Производные 5-гидразинохинолона, композиция для лечения или профилактики инфекционного заболевания, способ лечения или профилактики

Производные 5-гидразинохинолона, композиция для лечения или профилактики инфекционного заболевания, способ лечения или профилактики

Реферат

 

Изобретение относится к новым противомикробным 5-(N-гетерозамещенные амино) хинолоновым соединениям общей формулы I где R¹, R² и R³ образуют любой их множества хинолонов и близких гетероциклических структур подобных тем, которые известны социалистам как обладающие противомикробной активностью, и (2) (а) R⁴ и R⁵ являются, независимо, водородом, низшим алкилом, циклоалкилом, гетероалкилом, или -С(=О)-Х-R⁸, где X является ковалентной связью, N, O или S и R⁸ является низшим алкилом, низшим алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или (b) R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены, и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и сольваты. Кроме того, изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I, и к способу лечения или профилактики. 4 с. и 14 з.п.ф-лы.

Это изобретение относится к новым противомикробным соединениям, композициям и способам лечения. В частности, соединения этого изобретения включают хинолон или близкий гетероциклический радикал.

В химической и медицинской литературе описано множество соединений, которые указываются как антибактериальные, то есть обладающие способностью разрушения или подавления роста или репродукции микроорганизмов, таких как бактерии. В частности, противобактериальные вещества включают большое разнообразие соединений естественного происхождения (антибиотики), синтетические или полу-синтетические. Они могут быть классифицированы (например) как аминогликозиды, ансамакролиды, бета-лактамы (включая пенициллины и цефалоспорины), линкозаминиды, макролиды, нитрофураны, олигосахариды, пептиды и полипептиды, феназины, полиены, полиэфиры, хинолоны, тетрациклины и сульфонамиды. Такие антибактериальные и другие противомикробные вещества описаны в Antibiotics, Chemotherapentics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) и E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2-d edition (1981), оба упоминаемых здесь в качестве ссылок.

Механизм действия этих антибактериальных веществ различный. Однако каждый может в основном быть классифицирован как функционирующий по одному или более из четырех путей: ингибирование синтеза или восстановления клеточных стенок; изменение проницаемости клеточных стенок; ингибирование синтеза протеина; или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, бета-лактамовые антибактериальные вещества действуют посредством ингибирования избыточных связывающих пенициллин протеинов (ПСП) в бактериях, которые ответственны за синтез клеточных стенок. С другой стороны, хинолоны действуют путем ингибирования синтеза ДНК бактерии, таким образом препятствуя воспроизводству бактерий.

Не удивительно поэтому, что фармакологические характеристики антибактериальных и других противомикробных веществ и их пригодность для любого данного клинического применения также значительно изменяются. Например, классы противомикробных веществ (и члены внутри классов) могут изменяться по их относительной эффективности в отношении различных типов микроорганизмов и их восприимчивости к развитию устойчивости к микробам. Эти противомикробные вещества могут также отличаться своими фармакологическими характеристиками, таким как их биологическая доступность и биораспределение вещества после его введения в организм (поиск тканей-мишеней). Соответственно, выбор подходящего антибактериального вещества (или другого противимикробного вещества) в любой данной клинической ситуации может быть полным анализом многих факторов, включая тип организма, желательный способ введения и место локализации инфекции, на которую воздействуют.

Фармакологическая литература полна попыток разработок улучшенных противомикробных веществ (то есть, соединений, которые обладают более широким спектром активности, повышенной активностью, улучшенной фармакологией и/или пониженной чувствительностью к развитию невосприимчивости). Например, одна группа противомикробных веществ, которые были разработаны недавно для клинического применения, является хинолонами. Эти соединения включают, например, налидиксиновую кислоту, дифлоксацин, эноксацин, флероксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и пефлоксацин. См. C. Marchbanks and M. Dubley, "New Fluoroguinolones", 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Shah, "Quinolones", 31 Prog. Drug Res. 243 (1987); Quinolones - Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medical Services, 1986); and M. Parry, "Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics", 116 Medical Times 39 (1987).

Однако много других попыток по получению улучшенных противомикробных веществ привели к сомнительным результатам. В самом деле. Разработано некоторое число противомикробных веществ, которые являются достоверно клинически приемлемыми в отношении спектра их противомикробной активности, отсутствия склонности к микробной невосприимчивости и фармакологии. Например, хинолоны часто показывают пониженную эффективность в отношении некоторых клинических важных патогенов (например, грамположительных бактерий и/или анаэробных бактерий). Хинолоны также имеют ограниченную водную растворимость, в воде, ограничивающую их биологическую доступность и возможность парентерального дозирования. Они также могут иметь вредные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства и воздействие на центральную нервную систему (такое как конвульсии). См., M. Neuman and A. Esanu, "Gaps and Perspectives of New Fluoroguinolones", 24 Drugs Exptl. Clin. Res 385 (1988); W. Christ. et al., "Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones", 10 Rev. Infections Diseases 5141 (1988); H. Neu, "Clinical Use of the Quinolones", Lancet 1319 (1987); and "Ciprofloxacin; Panacea or Blunder Drug?", J. South Carolina Med. Assoc 131 (March 1989).

Настоящее изобретение касается соединений общей структуры где (A) (I) (a) R¹ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, или -N(R⁶) (R⁷), где R⁶ и R⁷, являются, независимо, водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или R⁶ и R⁷ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены; (b) R² обозначает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, или (2) R¹ и R² вместе могут образовывать шестичленное гетероциклическое кольцо, которое включает N', и атом углерода, к которому присоединен R²; (B) R³ обозначает гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, и (C) (I) R⁴ и R⁵ обозначают, независимо, водород, низший алкил, циклоалкил, гетероалкил, или - C(=O) - X - R⁸, где X обозначает ковалентную связь, N, O или S и R⁸ является низким алкилом, алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, и (2) R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо; которое включает азот, к которому они присоединены; и их фармацевтически приемлемых солей, биогидролизуемых эфиров и сольватов.

Было также обнаружено, что соединения по данному изобретению и композиции, содержащие эти соединения, являются эффективными противомикробными агентами в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов. Авторы также обнаружили, что неожиданно, соединения по данному изобретению обладают значительно повышенной растворимостью в воде при физиологических pH по сравнению с близкими по строению противомикробными веществами, известными в данной области. Это неожиданное свойство может позволить, помимо других вещей, улучшенную фармакологию, включая повышенные уровни сыворотки при введении, простоту приготовления составов и более гибкий режим дозирования.

Настоящее изобретение охватывает некоторые новые хинолоны, способы их получения, дозированные формы и способы введения хинолонов человеку или другим животным, субъектам. Конкретные соединения и композиции для использования по изобретению должны быть, соответственно, фармацевтически приемлемыми. Как здесь используется, таким "фармацевтически приемлемым" компонентом является такой, который подходит для использования для человека и/или животных без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), взятого с приемлемым соотношением польза/риск.

5-(N-Гетерозамещенный амино) хинолоны.

Соединения по этому изобретению, упоминаемые здесь как 5-(N-гетерозамещенный амино) хинолоны", охватывают любые варианты хинолонов (и близких гетероциклических радикалов), имеющих N-гетероаминозамещенный заместитель в 5-ом положении хинолоновой части.

5-(N-Гетерозамещенный амино) хинолоны по этому изобретению включают соединения общей структуры где (A) (I) (a) R¹ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо; гетероциклическое кольцо; или -N(R⁶) (R⁷) (предпочтительно алкил или карбоциклическое кольцо), где R⁶ и R⁷ являются, независимо, водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или R⁶ и R⁷ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены; (b) R² обозначает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси (предпочтительно галоген); или (2) (Предпочтительно) R¹ и R² могут вместе образовывать шестичленное гетероциклическое кольцо, которое включает N', и атом углерода, к которому присоединен (R²); (B) R³ обозначает гетероциклическое или карбоциклическое кольцо (предпочтительно гетероциклическое кольцо); и (C) (1) (R⁴ и R⁵ обозначают, независимо, водород; низший алкил; циклоалкил; гетероалкил; или -C(=O) - X - R⁸ (предпочтительно, водород или низший алкил), где X обозначает ковалентную связь, N, O или R⁸ является низшим алкилом, алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и (2) (Предпочтительно) R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены; и их фармацевтически приемлемых солей и биогидролизуемых эфиров и сольватов.

Определения и употребления терминов: Далее перечислены определения для используемых здесь терминов.

"Гетероатом" является атомом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкилом" является незамещенный или замещенный насыщенный углеводородный цепочечный радикал, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкилом" является незамещенный или замещенный насыщенный цепочечный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов, содержащий атом углерода и один или два гетероатомов.

"Алкенилом" является незамещенный или замещенный углеводородный цепочечный радикал, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющий, по крайней мере, одну олефиновую двойную связь (включая, например, винил, аллил и бутенил).

"Карбоциклическим кольцом" является незамещенный или замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический углеводородный кольцевой радикал. Карбоциклический радикал является моноциклическим или конденсированным, мостиковым или спирополициклической кольцевой системой. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов.

"Циклоалкилом" является насыщенный карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные циклоалкильные группы включают (например) циклопропил, циклобутил и циклогексил.

"Гетероциклическим кольцом" является незамещенный или замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический углеводородный кольцевой радикал, содержащий атомы углерода и один или более гетероатомов в кольце. Гетероциклический радикал является моноциклическим или конденсированным, мостиковым или спирополициклической кольцевой системой. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов.

"Арилом" является ароматический карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные арильные группы включают (например) фенил, толил, ксилил, куменил и нафтил.

"Гетероарилом" является ароматический гетероциклический кольцевой радикал. Предпочтительные гетероарильные группы включают (например) тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиримидин, хинолинил и тетразолил.

"Алкоксилом" является кислородный радикал, имеющий углеводородный цепочечный радикал, где углеводородная цепочка является алкилом или алкенилом (то есть, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительные группы включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Алкиламином" является аминорадикал, имеющий один или два алкильных заместителя (т.е. -N-алкил).

"Арилалкилом" является алкильный радикал, замещенный арильной группой. Предпочтительные арилалкильны группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламином" является аминорадикал, замещенный арильной группой (т.е. -NH-арил).

"Арилокси" является кислородный радикал, имеющий арильный заместитель (т.е. -O-арил).

"Ацилом" или "карбонилом" является радикал, образованный удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (т.е. R=C(=O)-). Предпочтительные алкилацильные группы включают (например) ацетил, формил и пропионил.

"Ацилокси" является кислородный радикал, имеющий ацильный заместитель (т.е. -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" является аминорадикал, имеющий ацильный заместитель (т.е. -N-ацил); например, -NH-C (=O)-алкил.

"Гало", "галогеном" или "галогенидом" является атом хлора, брома, фтора или иода. Хлор и фтор являются предпочтительными галогенидами.

Также, как здесь используется, "низшим" углеводородным радикалом (т.е. "низший" алкил) является углеводородная цепочка, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

"Фармацевтически приемлемой солью" является катионная соль, образованная по любой кислотной (например, карбоксильной группе или анионной солью, образованной по любой основной (например, амино) группе. Много таких солей известны специалистам, как описано в Международной Патентной Публикации 87/05297, Johnston et al. , опублик. 11 сентября 1987 (включенной здесь в качестве ссылки). Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (такие как натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как магния и кальция). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как соли галогенидов).

"Биогидролизуемым эфиром" является эфир 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона, который по существу не препятствует проявлению противомикробной активности соединений или который легко преобразуется in vivo в организме человека или низшего животного с получением противомикробно-активного 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Такие эфиры включают такие, которые не препятствуют биологической активности хинолоновых противомикробных веществ. Многие такие эфиры известны специалистам, как описано в Международной Патентной Публикации 87/05297, Johnston et al., опублик. 11 сентября 1987 (включенной здесь в качестве ссылки). Такие эфиры включают низшие алкиловые эфиры, р низшие ацилокси-алкиловые эфиры (такие как ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые и пивалоилоксиэтиловые эфиры), лактониловые эфиры (такие как фталидиловые и тиофталидиловые эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, хинолиновые эфиры и алкилациламиноалкиловые эфиры (такие как ацетамидометиловые эфиры).

"Сольватом" является комплекс, образованный сочетанием растворяемого агента (например, 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон) и растворителя (например, вода). См. The Van Nostard Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые согласно настоящему изобретению, включают такие, которые не препятствуют проявлению биологической активности хинолоновых противомикробных веществ (например, вода, этанол, уксусная кислота, N,N-диметилформамид).

Как указано выше и используется здесь, группы заместителей могут быть сами замещены. Такие заместители могут быть замещены одним или более заместителями. Такие заместители включают перечисленные C. Hansch и A. Leo, Subtituentn Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенному здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминометил и т.д.), циано, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбэтокси и т.д.), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетание.

Группы R¹, R² и R³ образуют любые варианты хинолоновых радикалов, известные специалистам, как обладающие противомикробной активностью. Такими радикалами являются хорошо известные специалистам, описанные в следующих статьях, всех включенных здесь в качестве ссылок: J. Wolfson et al., "The Fluoroguinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831 - 1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagalia et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D.M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D.M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D.M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht 21 Prog. Drug. Research 9 (1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (R.C. Allen, editor, 1987).

R¹ обозначает предпочтительно алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероциклическое кольцо или алкиламино. Более предпочтительно, R¹ обозначает этил, 2-фторэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, метиламино, 3-оксетанил, 2-фторциклопропил, бицикло[1,1,1]пентан, винил или циклопропил. Циклопропил, 2-фторциклопропил, трет-бутил и 2,4-дифторфенил являются особенно предпочтительными R¹ группами. Предпочтительные 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны также включают такие, где R¹ и R² вместе образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, в соответствии с формулой где X является O, S или CH₂; R² обозначает предпочтительно хлор, фтор, метокси или метил. Фтор и хлор являются особенно предпочтительными группами R².

Предпочтительные R³ группы включают азотсодержащие гетероциклические кольца. Особенно предпочтительными являются азотсодержащие гетероциклические кольца, имеющие от 5 до 8 членов. Гетероциклическое кольцо может содержать дополнительные гетероатомы, такие как кислород, сера или азот, предпочтительно азот. Такие гетероциклические группы описаны в патенте США 4599334, Petersen et al., опубл. 8 июля 1986; и в патенте США 4670444, Grohe et al., опубл. 2 июня 1987 (оба включены здесь в качестве ссылки). Предпочтительные R³ группы включают незамещенный или замещенный пиридин, морфолин, диазабицикло[3,1,1] гептан, диазабицикло[2,2,1]гептан, диазабицикло[3,2,1]октан, диазабицикло[2,2,2] октан, имидазолидин и 5-амино-3-азабицикло[4,2,0]гептан, в качестве особенно предпочтительных групп R³, которые включают пиперазин, 3-метилпиперазин, 3-аминопирролидин, 3-аминометилпирролидин, N,N-диметиламинометилпирролидин, N-этиламинометилпирролидин, 3,5-диметилпиридин, N-метилпиперазин и 3,5-диметилпиперазин.

Предпочтительные R⁴ и R⁵ группы включают такие, где R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, к которому они присоединены, такие, где R⁴ и R⁵ являются низшим алкилом, такие, где один из R⁴ или R⁵ является водородом и другой низшим алкилом, и такие, где оба R⁴ и R⁵ являются водородом. Более предпочтительными группами являются такие, где одна из R⁴ или R⁵ является водородом и другая алкилом и такие, где оба R⁴ и R⁵ являются водородом. Особенно предпочтительными группами являются такие, где оба R⁴ или R⁵ является водородом.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают такие, которые имеют как R³ группу, которая содержит основной атом азота (включая, например, пиридин, пиперидин, диазабицикло[3,1,1]гептан, диазабицикло[2,2,1] гептан, диазабицикло[3,2,1]октан, диазабицикло[2,2,2]октан и имидазолидин), так и R⁴ и R⁵ группы, которые придают атому азота, к которому они присоединены, основной характер (включая, например, когда R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, к которому они присоединены, оба R⁴ и R⁵ являются низшим алкилом, один из R⁴ и R⁵ является низшим алкилом и другой водородом или оба R⁴ и R⁵ являются водородом). Особенно предпочтительными соединениями являются такие, где R³ группа является одной из пиперазина, 3-метилпиперазина, 3-аминопирролидина, 3-аминометилпирролидина, N,N-диметиламинопирролидина, N-этиламинопирролидина, N-метилпиперазина или 3,5-диметилпиперазина, и оба R⁴ и R⁵ являются водородом.

Как здесь используется, "основным атомом азота" является такой, где атом азота обладает свободной парой электронов, которые могут включаться в ионное связывание с любым из множества катионов. Специалисту понятно, что основность атома азота данного радикала будет зависеть от природы ковалентного связывания этого атома азота. См., например, A. Streitwieser and C. Heathcock, Introdution to Organic Chemistry, 2-d edition, pp. 734 - 40 (1981), включенное здесь в качестве ссылки.

Предпочтительные 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны включают Соединения по данному изобретению используются также в качестве промежуточных продуктов в синтезе новых лактам-хинолонов. Такие соединения описаны в Международной публикации N WO 91/16237, опубликованной 31 октября 1991, включенной здесь в качестве ссылки. Лактам-хинолоны представляют собой любой лактанный радикал, присоединенный, с помощью связывающего радикала, к хинолоновому радикалу в 5-положении хинолона. Лактам-хинолоны включают соединения, имеющие общую структуру Q - L - B где Q, L и B определены следующим образом: (I) Q является структурой, соответствующей формуле (I) где (A) (1) A¹ обозначает N или C (R⁷), где (i) R⁷ является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галогеном, алкилом или N(R⁸) (R⁹) (предпочтительно водородом или галогеном), и (ii) R⁸ и R⁹ являются, независимо, R^8a, где R^8a является водородом, алкильным, алкенильным, карбоциклическим кольцевым или гетероциклическим кольцевым заместителями, или R⁸ и R⁹ вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому они присоединены; (2) A² обозначает N или C (R²) (предпочтительно C (R²)); где R² является водородом или галогеном; (3) A³ обозначает N или (предпочтительно) C (R⁵)); где R⁵ является водородом; (4) R¹ обозначает водород, алкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, алкокси, гидрокси, алкенил, арилалкил или N(R⁸) (R⁹) (предпочтительно алкил или карбоциклическое кольцо); (5) R³ обозначает водород, галоген, алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно гетероциклическое кольцо); (6) R⁴ обозначает гидрокси, и (7) R⁷ обозначает R¹⁵ или R¹⁶X; где R¹⁵ является заместителем у L и либо отсутствует, либо обозначает алкил, гетероалкил или алкенил, R¹⁶ является заместителем у L и обозначает алкил, алкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, и X является алкилом, гетероалкилом, алкенилом, кислородом, серой или NH; (B) за исключением того, что (1) когда A¹ обозначает C(R⁷), R¹ и R⁷ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее N', и A¹; (2) когда A² обозначает C(R²), R² и R³ могут вместе образовывать -O-(CH₂)_n-O-, где n является целым числом от 1 до 4; (3) когда A³ обозначает C(R⁵), R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее атомы углерода, к которым присоединены R⁴ и R⁵ и атомы углерода формулы (I), к которому присоединены указанные атомы углерода, и (4) когда A³ обозначает C(R⁷), R¹ и R⁵ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее N' и смежный атом углерода, к которому присоединен R⁵; (II) B является структурой согласно формуле (II), где L присоединен к R¹⁴; где (A) R¹⁰ является водородом, галогеном, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R^8a -O-, R^8a CH=N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷ - C=(CH²⁰)-C(=O)NH - или (предпочтительно) алкилом, алкенилом, R¹⁷ - C(= NO - R¹⁹)-C(=O)NH - или R¹⁸ - (CH²)_m -C(=O)NH -; где (1) m является целым числом от 0 до 9 (предпочтительно от 0 до 3); (2) R¹⁷ обозначает водород, алкил, алкенил, гетероалкил, гетероалкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо); (3) R¹⁸ обозначает R¹⁷, -y¹ или CH(y²)(R¹⁷); (4) R¹⁹ обозначает R¹⁷, арилалкил, гетероарилалкил, -C(R²²)(R²³)COOH, -C(= O))-R¹⁷ или -C(=O)NH - R¹⁷, где R²² и R²³ являются, независимо, R¹⁷ или вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом углерода, к которому присоединены R²² и R²³ (предпочтительно R¹⁷ или C- (R²²)((R²³)COOH); (5) R²⁰ обозначает R¹⁹, галоген, -y¹ или CH(y²) (R¹⁷) (предпочтительно R¹⁹ или галоген); (6) y¹ обозначает -C-(=O)OR²¹, -C-(=O)R²¹, -N(R²⁴)R²¹ или S(O) p R²⁹ или -OR²⁹; и y² обозначает y¹ или -OH, -SH или -SO₃H; (a) P является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0); (c) R²⁵ обозначает R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷) (R²⁶), O(R²⁶) или S(R²⁶) (предпочтительно R¹⁷, NH(R¹⁷) или N(R¹⁷) (R²⁶); где R²⁶ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо; гетероциклическое кольцо или (предпочтительно); когда R²⁵ обозначает N(R¹⁷) (R²⁶), R²⁶ может содержать радикал, присоединенный к R¹⁷ с образованием гетероциклического кольца, и (7) R²¹ обозначает R²⁹ или водород; где R²⁹ обозначает алкил; алкенил; арилалкил; гетероалкил, гетероалкенил, гетероарилалкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, или, когда y¹ - N(R²⁴) R²¹ и R²¹ обозначает R²⁹, R²¹ и R²⁴ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому присоединен R²⁴ (предпочтительно водород, алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо); (B) R¹¹ является водородом, галогеном, алкокси или R²⁷C(= O) NH - (предпочтительно водородом или алкокси), где R²⁷ обозначает водород или алкил (предпочтительно водород); (C) связь "a" обозначает одинарную связь или отсутствие связи, и связь "b" обозначает одинарную связь, двойную связь или отсутствие связи, за исключением того, что обе связи "a" и "b" не могут одновременно отсутствовать; (D) R¹² обозначает -C(R^8a)- или -CH²-R²⁸- (предпочтительно -C(R^8a)-); где R²⁸ является -C(R^8a)-, -O- или -N-, и R²⁸ непосредственно присоединено к N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; за исключением того, что если связь "a" отсутствует, тогда R¹² обозначает (1) (предпочтительно) -C(R^8a) (XI)-, где (i) X¹ обозначает -R²¹; -OR³⁰; -S(O)_гR³⁰, где г обозначает целое число от 0 до 2 (предпочтительно 0); -O(C=O)R³⁰ или N(R³⁰)R³¹; и (ii) R³⁰ и R³¹ являются, независимо, алкильным, алкенильным, карбоциклическим кольцевым или гетероциклическим кольцевым заместителями, и R³⁰ и R³¹ вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому R³⁰ и R³¹ присоединены, или (2) -CH₂-R³²-; где R³² обозначает -C(R^8a)(R²¹), -O- или NR^8a, и R³² непосредственно присоединен к N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; (E) (1) если связь "b" обозначает одинарную связь, R¹³ предпочтительно обозначает -CH(R³³)-; или -C(O)NHSO₂-, если связь "a" отсутствует; или -C^*(R³³)-, если R¹⁴ содержит радикал R³⁶; где R³³ является водородом или COOH (предпочтительно COOH) и C^* присоединен к R³⁶ с образованием 3-членного кольца; (2) если связь "b" обозначает двойную связь, R¹³ обозначает -C(R³³)=; или (3) если связь "b" отсутствует, R¹³ обозначает водород, -SO₃H, -PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -CH(R³⁵)COOH или -OCH(R³⁴)COOH (предпочтительно -SO₃H или -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵); где R³⁴ является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R³⁵ является водородом, алкилом, алкенилом или -NHR^8a; или (предпочтительно), R¹³ обозначает -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), R³⁴ и R³⁵ связаны; и (F) (1) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда R¹⁴ отсутствует и L непосредственно присоединена к R¹² или R¹³; (2) если связь "a" или связь "b" являются одинарными связями, R¹⁴ обозначает -W-C'''=C(R^8a) - R³⁷- или -W-C'''(R³⁶) - R³⁷-; или (3) (предпочтительно) если связь "a" является одинарной связью и связь "b" обозначает двойную связь, R¹⁴ обозначает -C(R^8a)(R³⁸)-W-C'''-R³⁷ - или -W-C'''-R³⁷-; R³⁷-; где (a) W обозначает O; S(O)_s, где s обозначает целое число от 0 до 2 (предпочтительно 0); или C (R³⁸), (b) R³⁶ является водородом, алкилом, алкенилом, -COOH; или, если R¹³ - C^*(R³³), R³⁶ может быть присоединен к C^* с образованием 3-членного гетероциклического кольца; (c) R³⁷ отсутствует или является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и (d) C''', непосредственно присоединен к R¹³ с образованием 5- или 6-членного кольца, и (III) L связывает Q и B; и L является L', -X²t-R³⁹-L' или X³t-R³⁹-L', где L' обозначает Q', -X²-Q'' или X⁴t-C(=Y³u)-Z-Q'' (предпочтительно -X²-Q'', -X³-Q'', -X⁴t-C(=Y³u)-Z-Q''); (1) t и u обозначают, независимо, 0 или 1; (2) R³⁹ обозначает алкил, алкенил, гетероалкил, гетероалкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно алкил или алкенил); (3) X² является кислородом или S(O)_v где v является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0); (4) X³ обозначает азот, N(R⁴⁰), N + (R⁴¹)(R⁴²) или R⁴³ - N(R⁴¹); и присоединено к R¹⁴ одинарной или двойной связью; или, если R¹⁴ отсутствует, X³ присоединен к B одинарной или двойной связью (предпочтительно X³ является азотом, N(R⁴⁰) или N+(R⁴¹) (R⁴²); где (a) R⁴⁰ обозначает R^8a; OR^8a или -C(=O)R^8a; (предпочтительно R^8a); (b) R⁴¹ и R⁴² являются, независимо, водородом; алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или, если R⁶ обозначает R¹⁶X, R⁴¹ и R⁴² вместе с Q'' могут образовывать гетероциклическое кольцо, как R¹⁶; (c) R⁴³ обозначает N(R⁴¹), кислород или серу; (5) X⁴ является кислородом, серой, NR⁴⁰ или R⁴³-NR⁴¹ (предпочтительно кислородом, серой или NR⁴⁰); (6) Y³ является кислородом, серой, NR⁴⁰ или N+(R⁴¹)(R⁴²); (7) Y⁴ является кислородом, или NR⁴¹ (предпочтительно кислородом); (8) L отсутствует или является кислородом, серой, азотом, NR⁴⁰ или N(R⁴¹) - R⁴³ (предпочтительно кислородом, серой, азотом или NR⁴⁰); (9) Q' обозначает указанный заместитель R⁶ для Q; и (10) Q'' обозначает Q'; или вместе с X², X³, Z или Z', является указанным заместителем R⁶ для Q; и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и сольваты.

Предпочтительные лактамсодержащие радикалы включают цефемы, изоцефемы, изо-оксацефемы, оксацефемы, карбацефемы, пенициллины, пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы. Особенно предпочтительными являются цефемы, пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы.

R10 в формуле (II) является любым радикалом, который может быть замещен по активному стереоизомерному положению углерода, смежного с лактамным карбонилом лактама, обладающего противомикробной активностью. (Как используется здесь, термин "лактам, обладающий противомикробной активностью" относится к лактамсодержащему соединению без фрагмента хинолонового заместителя, который обладает противомикробной активностью). Этим "активным" положением является бета (то есть, 7-бета) для цефемов, оксацефемов и карбацефемов (например). Активным положением является альфа для пенемов, карбапенемов, клавемов и клавамов. Подходящие группы R10 будут очевидны любому обычному специалисту.

Способы получения хинолонов и хинолоновых промежуточных соединений, используемых по способам настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках, всех включенных здесь в качестве ссылок (включая статью, перечисленные в этих ссылках); 21 Progress in Drug Research, 9 - 104 (1977); 31 J. Med. Chem. , 503 - 506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313 - 1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871 - 879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983 - 991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537 - 542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585 - 588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem. , 181 - 185 (1987); U.S. Patent 4, 599, 334, 35 Chem. Pharm. Bull. 2281 - 2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363 - 2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991 - 1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); European Patent Publication 266, 576; European Patent Publication 251, 308, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223 - 1228 (1988); European Patent Publication 227,088; European Patent Publication 227,039; European Patent Publication 228,661; 31 J. Med. Chem., 1586 - 1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598 - 1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358 - 1363 (1980).

Обычно, 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны могут быть получены следующим способом: [5-галогенхинолон] + H₂N - N(R⁴)(R⁵) - -> [5-((R⁴)(R⁵)N - NH)-хинолон] где R⁴ и R⁵ определены выше и [5-галогенхинолон] является защищенный подходящим образом 5-галогензамещенный хинолон, где галогеном предпочтительно является хлор или фтор (предпочтительно фтор). Механизм реакции может быть представлен как нуклеофильное ароматическое замещение в хинолоне 5-галоген заместителя (R⁴) (R⁵) NH₂ заместителем с образованием 5-(N-гетерозамещенных амино)хинолонов.

Альтернативно, 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны могут быть получены следующим образом: [5,7-дигалогенхинолон] + H₂N - N(R⁴)(R⁵) - -> [5-((R⁴)(R⁵)N - NH)-7-галогенхинолон] где R⁴ и R⁵ определены выше и [5,7-дигалогенхинолон] является защищенный подходящим образом 5- и 7-галогензамещенный хинолон, где галогеном в положениях 5 и 7 независимо является хлор или фтор (предпочтительно фтор). Механизм реакции может быть представлен как избирательное нуклеофильное ароматическое замещение в хинолоне 5-галоген заместителя (R4) (R5)N-NH2 заместителем с образованием 5-(N-гетерозамещенных амино)хинолонов. Реакцию предпочтительно осуществляют в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно бензоле, толуоле, ксилоле и т.д. при повышенной температуре, предпочтительно от 50^oC до температуры кипения смеси.

Композиции по данному изобретению включают: (a) безопасное и эффективное количество 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона, и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

"Безопасное и эффективное количество" 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона это такое количество, которое является эффективным для ингибирования роста микробов на инфицированном участке, который необходимо обработать, у человека или низшего животного, без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), с соответствующим приемлемым соотношением польза - риск, когда применяют по способу настоящего изобретения. Конкретное "безопасное и эффективное количество" будет