NHCOC(NOH)-низший алкилен-COOH, NHSO₂-N(гет), NHCO-(арил, гетероарил либо гетероциклил), NHPO₃(R¹⁰,R²⁰), гетероарил либо группу CO-N(гет), R¹⁰ и R²⁰ обозначают H, низший алкил или фенил, и M¹ обозначает H, низший алкил либо низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или (арил, гетероарил либо циклоалкил)-низший алкил, L¹ обозначает H, низший алкил, арил, циклоалкил или (арил либо циклоалкил)-низший алкил, или M¹ и L¹ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют группу -N(гет), A¹⁰ обозначает H, алкил, низший аралкил или группу формулы -C(O)R² (A¹), -S(O)₂N(R³,R⁴) (A²) или, если группа Q содержит гидроксильную группу, A¹⁰ может представлять собой также группу формулы -S(O))₂R⁵ (A³), R, R²-R⁵, -N(гет) и Q имеют указанное выше значение.

Другими примерами соединений по изобретению являются соединения формулы Ib где W обозначает метилен либо карбонил, M² обозначает H, низший алкил либо низший алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или (арил, гетероарил либо циклоалкил)-низший алкил, или карбокси-низший алкил, и L² обозначает H, низший алкил, арил, циклоалкил или (арил либо циклоалкил)-низший алкил, и A¹¹ представляет собой H, алкил, низший аралкил либо группу формулы -C(O)R² (A¹), -S(O)₂N(R³,R⁴) (A²) или -S(O))₂R⁵ (A³), и R, R²-R⁵, и Q имеют указанное выше значение.

Среди соединений Ia предпочтительными являются те из них, где L¹ представляет собой водород, а G¹ - при определенных условиях связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, NHCOO-низший аралкил или NHCO (арил либо гетероарил), далее те их них, где M¹ представляет собой низший алкил либо циклоалкил и/или где A¹⁰ представляет собой группу формулы -C(O)R² (A¹), в которой R² представляет собой группу R²², -OR²² либо -NHR²², и R²² представляет собой низший алкил либо при определенных условиях связанный через низший алкилен арил, гетероарил либо циклоалкил или в которой R² представляет собой связанный через низший алкилен карбо-низший алкокси или связанный через низший алкилен -(O либо S)-(арил, гетероарил либо гетероарил), причем содержащаяся в R² группа низшего алкилена в - положении относительно карбонильной группы, по которой связан R², может быть замещена OH либо низшим алканоиламино.

Среди других предпочтительных соединений Ia следует выделить те из них, где A¹⁰ содержит группу -S(O)₂ арил, а Q содержит группу OH, или где A¹⁰ представляет собой морфолиносульфонил.

Среди соединений Ia предпочтительными являются далее те, где L¹ представляет собой водород, а G¹ - при определенных условиях связанный через низший алкилен NHCO-низший алкилен-O-(низший алкил либо арил), NHCOCH₂[арил, гетероарил либо -N(гет)], NHCOC(NOH)-низший алкилен-COOH, NHSO₂-N(гет), NHCO-гетероциклил или при определенных условиях разорванный O либо S и при определенных условиях замещенный в количестве до двух заместителями из группы: низший алкил, COOH, COO-низший алкил, CH₂OH и CH₂O-бензил CON(CH₂)_4-9, и далее те из них, где A¹⁰ представляет собой низший алкил, низший аралкил либо группу формулы -C(O)R² (A¹), в которой R² представляет собой связанный через низший алкилен галоген, карбоксильную группу, низший алкокси, амино, моно- либо ди-низший алкиламино или связанную через низший алкилен группу -N(гет) или R² представляет собой -NHR²², где R²² представляет собой замещенную во фрагменте низшего алкила арилом, карбо-низшим алкокси либо COOH группу низшего аралкила.

К соединениям формулы Ia относятся, например, следующие: этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил] -циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил] -циклопропиламино] - пропионовой кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил] -бутиламино] - уксусной кислоты, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]- пропионовой кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-пропионовая кислота, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]-уксусная кислота, 3-[[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]-пропионовая кислота, этиловый эфир [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил]-2-бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]- пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил]-2-бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]- пропионовой кислоты, [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, 3-[[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-пропионовая кислота, 3-[[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил]-2- бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]-пропионовая кислота, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-циклогексилметоксикарбониламинопропионил]- циклопропиламино]-уксусной кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- циклогексилметоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(3-бензилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(3-фуран-2-илметилуреидо)-пропионил] -циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(3-бутилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(3-фуран-2-илметилуреидо)-пропионил] -бутиламино]- пропионовой кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (3-бензил-уреидо)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (3-фуран-2-илметилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (3-n-бутилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-[(S)-1-аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (3-фуран-2-илметил)-уреидо)-пропионил]-n-бутиламино]-пропионовая кислота, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-пентаноиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-гексаноиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(4-хлорпиридин-2-илкарбониламино)-пропионил]- циклопропиламино]-уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-бензоиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-бензилоксикарбониламинопропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- гексаноиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусной кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (4-хлоро-пиридин-2-илкарбониламино)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- бензоиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- бензилкарбониламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-трет. - бутоксикарбониламино-N1-циклопропил-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламино)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(3-индол-3-ил-пропиониламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, метиловый эфир (S)-4-[(S)-2-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбонил] -1-[циклопропил-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- карбамоил]-этилкарбамоил]-4-гидрокси-масляной кислоты, (S)-2-[(S)-2-ацетиламино-3-индол-3-илпропиониламино] -N4-[(S)- 1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-N1-(2- пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- феноксиацетиламино-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, бензиловый эфир 2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-морфолин-4-илсульфониламинопропионил]-циклопропиламино]- этилкарбаминовой кислоты и (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- морфолин-4-илсульфониламино-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-сукцинамид.

Другими примерами соединений Ia являются (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- морфолин-4-илсульфониламино-N1-[2-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3- илкарбониламино)-этил]-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-[2-(3- аминопиразин-2-илкарбониламино)-этил] -N1-циклопропил-2-морфолин-4- илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-(2-метоксиацетиламиноэтил)-2-морфолин-4-илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-(2-морфолин-4-илацетиламиноэтил)-2-морфолин-4-илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-[2-(4-метилпиперазин-1-илацетиламино)-этил] -2-морфолин-4- илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-[2-(3-метоксипропиониламино)-этил]-2-морфолин-4-илсульфониламино- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-(2-имидазол-1-илацетиламиноэтил)-2-морфолин-4-илсульфониламино- сукцинамид, (E)- и (Z)-4-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-морфолин-4-илсульфониламинопропионил] - циклопропиламино] -этилкарбамоил]-4-гидроксиминомасляная кислота, (S)-N1-(2-аминоэтил)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметил] -N1-циклопропил-2-морфолин-4-илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-[2-(4-метилпиперазин-1-илсульфониламино)-этил] -2-морфолин-4- илсульфониламино-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-морфолин-4-илсульфониламино-N1-(2-морфолин-4-илсульфониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(3-метоксипропиониламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-метоксиацетиламино-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(4-метилпиперазин-1-илацетиламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-2-амино- 3-фенилпропиониламино] -N1-циклопропил-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(R)-2-амино- 3-фенил-пропиониламино]-N1-циклопропил-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-ацетиламино] -N1-(2-пиразин-2- илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(2-имидазол-1-илацетиламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)-ацетиламино] -N1-(2-пиразин-2- илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(3-диметимламинопропиониламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(2-диметиламиноацетиламино)-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-(2,6-диметилморфолин-4-илацетиламино)-N1-(2-пиразин-2- илкарбониламиноэтил)-сукцинамид, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-бутиламинопропионил]-циклопропиламино]-пропионовой кислоты, 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- бутиламинопропионил]-циклопропиламино]-пропионовая кислота, [[(S)-2-амино-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, (S)-3-амино-N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -4- азепан-1-ил-4-оксо-бутирамид, (S)-N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-4-азепан-1-ил- 3-бензилоксикарбониламино-4-оксо-бутирамид, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(3-дифенилметилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(3-циклогексилметилуреидо)-пропионил] -циклопропиламино]- уксусной кислоты, (S)-N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -4-азепан-1-ил- 3-(3-бензилуреидо)-4-оксо-бутирамид, метиловый эфир (S)-2-[3-[(S)-1-[(S)-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоилметил] -2-азепан-1-ил-2-оксоэтил]-уреидо]-3-фенилпропионовой кислоты, метиловый эфир (R)-2-[3-[(S)-1-[(S)-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоилметил] -2-азепан-1-ил-2-оксоэтил]-уреидо]-3-фенилпропионовой кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (3-дифенилметилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (3-циклогексилметилуреидо)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, (S)-2-[3-[(S)-1-[(S)-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоилметил]-2-азепан-1-ил-2-оксоэтил]-уреидо]-3-фенилпропионовая кислота, (R)-2-[3-[(S)-1-[(S)-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоилметил]-2-азепан-1-ил-2-оксоэтил]-уреидо]-3-фенилпропионовая кислота, [[(S)-2-бензилоксикарбониламино-3-[(S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, [[(S)-2-бензилоксикарбониламино-3-[4-(этоксикарбониламиноиминометил)- морфолин-2-илметилкарбамоил]-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(2-хлорацетиламино)-пропионил]-циклопропиламино]- уксусной кислоты, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(2-хлорацетиламино)-пропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, Примерами соединений Ib являются N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-4-циклопентил- 1-нафтален-2-илсульфонил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]-ацетамид, [3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоилметил] -4- бутилсульфонил-2-оксопиперазин-1-ил]-уксусная кислота и N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-2,6-диоксо- 4-бутилпиперазин-2-ил]-ацетамид.

Другими примерами соединений Ib являются N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-4-циклопропил- 3,6-диоксо-1-(3-фенилпропил)-пиперазин-2-ил]-ацетамид, N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-1-нафтален- 2-илсульфонил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]-ацетамид, N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(2S, 5S)-5- гидроксиметил-1-нафтален-2-илсульфонил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]-ацетамид, (S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметиламид(2S, 5R)- и (2S,5S)-(5-бензил-3,6-диоксо-4-пропилпиперазин-2-ил)-уксусной кислоты, этиловый эфир (S)-[2-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоилметил]-4-циклопропил-3,6-диоксопиперазин-1-ил]-уксусной кислоты, [(S)-2-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоилметил] - 4-циклопропил-3,6-диоксопиперазин-1-ил]-уксусная кислота, (S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметиламид(R)- и (S)-(2,4-диметил-1-нафтален-2-илсульфонил-3-оксопиперазин-2-ил)-уксусной кислоты.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся следующие: [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -2- бензилоксикарбониламинопропионил]-бутиламино]-уксусная кислота, [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- пентаноиламинопропионил]-циклопропиламино]-уксусная кислота, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-2-пиримидин-2-илсульфанилацетиламино- сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминогидроксииминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-2-(нафтален-2-илсульфониламино)-N1-[2-(пиразин-2-илкарбониламино)- этил]-сукцинамид, (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- 2-морфолин-4-илсульфониламино-N1-[2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3- илкарбониламиноэтил]-сукцинамид и N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -2-[(S)-4-циклопропил- 1-нафтален-2-илсульфонил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]-ацетамид.

Другими предпочтительными соединениями являются следующие: (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-2-морфолин-4-илацетиламино-N1-(2-пиразин-2-илкарбониламиноэтил)- сукцинамид, этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(3-фенилпропиламино)-пропионил] -циклопропиламино] - пропионовой кислоты, 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(3-фенилпропиламино)-пропионил]-циклопропиламино]-пропионовая кислота, 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-морфолин-4-илсульфониламинопропионил]-циклопропиламино]-пропионовая кислота.

Предлагаемые согласно изобретению соединения получают по известной методике следующим образом: а) кислоту формулы подвергают обменной реакции с амином формулы H₂NCH₂Q III либо с солью этого амина при определенных условиях с промежуточной защитой функциональных групп, содержащихся в группах G¹, M¹ и A¹⁰ (в II) и Q (в III), или б) амин формулы где Q³ представляет собой группу формулы подвергают обменной реакции со средством, вводящим при определенных условиях гидроксилированную амидиногруппу -C(NR⁷)NHR⁶, или в) амин формулы подвергают обменной реакции со средством, вводящим группу A¹⁰, или г) аминокислоту формулы либо формулы циклизуют до соединения формулы Ib или д) для получения карбоновой кислоты формулы Ib, где M² представляет собой карбокси-низший алкил, расщепляют соответствующий сложный низший алкиловый эфир и е) в случае необходимости содержащуюся в соединении формулы I реакционноспособную группу функционально модифицируют и ж) в случае необходимости соединение формулы I переводят в физиологически совместимую соль либо соль соединения формулы I переводят в свободную кислоту или основание.

Предпочтительно кислоту II подвергают в растворителе, как диметилформамид (ДМФ) либо метиленхлорид, в присутствии основания, как 4-этилморфолин, триэтиламин, этилдиизопропиламин (основание Хюнига) либо 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (ДБУ), при комнатной температуре обменной реакции с солью соединения формулы III, например, с трифторацетатом, бисульфитом, нитратом, гидрохлоридом или гидройодидом, и с гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокси- трис(диметиламино)фосфония (БОФ). Содержащиеся в соединениях II и III, промежуточно защищаемые функциональные группы, как COOH, NH₂ и OH, могут защищаться в виде низший алкил OCO-групп, бензил OCO-групп либо азидогрупп, соответственно бензилоксигрупп. Расщепление защищенной карбоксильной группы, как COOCH₃ или COOC₂H₅, до COOH может осуществляться с помощью натрового щелока в этаноле. Перевод бензилOCONH- или N₃-группы в свободную аминогруппу может проводиться путем каталитического (Pt/C) гидрирования в этаноле.

Согласно варианту б) способа для получения соединения формулы I, где R⁶ и R⁷ (в группе Q) являются водородом, соответствующее соединение формулы X можно подвергать в растворителе, как ДМФ либо метанол, в присутствии основания, как триэтиламин, обменной реакции с формамидинсульфокислотой либо с нитратом 3,5-диметил-1-пиразолил-формамидиния, предпочтительно при температуре до 50^oC.

Для получения соединения формулы I, где R⁶ и R⁷ (в группе Q) представляют собой OH, соединение формулы X может подвергаться в растворителе, как метиленхлорид, при охлаждении обменной реакции сначала с бромистым цианом, а затем с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии амина, как триэтиламин.

Для осуществления варианта в) способа амин XX может подвергаться в растворителе, как ДМФ, в присутствии основания, как этилморфолин, обменной реакции с соединением формулы ClC(O)OR² либо ClC(O)R², например, с циклогексилметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Если амин XX подвергать в растворителе, как ацетонитрил, взаимодействию с бикарбонатом натрия и активированным карбаматом, например, 2,5-диоксопирролидин-1-иловым эфиром бензилкарбаминовой кислоты, то получают уретан формулы Ia, где A¹⁰ представляет собой группу -C(O)NHR²². Если амин XX подвергать в растворителе, как метиленхлорид, взаимодействию с карбоновой кислотой, например, пиримидин-2-тиоуксусной кислотой, в присутствии основания, как основание Хюнига, и БОФ, то получают соединение формулы Ia, в котором A¹⁰ представляет собой группу -C(O)R², где R² представляет собой, например, связанный через низший алкилен -(O либо S)-(арил, гетероарил либо циклоалкил).

Циклизацию г) можно проводить в растворителе, как ДМФ, в присутствии основания, как 4-этил-морфолин, и БОФ.

Расщепление д) эфира низший алкил-карбоновой кислоты до соответствующей карбоновой кислоты формулы Ib, где M² представляет собой карбокси-низший алкил, может проводиться в растворителе, как водный этанол, с помощью ионита в виде Cl.

В качестве функциональных модификаций в варианте е) способа можно назвать следующие: 1. омыление сложноэфирной группы, как этоксикарбонил, например, в ТГФ, с помощью основания, как водный LiOH; 2. отщепление Z-группы (бензилоксикарбонил) в Z-защищенной аминогруппе, содержащейся, например, в группе G; 3. преобразование получаемой по п.2 свободной аминогруппы G в группу NHC(O)-(арил либо гетероарил), соответственно в группу NHSO₂-N(гет), например, посредством реакции с карбоновой кислотой формулы G-COOH, соответственно с ClSO₂-N(гет).

Применяемые в качестве исходных указанные выше вещества могут быть получены по известной методике, например, согласно следующим схемам: Амин XX можно получать, например, путем отщепления Z-группыв в соединении формулы Ia, в которой группа A¹⁰ представляет собой бензилоксикарбонильную группу.

Соединения XXX описываются в европейской заявке EP-A-468231. Их можно получать так же, как и соединения формулы Ia.

Применяемые в качестве исходных веществ сложные эфиры в варианте д) способа можно получать следующим путем: В дополнение к приведенным пояснениям в некоторых из нижеследующих примеров содержатся более подробные данные касательно получения определенных исходных материалов и промежуточных продуктов.

Соединения формулы I, их сольваты и их соли обладают способностью ингибировать как накопление тромбоцитов, индуцированное тромбином, так и индуцированное тромбином свертывание фибриногена в плазме крови. Названные соединения влияют как на индуцированное тромбоцитами, так и на плазменное свертывание крови. Тем самым они препятствуют прежде всего образованию обтурирующих тромбов, равно как и богатых тромбоцитами тромбов и могут применяться для лечения, соответственно предупреждения таких болезней, как тромбоз, апоплексия, инфаркт миокарда, воспаление и атеросклероз. Кроме того, эти соединения эффективны против опухолевых клеток и препятствуют образованию метастаз. Благодаря этому они могут использоваться в качестве противоопухолевых средств.

Способность названных выше соединений к разностороннему ингибированию тромбина и других серин-протеаз делает эти соединения объектом для получения средств, отличающихся максимально высокой специфичностью их действия и позволяющих тем самым избежать возможных побочных эффектов. В ходе проводившихся с серин-протеазами экспериментов наряду с другими факторами было выявлено соотношение между ингибированием трипсина и ингибированием тромбина, принятое за основную величину измерения специфического действия того или иного соединения (обозначение через q в нижеследующей таблице), поскольку трипсин как наиболее неспецифическая серин-протеаза легко может ингибироваться самыми разными ингибиторами. Чтобы получить возможность, несмотря на использование различных субстратов, для непосредственного сравнения ингибирования тромбина и трипсина, в качестве величины измерения ингибирования была определена константа K_i, независимая от концентрации субстрата и фермента.

Для подтверждения ингибирующего действия по отношению к каталитической активности вышеназванных протеаз могут использоваться соответствующие хромогенные пептидные субстраты. Ингибирование амидолитической активности тромбина и трипсина вышеназванными соединениями было выявлено по описанной ниже методике.

Измерения проводили на планшетах для микротитрования при комнатной температуре. С этой целью из расчета на каждую перфорацию в планшете приготавливали смеси из 150 мкл буфера (50 мМ трис, 100 мМ NaCl, 0,1% полиэтиленгликоля; pH 7,8) и 50 мкл растворенной в ДМСО и разбавленной в буфере ингибирующей субстанции и в смесь добавляли 25 мкл тромбина человека (конечная концентрация 0,5 нМ). Через 10 мин инкубирования реакцию возбуждали добавкой хромогенного субстрата S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-паранитроанилин фирмы Kabivitrum; конечная концентрация 10 или 50 мкМ) и процесс гидролиза субстрата контролировали спектрофотометрическим путем с помощью кинетического считывающего устройства в течение 5 мин. На основании графического изображения кривых ингибирования по методу, описанному в Biochem. Journ. 55, 1955, 170-171, определяли значения K_i. Ингибирование трипсина осуществляли аналогичным образом, однако при этом применяли субстрат S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-паранитроанилин) в конечной концентрации 200 и 750 мкМ.

Полученные результаты представлены в таблице.

Соединения формулы I имеют малую токсичность. Так, продукты из приведенных в таблице примеров при внутривенном введении мышам имеют LD50 125-500 мг/кг.

Как упоминалось выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, сольват или соль этого соединения, также являются предметом настоящего изобретения, предмет изобретения составляет далее способ получения таких лекарственных средств, отличающийся тем, что из одного либо нескольк