Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью

Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью

Реферат

 

Производные N - фенил-2-пиримидинамина формулы I где R - обозначает связанный атомом углерода пиридил или N - оксидопиридил, R₂, R₃, R₆, R₈, R₉ - водород, R₄ - водород или низший алкил, R₅- водород, низший алкил или трифторметил, R₇-нитро, фторзамещенный низший алкокси или остаток формулы II: -N(R₉)-C(O)-R₁₀, R₁₀ - связанный атомом углерод пиридил, C₅-С₇-алкил, тиенил, 2-нафтил, циклогексан или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом, фенил, или их соли. Фармкомпозиция, на основе соединения I обладают противоопухолевой активностью. 2 с. и 25 з. п.ф-лы, 2 ил, 2 табл.

Изобретение касается производных N-фенил-2-пиримидинамина формулы где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил и N-оксидопиридил, R₂ и R₃ означают водород, R₄ - водород или низший алкил, R₅ - водород, низший алкил или трифторметил, R₆ - водород, R₇ - нитро, фторзамещенный низший алкоксил или остаток формулы II -N(R₉)-C(=O)-R₁₀ (II) где R₉ - водород, R₁₀ - означает связанный атомом углерода пиридил, C₅-C₇-алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, R₈ - водород, или солей этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой.

Связанный атомом углерода с пиримидиновым кольцом пиридил означает 2-, 4-, или 3-пиридил, предпочтительно 3-пиридил.

Фторзамещенный низший алкоксил означает низший алкоксил, несущий один, предпочтительно несколько фторзаместителей, в частности, трифторметокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси.

Приставка "низший" в рамках данного изобретения означает радикалы, имеющие 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода.

Низший алкил означает предпочтительно метил или этил.

Алифатический радикал R₁₀ по меньшей мере с 5 атомами C имеет предпочтительно не более чем 22 атома C, как правило, не более чем 10 атомов C и обозначает замещенный или предпочтительно незамещенный алкинильный, алкенильный или предпочтительно алкильный радикал, как, например, C₅-C₇-алкил, например н-пентил. Ароматический радикал R₁₀ имеет до 20 атомов C и является незамещенным или замещенным, например, соответственно незамещенный или замещенный нафтил, как, в частности, 2-нафтил, или предпочтительной фенил, причем заместители отобраны предпочтительно из циано, незамещенного или замещенного гидрокси, амино или 4-метилпиперазинил (низшим алкилом), как, в частности, метил, из трифторметила, свободного, этерифицированного гидрокси, свободного алкилированного или ацилированного амино и из свободного или этерифицированного карбокси. В ароматическо-алифатическом радикале R₁₀ ароматическая часть имеет вышеуказанное определение, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например, C₁-C₂-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным, например, бензил. Циклоалифатический радикал R₁₀ имеет, в частности, до 30, преимущественно до 20, и в первую очередь до 10 атомов C, является моно- или полициклическим и замещенным или предпочтительно незамещенным, например, в частности, 5- или 6-звенный циклоалкильный радикал, как, например, предпочтительно циклогексил. В циклоалифатическо-алифатическом радикале радикал R₁₀ обозначает циклоалифатическую часть, как указано выше, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например. C₁-C₂-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным. Гетероциклический радикал R₁₀ содержит, в частности, до 20 атомов C и предпочтительно насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал с 5 или 6 кольцевыми звеньями и 1-3 гетероатомами, которые отобраны предпочтительно из азота, кислорода и серы, в частности, например, тиенил или 2-, 3- или 4-пиридил или би- или трициклический радикал, где, например, на указанном моноциклическом радикале конденсируются (аннелируются) один или два бензольных радикала. В гетероциклически-алифатическом радикале радикал R₁₀ обозначает гетероциклическую часть, как определено выше, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например, C₁-C₂-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным. Этерифицированная простым эфиром гидроксильная группа обозначает предпочтительно низший алкокси. Этерифицированная сложным эфиром гидроксильная группа представляет собой этерифицированную сложным эфиром гидроксильную группу, предпочтительно с органической карбоновой кислотой, как, например, низшей алкановой кислотой, или с неорганической кислотой, как, например, галогенводородной кислотой, как, например, низший алканоилокси или, в частности, галоген, как, например, иод, бром или, в частности, фтор или хлор.

Алкилированный амино представляет собой, например, низший алкиламино, как, например, метиламино, или ди-низший алкиламино, как, например, диметиламино. Ацилированный амино представляет собой, например, низший алканоиламино или бензоиламино.

Этерифицированный сложным эфиром карбоксил представляет собой, например, низший алкоксикарбонил, как, например, метоксикарбонил.

Замещенные фенильный радикал может нести до 5 заместителей, как, например, фтор, однако, в частности, при более крупных заместителях, как правило, замещается только одно-трехкратно. В качестве примеров для замещенного фенила следует отметить 4-хлорфенил, пентафторфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил и 4-метилфенил.

Солеобразующие группы в соединении формулы I представляют собой группы или радикалы с основными или кислыми свойствами. Соединения по меньшей мере с одной основной группой или по меньшей мере одним основным радикалом, например, одной свободной аминогруппой, одним пиразинилрадикалом или одним пиридилрадикалом могут образовать соли присоединения кислоты, например, с неорганическими кислотами, как, например, соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, или с подходящими органическими карбоновыми или сульфокислотами, например, алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами, как, например, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, оксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота или аминокислоты, как, например, аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, как, например, бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматически-алифатические карбоновые кислоты, как, например, миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, как, например, никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфокислотами, как, например, метан-, этан- или 2-оксиэтансульфокислота, или ароматическими сульфокислотами, как, например, бензоил-, п-толуол- или нафталин-2-сульфокислота. При наличии нескольких основных групп могут образоваться соли присоединения моно- или поликислот.

Соединения формулы I с кислыми группами, например, свободной карбоксильной группой в радикале R₁₀, могут образовать соли металлов или аммония, как, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, как, например, тритичными моноаминами, например, триэтиламином или три-(2-оксиэтил)-амином, или гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.

Соединения формулы I, имеющие как кислые, так и основные группы, могут образовать внутренние соли.

Для выделения или очистки соединений, также используемых в качестве промежуточного продукта, могут найти применение фармацевтически непригодные соли. Для терапевтического использования применяют только фармацевтически пригодные, нетоксичные соли, являющиеся вследствие этого предпочтительными.

Вследствие тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая такие соли, которые могут использоваться как промежуточные продукты, например, при очистке новых соединений или для их идентификации, под свободными соединениями, упомянутыми выше и указанными ниже, следует понимать также соответствующие соли.

Соединения формулы I имеют ценные фармакологические свойства и могут использоваться, например, как противоопухолевое средство и как средство против атеросклероза.

Фосфорилирование белков давно известно, как важное средство, используемое при дифференцировании и размножении клеток. Фосфорилирование катализируется посредством протеинкиназ, которые подразделяют на серин/треонинкиназы и тирозинкиназы. К серин/треонинкиназам относится протеинкиназа C, к тирозинкиназам относится тирозинкиназа рецептора PDGF (фактор роста производный тромбоцита).

Соединения формулы I, где R₄ и R₈ обозначают водород, избирательно подавляют фермент протеинкиназу C.

Протеинкиназа C, зависящая от фосфолипидов или кальция, встречается внутри клетки в нескольких видах (распределение видов по тканевым особенностям) и участвует в различных основных процессах, как, например, передача сигнала, пролиферация и дифференцирование, а также извлечение гормонов и нейротрансмиттеров. Активизация этого фермента осуществляется либо путем гидролиза фосфолипидов клеточной мембраны с помощью рецепторов, либо путем прямого взаимодействия с определенными биологически активными веществами, ускоряющими рост опухоли. Клеточные функции, управляемые протеинкиназой C, могут подвергаться воздействию в результате изменения ферментной активности протеинкиназы C.

Для определения подавляющего воздействия на протеинкиназу C используют протеинкиназу C из свиного головного мозга, которую очищают по способу, описанному T. Uchida и C. R. Filburn в журнале J. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984). Определение подавляющего действия на протеинкиназу C соединений формулы I осуществляется по методике D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). В этом испытании соединения формулы I подавляют протеинкиназу C уже при концентрации IC₅₀ и примерно между 0,1 и 10 мкмоль/л, в частности, примерно между 0,05 и 5 мкмоль/л. В противоположность этому соединения формулы I подавляют другие ферменты, например, протеинкиназу A, протеинфосфорилазукиназу и определенные типы протеинтирозинкиназы, например, протеинтирозинкиназа рецептора EGF (эпидермический фактор роста), лишь при значительно повышенной концентрации, например, в сто раз. Это показывает избирательность соединений формулы I. Принимая во внимание снижение нежелательных побочных действий, важно, чтобы вещества, подавляющие протеинкиназу C, были по возможности избирательны. Таким образом другие ферменты подвергаются, по возможности, незначительному воздействию, в частности, если влияние активности других ферментов, учитывая излечиваемую болезнь, не имеет равнодействующего или синергистического эффекта.

Основываясь на подавляющее действие на протеинкиназу C соединения формулы I, где R₄ и R₈ обозначают водород, и их соли, используемые в фармацевтике, могут применяться в качестве подавляющих рост опухоли, иммуномодулированных и антибактериальных биологически активных веществ, кроме того, как средство против атеросклероза, заболевания иммунной системы СПИДа, а также заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

Как уже было сказано выше о подавляющем действии на протеинкиназу C, соединения формулы I, где R₄ и R₈ обозначают водород, и их соли, используемые в фармацевтике, имеют свойства, направленные против быстрого увеличения новообразований, которые можно продемонстрировать на следующем опыте: При этом определяется подавляющее действие соединений формулы I на рост человеческих раковых клеток мочевого пузыря Т24. Эти клетки инкубируют в "минимальной поддерживающей среде Eagle", в которую добавляют 5% (v/v) зародышевую телячью сыворотку, во влажном инкубаторе при температуре 37^oC и 5 объемных процентах CO₂ в воздухе. Раковые клетки (1000 - 1500) пересевают в 96-ячейковые микротитрационные планшеты и инкубируют в вышеуказанных условиях в течение ночи. Испытуемое вещество добавляют разбавленным в первый день. Планшеты инкубируют в вышеуказанных условиях в течение 5 дней. В течение этого промежутка времени контрольные культуры проходят, по меньшей мере, 4 разделения клеток. После инкубации клетки фиксируют 3,3% (вес/объем) водным глутаральдегидным раствором, промывают водой и окрашивают 0,05% (вес/объем) водным метиленовым синим раствором. После промывки красящее вещество элюируют 3% (вес/объем) водной соляной кислотой. Затем измеряют оптическую плотность (ОП) в каждой ячейке, прямопропорциональную количеству клеток, с помощью фотометра (Titertek multiskan) при 665 нм. Величины IC₅₀ рассчитывают с помощью компьютерной системы при использовании формулы Величины IC₅₀ определяют ту концентрацию биологически активных веществ, при которой количество клеток на каждую ячейку в конце инкубационного времени достигает только 50% количества клеток в контрольных культурах. Полученные таким образом величины IC₅₀ находятся для соединений формулы I примерно между 0,1 и 10 мкмоль/л.

На основании описанных свойств соединения формулы I, где R₄ и R₈ обозначают водород, могут применяться в качестве биологически активных веществ, подавляющих опухолевые новообразования, например, для терапии опухоли мочевого пузыря.

Кроме того, они могут использоваться, как указано выше, для изменения протеинкиназы C, и, в частности, для болезней, требующих подавления протеинкиназы C.

Соединения формулы I, где R₄ и R₈ обозначают водород, подавляют частично не только протеинкиназу C, а уже при концентрации IC₅₀ примерно между 0,01 и 5 мкмоль/л, в частности, примерно между 0,05 и 1 мкмоль/л, также определенные тирозинкиназы, как, например, PDGF-рецептор-киназа или abl-киназа, например, v-abl-киназа. Соединения формулы I, где радикал R₄ отличается от водорода и обозначает, например, низший алкил, как, например, метил, особенно избирательны для PDGF- и abl-тирозинкиназ и практически не подавляют протеинкиназу C.

PDGF (фактор роста производный тромбоцита) представляет собой очень часто встречающийся фактор роста, играющий важную роль как при нормальном росте, так и при патологическом размножении клеток, как, например, при возникновении рака и при заболеваниях гладких мышечных клеток кровеносных сосудов, например при атеросклерозе и тромбозе.

Подавление протеинкиназы C и киназы рецептора PDGF действует в этом смысле с квазисинергическим эффектом в одинаковом направлении относительно регулирования роста клеток.

Подавление активности тирозинкиназы рецептора, стимулирующего PDGF, измеряют in vitro в иммунокомплексах рецептора PDGF клеток BALB/c3T3, аналогично описанию E. Andrejaukas-Buchdunger и U. Regenass в Cancer Research 52, 5353-5358 (1992).

Вышеуказанные соединения формулы I подавляют PDGF-зависимое бесклеточное фосфорилирование рецептора при концентрации 0,005 - 5 мкмоль/л, в частности, 0,01 - 1,0, преимущественно 0,01 - 1,0 мкмоль/л. Подавление тирозинкиназы рецептора PDGF в целых клетках прослеживается с помощью графического анализа Вестерна (Western), также аналогично описанию в вышеуказанной публикации в Cancer Research. В этом испытании подавление стимулированного лигандой автофосфорилирования рецептора PDGF в мышиных клетках BALB/c измеряют с помощью антител анти-фосфотирозина. Вышеуказанные соединения формулы I подавляют активность тирозинкиназы рецептора PDGF при концентрации 0,005 - 5 мкмоль/л, в частности, 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,01 - 0,1 мкмоль/л. Кроме того, эти соединения в концентрации ниже 1,0 мкмоль/л также подавляют рост клеток клеточной линии, зависимой от PDGF, а именно мышиных фибробластов BALB/c3T3.

Вышеуказанное подавление v-abL-тирозинкиназы определяется по методам N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) и J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492 - 4498 (1992). При этом в качестве субстратов применяют [Val⁵]-ангиотензин II и [ - ³²P]-ATP.

На основании описанных свойств соединения формулы I могут применяться не только в качестве биологически активных веществ, подавляющих опухолевые новообразования, но также в качестве средства против атеросклероза и тромбоза. Кроме того, они рассматриваются как модуляторы протеинкиназы C и могут применяться, в частности, для лечения болезней, требующих подавления киназы рецептора PDGF.

Кроме того, соединения формулы I препятствуют образованию сопротивляемости (сопротивляемость многим лекарственным препаратам) при лечении рака другими химиотерапевтическими средствами или устраняют уже имеющуюся сопротивляемость против других химиотерапевтических средств.

В первую очередь предпочтительными являются следующие соединения: производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R₄ означает водород, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу; производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R₄ означает низший алкил, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу; производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₈ означают водород, а R₇ означает нитрогруппу или остаток формулы II, где R₉ означает водород, R₁₀ представляет собой связанный атомом углерода пиридил, C₅-C₇алкил, тиенил, циклогексил или необязательно замещенный фтором, хлором, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, и их фармацевтически приемлемые соли.

Из указанных соединений особенно предпочтительными являются следующие соединения N-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(3-бензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(2-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(3-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(3-пентафторбензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(2-карбоксибензоиламдо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(3-п-гексаноиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(3-нитрофенил)-4- (4-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(2-метоксибензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-фторбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-цианобензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(2-тиенилкарбоксамидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(3-циклогексилкарбоксамидофенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-метилбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[3-(4-хлорбензоиламдо)-фенил] -4- (4-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N{ 3-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -фенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-(5-бензоиламидо-2-метилфенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль; N-[5-(4-метилбензоиламидо)-2-метилфенил] -4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы I и соли этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой могут быть получены следующими способами: а) соединение формулы III где R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга означают низший алкил и R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, причем, если в соединении формулы III имеются функциональные группы, то они могут быть, при необходимости, защищены, за исключением групп, участвующих в реакции, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы IV где заместители имеют вышеуказанные значения, или его солью, причем существующие в соединении формулы IV функциональные группы, за исключением гуанидиновой группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, и отщепляют имеющиеся защитные группы; б) для получения соединения формулы I, где радикалы R₄, R₅, R₆ и R₈ имеют вышеуказанные значения, и R₇ означает остаток формулы II -N(R₉)-C(= O)-R₁₀ соединение формулы V где радикал R₁₆ означает аминогруппу, а радикалы R₁₃, R₁₄, R₁₅ и R₁₇ означают водород, и остальные заместители, имеющие вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI HO-C(=O)-R₁₀ (IV) где заместители и символы имеют вышеуказанные значения, причем имеющиеся в соединении формулы VI функциональные группы, за исключением участвующей в реакции HO-C(=O)-группы существуют при необходимости в защищенной форме, или подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным соединения формулы VI и отщепляют в случае необходимости имеющиеся защитные группы; в) для получения соединения формулы I, где R₁ означает N-оксидопиридил, и где прочие заместители и символы имеют вышеуказанные значения, соединение формулы I, где R₁ означает пиридил, преобразуют с помощью подходящего окислителя в N-оксидосоединение, и при необходимости полученное по одному из способов а)-в) соединение формулы I преобразуют в его соль, или полученную соль соединения формулы I преобразуют в свободное соединение.

Осуществление вышеуказанных вариантов способа разъясняется нижеследующим образом: В общем плане: Конечные вещества формулы I могут содержать заместители, которые могут использоваться в качестве защитных групп в исходных веществах для получения других конечных веществ формулы I. Поэтому в качестве "защитной группы" в рамках этого текста, если не подразумевается другое, называется только такая легко отщепляемая группа, которая не является составной частью соответствующего требуемого конечного вещества формулы I.

Защитные группы, их введение и отщепление описаны, например, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, и в "Methoden der organischen Chemie", Houden-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgard 1974, а также в Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981. Характерным для защитных групп является то, что они могут отщепляться без нежелательных побочных реакций, например, сольволитических, восстановительных, фотолитических или также при физиологических условиях.

Гидроксильными защитными группами являются, например, ацилрадикалы, как в данном случае, например, замещенный галогеном низший алканоил, как например, 2,2-дихлорацетил, или ацилрадикалы сложных полуэфиров угольной кислоты, в частности, третбутилоксикарбонил, в данном случае замещенный бензилоксикарбонил, например, 4-нитробензилоксикарбонил, или дифенилметоксикарбонил, или 2-галоген(низший алкоксикарбонил), как, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, кроме того, тритил или формил, или органические силил- или станнил-радикалы, кроме того, легко отщепляемые этерифицированные простым эфиром группы, как, например, трет.-низший алкил, например, трет.-бутил, 2-окса- или 2-тиаалифатические или циклоалифатические углеводородные радикалы, в первую очередь 1-(низший алкокси)низший алкил или 1-(низший алкилтио)низший алкил, например, метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1-метилтиоэтил или 1-этилтиоэтил, или 1-окса- или 2-тиациалоалкил с 5-6 кольцевыми атомами, например, тетрагидрофуран или 2-тетрагидропиранил, или соответствующие тиааналоги, а также в данном случае замещенный 1-(фенил)низший алкил, как в данном случае замещенный бензил или дифенилметил, причем в качестве заместителей фенильных радикалов рассматриваются, например, галоген, а именно хлор, низший алкокси, как, например, метокси и/или нитро.

Защищенная аминогруппа может существовать, например, в виде легко расщепляемой ациламино-, арилметиламино-, этерифицированной простым эфиром меркаптоамино-, 2-ацил-низшей-алк-1-ениламино-, силил- или станниламиногруппы или в качестве азидогруппы.

В соответствующей ациламиногруппе ацил представляет собой, например, ацилрадикал органической карбоновой кислоты, содержащей, например, до 18 атомов углерода, в частности, алканкарбоновой кислоты, замещенной в данном случае, например, галогеном или арилом, или бензойной кислоты, замещенной в данном случае, например, галогеном, низшей алкокси или нитро, или сложного полуэфира угольной кислоты. Такие ацильные группы представляют собой, например, низший алканоил, как, например, формил, ацетил или пропионил, галоген-низший алканоил, как, например, 2-галогенацетил, в частности, 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-, 2,2,2-трифтор- или 2,2,2-трихлорацетил, в данном случае бензоил, замещенный галогеном, низшей алкокси или нитро, например, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, или разветвленный в первом положении низшего алкильного радикала или замещенный соответствующим образом в 1 или 2 положении низший алкоксикарбонил, в частности, трет.-низший алкоксикарбонил, например, трет.-бутилоксикарбонил, арилметоксикарбонил с одним или двумя арильными радикалами, представленными в данном случае предпочтительно через низший алкил, в частности, трет.-низший алкил, как, например, трет. -бутил, низший алкокси, как, например, метоксигруппа, гидроксильная группа, галоген, например, хлор, и/или нитро, одно- или многозамещенный фенил, как, например, в данном случае замещенный бензилоксикарбонил, например, 4-нитробензилоксикарбонил, или замещенный дифенилметоксикарбонил, например, бензгидрилоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, где ароильная группа представляет в данном случае, например, бензоил, замещенный предпочтительно галогеном, как, например, бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-галоген-низший алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, или 2-(тризамещенный силил)-этоксикарбонил, где заместители независимо друг от друга означают в данном случае замещенный, например, низшим алкилом, низшей алкокси, арилом, галогеном или нитроалифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, содержащий до 15 атомов C, как, например, соответствующий, в данном случае замещенный низший алкил, фенил(низший алкил), циклоалкил или фенил, как, например, 2-[три(низший алкил)силил]этоксикарбонил, как, например 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, или 2-триарилсилилэтоксикарбонил, как, например, 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.

Другие, рассматриваемые в качестве аминозащитных групп, ацильные радикалы также представляют собой соответствующие радикалы органических фосфорных, фосфоновых или фосфиновых кислот, как, например, ди(низший алкил)фосфорил, например, диметилфосфорил, диэтилфосфорил, ди-н-пропилфосфорил или диизопропилфосфорил, дициклоалкилфосфорил, например, дициклогексилфосфорил, в данном случае незамещенный или замещенный дифенилфосфорил, в данном случае ди-(фенил-низший алкил)-фосфорил, например, дибензилфосфорил или ди-(4-нитробензил)-фосфорил, в данном случае замещенный фенилоксифенилфосфорил, например, фенилоксифенилфосфорил, ди(низший алкил)-фосфинил, например, диэтилфосфинил, или в данном случае замещенный дифенилфосфинил, например, дифенилфосфинил.

В арилметиламиногруппе, представляющей моно-, ди- или, в частности, триарилметиламиногруппу, арильные радикалы представляют собой в данном случае, например, замещенные фенильные радикалы. Такими группами являются, например, бензил-, дифенилметил- и, в частноси, тритиламиногруппы.

Этерифицированная простым эфиром меркаптогруппа в защищенной таким радикалом аминогруппе представляет собой, в первую очередь, арилтио или арил(низший алкил)тио, где арил обозначает в данном случае фенил, замещенный, например, низшим алкилом, как, например, метилом или трет.-бутилом, низшей алкокси, как, например, метокси, галогеном, как, например, хлором, и/или нитро. Соответствующая аминозащитная группа представляет собой, например, 4-нитрофенилтио.

В используемом в качестве аминозащитной группы 2-ацил-низшем алк-1-ен-1-илрадикале ацил представляет собой соответствующий радикал низшей алканкарбоновой кислоты, в данном случае замещенной, например, низшим алкилом, как, например, метилом или трет.-бутилом, низшим алкокси, как, например, метокси, галогеном, как, например, хлором и/или нитро, бензойной кислоты, или, в частности, сложного полуэфира угольной кислоты, как, например, низший алкилполуэфира угольной кислоты. Соответствующие защитные группы представляют собой, в первую очередь, 1-(низший алканоил)-проп-1-ен-2-ил, например, 1-ацетил-проп-1-ен-2-ил, или 1-(низший алкоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил, например 1-этоксикарбонил-проп-1-ен-2-ил.

Предпочтительными аминозащитными группами являются ацильные радикалы сложных полуэфиров угольной кислоты, в частности, трет.-бутилоксикарбонил, а данном случае, например, как указано, замещенный бензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, или 2-галоген-(низший алкоксикарбонил), как, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, кроме того, тритил или формил. Отщепление защитных групп, которые не являются составной частью необходимого конечного продукта формулы I, осуществляется известным способом, например, с помощью сольволиза, в частности, гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, или с помощью восстановления, в частности, гидрогенолиза или химического восстановления, в данном случае ступенчато или одновременно.

Защищенную аминогруппу освобождают известными и в зависимости от типа защитных групп различными способами, предпочтительно с помощью сольволиза или восстановления. 2-Галоген(низший алкоксикарбониламино) [в данном случае после преобразования 2-бром(низший алкоксикарбониламиногруппы) в 2-иод(низший алкоксикарбониламиногруппу)] , ароилметоксикарбониламино или 4-нитробензилоксикарбониламино может расщепляться, например, путем обработки соответствующим химическим реагентом, как, например, цинк в присутствии соответствующей карбоновой кислоты, как, например, водной уксусной кислоты. Ароилметоксикарбониламино также может расщепляться путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реактивом, как, например, тиофенолят натрия, и 4-нитробензоилоксикарбониламино также путем обработки щелочным металлом, например, дитионитом натрия. В данном случае замещенный дифенилметоксикарбониламино, трет.-низший алкоксикарбониламино или 2-(тризамещенный силил)этоксикарбониламино может расщепляться путем обработки соответствующей кислотой, например, муравьиной или трифторуксусной кислотой; в данном случае замещенный бензилоксикарбониламино, например, с помощью гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии соответствующего канализатора гидрирования, как, например, палладиевого катализатора; в данном случае замещенный триарилметиламино или формиламино, например, путем обработки кислотой, как, например, минеральной кислотой, например, хлористоводородной кислотой, или органической кислотой, как, например, муравьиной, уксусной или трифторуксусной кислотой, в данном случае в присутствии воды, и аминогруппа, защищенная органической силильной группой, может освобождаться, например, с помощью гидролиза или алкоголиза. Аминогруппа, защищенная через 2-галогенацетил, например, 2-хлорацетил, может освобождаться путем обработки тиомочевиной в присутствии основания, или солью тиоловой кислоты, как, например, алкоголиза или гидролиза, полученного продукта конденсации. Аминогруппа, защищенная через 2-замещенный силилэтоксикарбонил, может также преобразовываться в свободную аминогруппу путем обработки солью, производящей фториданионы, фтористоводородной кислоты.

Гидроксильная группа, защищенная через соответствующую ацильную группу, органическую силильную группу или в данном случае через замещенный 1-фенил(низший алкил), освобождается аналогично соответственно защищенной аминогруппе. Гидроксильная группа, защищенная в данном случае через замещенный 1-фенил(низший алкил), например, бензил, освобождается предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, в присутствии катализатора палладия на угле. Гидроксильная группа, защищенная через 2,2-дихлорацетил, освобождается, например, через основный гидролиз, гидроксильная группа, этерифицированная трет. -низшей алкильной группой 2-окса- или 2-тиа-алифатическим или циклоалифатическим углеводородным радикалом, через ацидолиз, например, путем обработки минеральной кислотой или сильной карбоновой кислотой, например, трифторуксусной кислотой. Гидроксильная группа, этерифицированная органическим силильным радикалом, например, триметилсилилом, также может освобождаться с помощью фториданиона соли фтористоводородной кислоты, например, фторида тетрабутиламмония.

Способ а: Предпочтительно R₁₁ и R₁₂ обозначают метил.

Свободные функциональные группы в соединении формулы IV, защищенные предпочтительно легко отщепляемыми защитными группами, представляют собой, в частности, амино-, окси- и карбоксильные группы.

Соль соединения формулы IV представляет собой предпочтительно соль присоединения кислот, например, нитрат или одну из солей присоединения кислот, указанную для конечного продукта формулы I.

Реакция осуществляется в соответствующем растворителе или суспендирующем агенте, например, подходящем спирте, как, например, 2-метоксиэтанол, или подходящем низшем алканоле, например, изопропаноле, при температуре между комнатной температурой (примерно 20^oC) и 150^oC, например, в условиях рефлюкса. В частности, если соединение формулы IV используется в качестве соли, то эта соль, предпочтительно in situ, преобразуется посредством соответствующего основания, как, например, гидроокиси щелочного металла, например, едкого натра, в свободное соединение.

Предпочтительно исходят из соединений формулы IV, где один или два из радикалов R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, который является незамещенным или замещенным свободной или алкилированной аминогруппой, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или морфолинилом, низшим алканоилом, трифторметилом, свободной, этерифицированной простым или сложным эфиром, гидроксильной группой, алкилированной или ацилированной аминогруппой или свободной или этерифицированной сложным эфиром карбоксильной группой.

Исходный материал формулы III получают путем взаимодействия соединения формулы VII где заместители имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII где R₁₈ и R₁₉ обозначают низший алкил и остальные заместители имеют вышеуказанные значения, аналогично способу, описанному в EP 233461A. Типичными представителями соединения формулы VIII является N,N-диметилформамид-диметилацеталь и N,N-диметилацетамид-диметилацеталь. Реакция осуществляется при многочасовом, например, 4 - 24-часовом