7-гало- и 7, 8-метанотаксолы, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способы получения промежуточных соединений

7-гало- и 7, 8-метанотаксолы, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способы получения промежуточных соединений

Реферат

 

Производные таксолов общей формулы I, где R₁-метил или фенил, R₂ - H, NHC(O)H, NHC(O)-алкил, NHC(O)-фенил, NHC(O)OCH₂-фенил, NH₂, NHC(O)-1-адамантил, NHCOO-3-тетрагидрофуранил, NHCOO-4-тетрагидропиранил, NHCO-CH₂C(CH₃)₃, NHCOC(CH₃)₃, NHCONHPh, NHCOC(CH₂CH₃)CH₃, NHCOC(CH₃)₂CH₂Cl, NHCOC(CH₃)₂CH₂CH₃, фталимидогруппа, NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, NHC(S)NHC(CH₃)₃, NHC(O)NHC(CH₃)₃ или NHCONHPh; R₃-H, NHCO-фенил или NHC(O)OC(CH₃)₃; R₄-H, OC(O)ОCH₂CCl₃ или NHC(O)-фенил; R₅-H или OH; R₆-H, когда R₇ представляет собой -R₇₁ или -R₇₂, где один из R₇₁, R₇₂-H, а другой - Х; Х - атом галогена; R₈ - метил; R₁₀ - H или C(O)CH₃ или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и полезны в случае некоторых видов рака.

7 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Таксол представляет собой соединение таксанового семейства дитерпенов, имеющее следующую структуру: Примененная для таксола нумерическая система рекомендована IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии, 1978). В работе David J. I. Kingston, The Chemistry of Taxol [(Химия таксола), Pharmac. Ther. Vol.52, pp. 1-34, 1991)] дается обзор химических свойств таксола как мощного противоопухолевого дитерпеноида, а также его аналогов, с акцентом на выделении, анализе, структурных модификациях, частичном синтезе и структурно-функциональной взаимозависимости.

Клиническая фармакология таксола представлена в обзоре Eric K. Rowinsky & Ross C. Donehower, The Clinical Phabmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics (Агенты, действующие на микроканальцы, их клиническая фармакология и использование в клинической химиотерапии), Pharmac. Ther. vol. 52, pp.35-84, 1991. Обзор клинических и доклинических исследований таксола представлен в работе William J. Slichemayer & Daniel D. von Hoff, Taxol: A New and Effective Anti-Cancer Drug (Таксол: новый эффективный противоопухолевый препарат), Anti-Cancer Drugs, vol. 2, pp. 519-530, 1991.

Таксол и его аналоги описаны в различных патентах, таких, в частности, как патенты США NN 4814470, 4857653, 4942184,4924011, 4924012, 4960790, 5015744, 5157049, 5059699, 5136060, 4876399, 5227400, в публикации PCT N WO 92109589, в заявке на Европейский патент 90305845.1 (Публикация N A2 0400971), 90312366.9 (публикация N A1 0428376), 89400935.6 (публикация N A1 0366841) и 90402333.0 (публикация N 0414610 A1), 87401669.4 (A1 534709), 92308608.6 (A1 0534708), 92308609.4 (A1 534709), а также в публикациях PCT под номерами WO 91/17977, W 091/17976, WO 91/13066, WO/13053.

В литературе описаны различные способы получения таксола (его интермедиатов и аналогов): Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5185: J.Org.Chem. 1991, 56, 1681 и J.Org.Chem. 1991, 56, 5114.

Чен с соавторами (Chen et al.) в работе ("Seren-dipitous Synthesis of a Cyclopropan - Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of a Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, vol. 1, N 2., July 15, 1993) сообщили о наблюдении неожиданной реакции, возникшей при обработке 7-эпи-производного таксола DAST в дихлорметане, которая при участии C-19 метильной группы ведет к образованию циклопропанового кольца. См. также J. Org. Chem., 1993, 58, 4520 (август, 13, 1993).

Патент США 5248796 (полученный 28 сентября 1993) относится к 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диеновым производным и к получению 10-дезацетокситаксола.

Изобретение относится к 7-дезокси-аналогам таксола, имеющим формулу I: Соединение формулы I используются для лечения тех же видов рака, в отношении которых была продемонстрирована противоопухолевая активность таксола; последние включают рак яичников человека, рак молочной железы, злокачественную меланому, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак головы и шеи, а также лейкоз.

Принятые правила написания формул и определение переменных Химические формулы, отражающие различные соединения и фрагменты молекул в спецификации и формуле изобретения, могут содержать, в дополнение к четко обозначаемым структурным единицам, переменные заместители. Такие переменные заместители идентифицируют с помощью буквы или буквенно-цифрового символа, например "Z₁" или "R_i", где "i" представляет собой целое число. Описываемые переменные заместители, будучи моновалентными или бивалентными, обозначают группу, присоединяемую к соединению указанной формулы с помощью одной или двух химических связей. Так, например, группа Z₁, в случае присоединения ее к формуле CH₃-C(=Z₁)H отражает двухвалентную переменную. А группы R_i и R_j, будучи присоединенными к формуле CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)-H, обозначают одновалентные переменные заместители. Когда химические формулы записывают в линейном виде, как это показано выше, те переменные заместители, которые заключены в скобки, присоединяются к атому, указанному слева от переменного заместителя, заключенного в скобки. В случае, если в скобки заключены последовательно два или больше переменных заместителя, каждый из этой последовательности переменных заместителей присоединяется к расположенному сразу же слева атому, не заключенному в скобки. Кроме того, для молекул с установленной системой нумерации углеродных атомов, к которым принадлежит и таксол, такие углеродные атомы обозначают как C_i, где "i" представляет собой целое число, соответствующее номеру углеродного атома. Так, символ C₆ обозначает шестую позицию или номер углеродного атома в ядре в соответствии с традиционно принятой нумерацией.

Химические формулы соединений или их части, написанные в линейной форме, представляют атомы в линейной цепи. Символ "-" отражает, в общем случае, связь между двумя атомами в такой цепи. Так, цепь CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃ обозначает 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Сходным образом, символ "= " обозначает двойную связь, то есть CH₂=C(R_i)-O-CH₃, а символ "" обозначает тройную связь, то есть HCC-CH(Ri)-CH₂-CH₃. Контрольные группы обозначают одним из двух способов: -CO- или C(=O)-, при этом в связи с простотой первому способу отдают предпочтение.

Химические формулы циклических соединений (колец) или фрагментов молекул могут также быть приведены в линейной форме. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в виде N^* = C(CH₃)-CH = CCl-CH = C^*H₂ при условии, что атомы, помеченные звездочкой (*), соединяются друг с другом с образованием кольца. Аналогично, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть записан в виде N^*-(CH₂)₂ - N(C₂H₅)-CH₂-C^*H₂. Сходным образом, 2-фурил может быть представлен линейной формулой -C^*O-CH = CH-C^*H=, а 2-тиенил может быть представлен в виде -C^*-S-CH = CH-C^*H-.

Ригидная циклическая (кольцевая) структура для каждого из описываемых здесь соединений определяет ориентацию относительно плоскости кольца для всех заместителей, присоединяемых к каждому углеродному атому данного ригидного циклического соединения. В случае насыщенных соединений, которые имеют два заместителя, присоединенных к углеродному атому, входящему в циклическое соединение, оба этих заместителя -C(X₁)(X₂) могут располагаться либо в вертикальной, либо в горизонтальной плоскости относительно кольца, а также могут менять свое вертикальное/горизонтальное положение. Однако положение обоих заместителей относительно кольца и относительно друг друга остается фиксированным. Так, даже в том случае, если заместитель чаще располагается по горизонтали, чем сверху или снизу от кольца, один из заместителей оказывается выше другого. В химических структурных формулах, отражающих такие соединение, заместитель (X₁), который располагается "ниже" другого заместителя (X₂), определяется как находящийся в альфа-конфигурации, которая обозначается в виде пунктирной линии или многоточия, идущих к атому углерода, то есть с помощью символов "---" или "...". Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X₂) другого (X₁) заместителя, идентифицируется как находящийся в бета-конфигурации, которая обозначается в виде непрерывной линии, идущей к атому углерода.

В случае, если переменный заместитель двухвалентный, обе валентности могут иметь место либо вместе, либо отдельно, либо в разных случаях действительны оба варианта. Например, переменная R_i, присоединяемая к атому углерода в виде -C(=R_i), может быть бивалентной и представлять собой оксо- или кетогруппу [с образованием карбонильной группы (-CO)] или два присоединяемых отдельно друг от друга моновалентных переменных заместителя -R_i-j и -R_i-k . Когда бивалентная переменная R_i определяется как составленная из двух моновалентных переменных заместителей, для записи такой бивалентной переменной используют форму "-R_i-j: -R_i-k" или некоторые ее варианты. В указанном случае и -R_i-j, и -R_i-k присоединяются к одному углеродному атому с образованием -C(-R_i-j)(-R_i-k)-. Так, например, если бивалентная переменная R₆, -C(= R₆) определяется в качестве состоящей из двух моновалентных переменных заместителей и эти моновалентные переменные заместители представляют собой -R_6-1:-R_6-2,...-R_6-9:-R_6-10 и т. д. , то происходит образование -C(-R_6-1)(-R_6-2)-,...,-C(-R_6-9)(-R_6-10) и т.д. Аналогично, в случае бивалентной переменной R₁₁, -C(=R₁₁)-, два моновалентных переменных заместителя могут быть представлены в виде -R_11-1:-R_11-2. Для случая, если заместителем является кольцо, в котором не осуществляет отдельной и ориентации (в связи с наличием в кольце двойной углеродной связи), а также для случая заместителя, присоединенного к атому углерода, который не входит в состав кольца, вышеприведенное соглашение имеет силу, однако, при этом опускают обозначения и . Так же, как бивалентная переменная может определяться в виде двух отдельных моновалентных переменных заместителей, два отдельных моновалентных переменных заместителя могут быть представлены в объединенной форме с образованием бивалентной переменной. Так, например, в формуле -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (при этом C₁ и C₂ традиционно определяют соответственно первый и второй атомы углерода) R_i и R_j могут быть взяты вместе для обозначения полученной при этом (I) второй связи между C₁ и C₂ или (2) бивалентной группы, такой, в частности, как оксо-(O)-, или формулы, определяющей эпоксид. Когда R_i и R_j объединяются для обозначения образованной при этом более сложной структурной единицы, такой как -X-Y- группа, то в подобном случае ориентация группы такова, что C₁ в вышеупомянутой формуле присоединяется к X, а C₂ присоединяется к Y. Таким образом, в соответствии с приведенным соглашением, выражение ". .. R_i и R_j берутся вместе, с образованием -CH₂-CH₂-O-CO" означает лактон, в котором карбонильная группа присоединяется к C₂. Однако в случае записи ". . . R_i и R_j берутся вместе, с образованием -CO-O-CH₂-CH₂-" принятые правила дают обозначение лактона, в котором карбонил присоединяется к C₁.

Количество атомов углерода в переменных заместителях указывается одним из двух способов. В первом способе используется префикс, присоединяемый к обозначению целой переменной, например "C₁-C₄", где "1" и "4" представляют собой натуральные целые числа, отражающие минимальное и максимальное число атомов углерода в переменной. Префикс пространственно отделяется от переменной. Например, запись "C₁-C₄ алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (включая их изомерные формы, если при этом не даны какие-либо иные указания). В случае записи единичного префикса, этот префикс обозначает общее число атомов углерода в определенной ранее переменной. Так, выражение "C₂-C₄ алкилкарбонил" описывает группу CH₃-(CH₂)_n-O-CO-, в которой n означает 0, 1 или 2. По второму способу количество атомов углерода в каждой определенной части указывается отдельно путем заключения обозначения "C_iC_j" в скобки и помещения его сразу же (без пространственного интервала) перед той частью формулы, к которой оно относится и которая была ранее определена. По этому факультативному условию (C₁-C₃)алкилкарбонил имеет то же самое значение, что и C₂-C₄ алкилкарбонил, поскольку "C₁-C₃" относится только к содержанию углеродных атомов в алкокси-группе. Сходным образом, при том, что C₂-C₆ алкоксиалкил и (C₁-C₃)алкокси(C₁C₃)алкил определяют алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, эти два определения различаются тем, что по первому и алкокси, и алкильная части могут содержать от 4 до 5 атомов углерода каждая, тогда как второе определение ограничивает всевозможное количество атомов углерода в каждой из этих групп тремя.

Когда формула изобретения содержит сложный (циклический) заместитель, в конце формулировки, называющей/обозначающей конкретный заместитель, должно даваться примечание (в скобках), которое относится к тому же самому названию/обозначению, что приводится на схемах и которое дальше проставляется рядом со структурной формулой данного заместителя.

Более специфично настоящее изобретение относится к аналогам 7-дезокси-таксола с общей формулой 1 где R₁ отбирается из группы, состоящей из -CH³, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄алкил, C₁-C₃алкокси-, гало-, C₁-C₃алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -2-фурило, 2-тиенило-, 1-нафтило-, 2-нафтило или 3,4-метилендиоксифенило-групп; R₂ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀ алкила (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆ алкила), -NHC(O)-фенила, -NHC(O)-фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄алкил-, C₁-C₃алкокси-, гало-, C₁-C₃алкилтио-, трифтрометил-, C₂-C₆диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH₃)= CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂-фенила, -NH₂, -NHSO₂-4-метилфенила, -NHC(O)-(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃)H фенила, -OH, -NHC(O)- 1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀алкила, -NHC(O)NHC₁-C₁₀алкила, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃-алкилтио-, трифенилметил, C₂-C₆ диалкиламино или нитрогруппами, -NHC(O)C₃-C₈, циклоалкила, -NHC(O)C(CH₂CH₃)₂CH₃, -NHC(O)C(CH₃)CH₂Cl, -NHC(O)C(CH₃)₂CH₂CH₃, фталимидо-группы, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH₃)₃, -NHC(O)NHCC(CH₃)₃ или -NHC(O)NHPh; R₃ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH₃), при общем условии, что один из двух заместителей R₂ и R₃ представляет собой -H, но оба, R₂ и R₃, не могут одновременно быть представлены радикалом -H; R₄ представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH₃), -OC(O)OCH₂C(Cl)₃, -OCOCH₂CH₂NH⁺₃HCOO^-, -NHC(O) фенила, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH и ее фармацевически приемлемых солей, -OCO(CH₂)₃COOH и ее фармацевически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), -CH=CH-, 1,2- циклогексан или 1,2-фенилен, а R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, - NR'₂R'₃, -OR'₃, -SR'₃, -OCH₂C(O)NR'₄R'₅,где R'₂ представляет собой -H или -CH₃,R'₃ представляет собой -(CH₂)_nNR'₆R'₇ или (CH₂)_nN⁺R'₆R'₇R'₈X^-, где n имеет значение 1-3, R'₄ представляет собой -H, -C₁-C₄ алкил, R'₅ представляет собой -H, -C₁-C₄алкил, бензил, гидроксиэтил-, -CH₂CO₂H или диметиламиноэтил, R'₆ и R'₇ представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, бензил или R'₆ и R'₇ вместе с азотом NR'₆R'₇ образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазино-группу, R'₈ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃ или бензил, X^- представляет собой галид, а основание представлено NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄)₂NH, NH₂(CH₂)₆NH₂, N-метилглюкамином, NaOH или KOH], -OC(O)(CH₂)_nNR²R³ (где n имеет значение 1-3, R² представляет собой -H или -C₁-C₃алкил, R³ представляет собой -H или -C₁-C₃алкил] , -OC(O)CH(R'')NH₂ [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂фенила, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH= CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NH-CH₂CH₂SO^-₃Y⁺, - OC(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂SO^-₃Y⁺, где Y⁺ представляет собой Na⁺ или N⁺(Bu)₄, -OC(O)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂OH; R₅ представляет собой -H или -OH при общем условии, что когда R₅ представляет собой -OH, R₄ представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R₅ представляет собой -H, R₄ отличен от -H; R₆ представляет собой -H:-H, когда R₇ представляет собой где один из R₇₁ и R₇₂ есть -H, а другой из R₇₁ и R₇₂ есть -X, где X представляет собой гало-группу, а R₈ представляет собой -CH₃; R₆ представляет собой -H:-H, когда R₇ представляет собой -H:-R₇₄, где R₇₄ и R₈ соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца; R₁₀ представляет собой -H или -C(O)CH₃; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.

Предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)C₆H₅, R₃ и R₅ представляют собой -H, R₄ представляет собой -OH, а R₁₀ является -H или -CO(O)CH₃. К другим предпочтительным вариантам объекта настоящего изобретения относятся соединения формулы I, R₁ является предпочтительно фенилом или фенилом, замещенным гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)OC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют собой -H, R₄ представляет собой -OH, а R₁₀ является -H или -COCH₃. Кроме того, предпочтительными вариантами объекта настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют собой -H, R₄ представляет собой -OH, а R₁₀ является -H или -COCH₃.

Одним из вариантов объекта настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R₁ отбирается из группы, состоящей из -CH₃, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил, C₁-C₃ алкокси, гало-, C₁-C₃ алкилтио, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино-, гидрокси- или нитро- группами, а R₂ отбирается из группы, состоящей из -H, NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀, алкила (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆-алкила), -NHC(O) фенила, -NHC(O) фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)OCHH₂, фенила, -NH₂, -NHSO₂-4-метилфенила, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₂H)фенила, -OH, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)-4-тетрагидрофуранила, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀ алкила, -NHC(O)NHC₁-C₁₀алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино- или нитро-группами.

Настоящее изобретение также относится к аналогам таксола общей формулы II и формулы III где X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I; и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₀ соответствуют определению, данному выше.

Один из вариантов настоящего изобретения относится к аналогам 7-дезокси -7,8- метано-таксола с общей формулой II, где: R₁ выбирается из группы, состоящей из -CH₃, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифтрометил-, C₂-C₆-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами; R₂ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)C₁-C₁₀-алкила (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆ алкила), -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-С₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH₃)= CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NH₂, -NHSO₂-4-метилфенила, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенила или -OH; R₃ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила или -NHC(O)OC(CH₃)₃, при общем условии, что один из R₂ и R₃ представляет собой -H,но оба вместо R₂ и R₃ не могут представлять собой -H; R₄ представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH₃), -OC(O)OCH₂C(Cl)₃, -OCOCH₂CH₂NH⁺HCOO^-, NHC(O)фенила, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH и других фармацевтически приемлемых солей, -OCO(CH₂)₃COOH и ее фармацевтически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, а R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, -NR'₂R'₃, -OR'₃, -SR'₃, -OCH₂C(O)NR'₄R'₅, где R'₂ представляет собой -H или -CH₃, R'₃ представляет собой -(CH₂)_nNR'₆R'₇ или (CH₂)_nN⁺R'₆R'₇R'₈X^-, где n имеет значение 1-3, R'₄ представляет собой -H или -C₁-C₄ алкил, R'₅ представляет собой -H, -C₁-C₄ алкил, бензил, гидроксиэтил-, -CH₂CO₂H или диметиламиноэтил, R'₆ и R'₇ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, бензил или R'₆ и R'₇ вместе с азотом NR'₆R'₇ образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазино-группу, R'₈ представляет собой -CH₃, CH₂CH₃ или бензил, X^- представляет собой галид, а основание представлено NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄)₂NH, NH₂(CH₂)₆NH₂, глюкамином, NaOH или KOH] , -OC(O)(CH₂)_nNR²R³ [где n имеет значение 1-3, R² представляет собой -H или -C₁-C₃ алкил, R³ представляет собой -H или -C₁-C₃алкил], -OC(O)CH(R'')NH₂ [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂ фенила, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(= NH)NH₂], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH=CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂SO^-₃Y⁺, -OC(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂SO^-₃Y⁺, где Y⁺ представляет собой Na⁺ или N⁺(Bu)₄, -OC(O)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂OH; R₅ представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R₅ представляет собой -OH, R₄ представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что, когда R₅ представляет собой -H, R₄ - отличен от -H, R₁₀ представляет собой -H или -C(O)CH₃; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.

Другой вариант настоящего изобретения представляет аналоги 7-дезокси -7,8- метано-таксола с общей формулой II, где: R₁ отбирается из группы, состоящей из -CH₃, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃-алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами; R₂ отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)-O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀ алкила, -NHC(O)NHC₁-C₁₀ алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃-алкокси-, гало-C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C₃-C₈ циклоалкила; а R₃, R₄, R₅ и R₁₀ соответствуют определению, данному выше.

Предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы I где R₁ представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)C₆H₅, R₃ и R₅ представляют собой -H, а R₁₀ является -H или -C(O)CH₃. Другим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R₁ представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)OC(CH₃)₃, а R₃, R₅ и R₁₀ представляют собой -H. Следующим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R₁ представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)OC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют собой -H, а R₁₀ представляет собой -C(O)CH₃. Другим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R₁ представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют собой -H, R₄ представляет собой -OH, а R₁₀ представляет собой -H или -C(O)CH₃.

Дополнительно предпочтительные варианты формулы II включают: - соединения, отвечающие формуле II, а именно 7-дезокси -7,8- метано-таксол, - соединения, отвечающие формуле II, а именно 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7,8- метано-таксол, и - соединения, отвечающие формуле II, а именно 10-ацетил-7- дезокси -7,8- метано-таксотер, и - соединения, отвечающие формуле II, а именно N- Дебензоил- n-(t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси -7,8- метано-таксол.

Другим вариантом настоящего изобретения являются аналоги 7-галотаксола с общей формулой III, где: X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I, R₁ отбирается из группы состоящей из -CH₃, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино- гидрокси или нитро-группами, R₂ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NH₂, -NHSO₂-4-метилфенила, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенила или -OH, R₃ отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH₃)₃, при общем условии, что один из R₂ и R₃ представляет собой -H, но оба вместе R₂ и R₃ не могут представлять собой -H, R₄ представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH₃), -OC(O)OCH₂C(Cl)₃, -OCOCH₂CH₂NH⁺₃HCOO^-, NHC(O)фенила, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH и их фармацевтически приемлемых солей, -CO(CH₂)₃COOH и ее фармацевтически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, -NR'₂R'₃, -OR'₃, -SR'₃, -OCH₂C(O)NR'₄R'₅, где R'₂ представляет собой -H или -CH₃, R'₃ представляет собой -(CH₂)_nNR'₆R'₇ или (CH₂)_nN⁺R'₆R'₇R'₈X^-, где n имеет значение 1-3, R'₄ представляет собой -H или -C₁-C₄ алкил, R'₅ представляет собой -H, -C₁-C₄ алкил, бензил, гидроксиэтил-CH₂CO₂H или диметиламиноэтил, R'₆ и R'₇ представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, бензил или R'₆ и R'₇ вместе с азотом из NR'₆R'₇ образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазиногруппу, R'₈ представляет собой -CH₃, CH₂CH₃ или бензил, X^- представляет собой галид, а основанием служит NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄)₂NH, NH₂(CH₂)₆NH₂, N-метилглюкамин, NaOH или KOH] , -OC(O)(CH₂)_nNR²R³ [где n имеет значение 1-3, R² представляет собой -H или -C₁-C₃ алкил, а R³ представляет собой -H или -C₁-C₃ алкил], -OC(O)CH(R'')NH₂ [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂фенила, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(= NH)NH₂], остаток аминокислоты пролина, -OC(O)CH=CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂SO^-₃Y⁺, -OC(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂SO^-₃Y⁺ , где Y⁺ представляет собой Na⁺ или N⁺(Bu)₄, -OC(O)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂OH; R₅ представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R₅ представляет собой -OH, R₄ представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R₅ представляет собой -H, R₄ отличен от -H, R₁₀ представляет собой -H или -C(O)CH₃, и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.

Следующий вариант настоящего изобретения представляет собой аналоги 7-галотаксола с общей формулой III, где: X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I, R₁ отбирается из группы, состоящей из -CH₃, -C₆H₅ или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил-, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ алкиламино- гидрокси- или нитро-группами, R₂ отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀ алкила, -NHC(O)NHC₁-C₁₀ алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C₁-C₄ алкил, C₁-C₃ алкокси-, гало-, C₁-C₃ алкилтио-, трифторметил-, C₂-C₆ диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C₃-C₈ циклоалкила, а R₃, R₄, R₅ и R₁₀ соответствуют определению, данному выше.

Соединения формулы III включают y как 7-, так и 7- конфигурации в 7-гало-положении. При этом к гало-группе относятся -F, -Br, -Cl и -I.

В соединениях формулы III: X обозначает предпочтительно -F, R₃ и R₅ - предпочтительно -H, а R₁ представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой.

Другие предпочтительные варианты формулы III включают: - соединения по формуле III, где R₄ представляет собой -H, а R₅ представляет собой -OH, -соединения по формуле III, где R₄ отличается от -H, а R₅ представляет собой -H, - соединения по формуле III, где R₃ представляет собой -H, а R₁ представляет собой Ph или замещенный фенил, и - соединения по формуле III, где X представляет собой -F, - соединения по формуле III, где X представляет собой --F; - соединения по формуле III, где X представляет собой -F, и R₄ отличен о -H, а R₅ представляет собой -H, - соединения по формуле III, где X представляет собой -F, R₃ представляет собой -H, а R₁ представляет собой Ph или замещенный фенил, и - соединения по формуле III, отобранные из группы, состоящей из 7-дезокси-7-фтортаксола и 2'-[{2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7-фтортаксола, и - соединения по формуле II, а именно N-Дебензоил-N-(t- бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтор-таксол.

Дополнительный предпочтительный вариант формулы III охватывает соединения, отобранные из группы, состоящей из 7-дезокси- 7- фтортаксола, 7-дезокси -7- фтортаксола, 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил) -окси}карбонил]-7-дезокси-7- фтортаксола и 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7- фтортаксола.

Предпочтительный вариант объекта изобретения охватывает соединения формулы III, где R₁ представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R₂ представляет собой -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют собой -H или -COCH₃.

Примеры -NHC(O)C₁-C₁₀ алкила включают -NHC(O)-n-пентил и -NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃.

Примеры C₁-C₆ алкила включают прямые и разветвленные алкильные цепи, представленные, в частности, метилом, этилом, изопропилом, t-бутилом, изобутилом и 2-метил-пентилом.

Примеры C₁-C₃ алкокси-групп включают метокси-, этокси-, пропокси-группы и их изомерные формы.

Гало-группы относятся к -F, -Br, -Cl или -I.

Примеры соединений формулы III настоящего изобретения включают: 2'-[{ 2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси -7,8- метано-таксол (соединение 14AA, соединение 11a), 7-дезокси -7,8- метано-таксол (соединение 11b); 2'-сукцинил-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2-(- аланил)-7-дезокси -7,8- метано-таксоловый эфир муравьиной кислоты, 2'-глутарил-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2'-[-C(O)(CH₂)₃C(O)NH(CH₂)₃N (CH₃)₂]-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2(- сульфопропионил)-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2'-(триэтилсилил)-7-дезокси -7,8- метано-таксол, 2'-(t-бутилди