Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные пиперазина общей формулы I, где R₁ и R₂ - водород или C₁-C₈-алкил или конденсированы цепи -(CH₂)_к, где к = 3 или 4; R₃ - водород, галоген, гидрокси, С₁-C₄-алкил, низший алкокси, фенил, фенокси или NR^xR^y, где R^x и R^y являются водородом, низшим алкилом, С₂-C₄ - ненасыщенным низшим алкилом или бензилом; R₄ - водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, фенокси или низший алкокси; R₅ - водород, галоген, гидрокси, нитро, низший алкил, низший алкокси, фенил, ацил или ацилокси; R₆ - H, галоген, низший алкил, алкокси, или фенил; R₇ - Н, галоген или низший алкил; или R₆ и R₇ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо- или нафтогруппу; l - целое число от 0 до 7; m и n - целые числа 0 или 1; W - углерод или азот; X - кислород или сера; Y - NH или кислород; Z - водород, алкокси, фенокси, алкиламино, пиперазинил, boc- пиперазинил или оксогруппа; или их фармацевтически приемлемые соли кислот. Соединения I имеют высокую противоопухолевую активность и очень низкую токсичность. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина общей формулы I где R₁ и R₂ независимо являются водородом или C₁-C₈ алкилом или конденсированы с образованием цепи -(CH₂)_k, где k равно 3 или 4; R₃ является водородом, галогеном, гидрокси, C₁-C₄ низшим алкилом, C₁-C₄ низшим алкокси, фенилом, фенокси или NR^xR^y, где R^x и R^y независимо являются водородом, C₁-C₄ низшим алкилом, C₂-C₄ ненасыщенным низшим алкилом или бензилом; R₄ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, C₁-C₄ низшим алкилом, C₁-C₄ низшим алкокси, фенокси или C₁-C₄ низшим ацилокси; R₅ является водородом, галогеном, гидрокси, нитро, C₁-C₄ низшим алкилом, C₁-C₄ низшим алкокси, фенилом, C₁-C₄ низшим ацилом или C₁-C₄ низшим ацилокси; R₆ является водородом, галогеном, C₁-C₄ низшим алкилом, C₁-C₄ низшим алкокси или фенилом; R₇ является водородом, галогеном или C₁-C₄ низшим алкилом; или R₆ и R₇ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо- или нафтогруппу; l является целым числом от 0 до 7; m и n независимо являются целым числом, равным 0 или 1; W является углеродом или азотом; X является кислородом или серой; Y является NH или кислородом; и Z является водородом, C₁-C₈ алкокси, фенокси, C₁-C₄ алкиламино, пиперазинилом, boc-пиперазинилом или оксогруппой; при условии, что R₁, R₂ и Z не могут быть все водородом, и при условии, что, когда Z обозначает оксогруппу, соединение может быть представлено общей формулой I' где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇, l, m, n, W, X и Y указаны выше, или их фармацевтически приемлемым солям прибавления кислот.

C₁-C₈ алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, 2- метилпентил или тому подобное.

C₁-C₄ низший алкил означает метил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или тому подобное.

C₁-C₄ низший эфир означает карбоксильную группу, этерифицированную низшей алкильной группой.

C₁-C₄ низший алкокси означает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси или тому подобное.

Соединение общей формулы (I), где Z является оксо, ввиду таутомерии обладает структурной формулой I' В течение длительного времени заявители проводили исследования с целью обнаружения соединений, имеющих высокую противоопухолевую активность. В результате обнаружено, что указанные выше соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты имеют не только замечательную противоопухолевую активность, но и очень низкую токсичность. Соответственно одним объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты, обладающие не только замечательной противоопухолевой активностью, но и очень низкой токсичностью.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I и их солей прибавления кислоты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми разбавителями известным способом с получением фармацевтических композиций, и фармацевтические композиции могут быть использованы для профилактики или лечения различных видов опухолей в организме человека или млекопитающих.

Далее, другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты в качестве активных ингредиентов.

Кислоты, которые могут взаимодействовать с соединениями общей формулы I с образованием солей прибавления кислоты, являются фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, цистеин, цистин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, лизин, аргинин, тирозин, пролин, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или тому подобное.

Разбавители, которые могут быть использованы при приготовлении фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы I в качестве активных ингредиентов, являются подслащающими агентами, связывающими агентами, растворяющими агентами, добавками для растворения, смачивающими агентами, эмульсифицирующими агентами, изотоническими агентами, адсорбентами, разлагающими агентами, антиоксидантами, антисептиками, смазывающими агентами, наполнителями и душистыми веществами или тому подобное, такими как лактоза, декстроза, сукроза, маннитол, сарбитол, целлюлоза, глицин, натрий карбоксиметилцеллюлоза, агар, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, магний алюминий силикат, крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, глицин, силикагель, альгиновая кислота, альгинат натрия, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид калия, апельсиновая эссенция, ванилин или тому подобное.

Дневная доза соединения общей формулы I может изменяться в зависимости от возраста, пола пациента и стадии заболевания. Дневная доза составляет от 1 до 5000 мг и может назначаться один или несколько раз.

Соединения общей формулы I могут быть получены с помощью следующей Схемы I.

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, W, X, Y, Z, l и n указаны выше, Lie₁ является уходящей группой, подобной водороду.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (a) в присутствии агента, поставляющего -CX-группу, с соединением общей формулы (b). Агент, поставляющий -CX-группу, включает 1,1-карбонилдиимидазол, 1,1- карбонилтиодиимидазол, фосген, тиофосген, карбонилдифеноксид, хлорфеноксиформиат или тому подобное. Реакцию можно проводить в обычном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил или тому подобное. И также реакцию предпочтительно проводить в присутствии связующего, такого как обычное неорганическое или органическое основание.

Реакцию можно проводить при температуре между 3^oC и температурой кипения используемого растворителя, предпочтительно при 50^oC - 100^oC в течение 5 - 48 часов, предпочтительно в течение 10 - 24 часов. Количество агента, поставляющего -CX-группу, может быть 1 - 1,5 эквивалента, предпочтительно 1 - 1,1 эквивалента по отношению к исходному соединению.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме II.

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, W, X, Y, Z, l, n и Lie₁ указаны выше, Lie₂ является галогеном.

Соединение общей формулы (c) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (a) в присутствии агента, поставляющего -CX-группу, с пиперазином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или тому подобное, в тех же реакционных условиях, что и по Схеме I. И затем соединение общей формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (c) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или тому подобное, с соединением общей формулы (d) при температуре 25 - 80^oC в течение 30 минут - 20 часов.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме III где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, l, n, m, W, X, Y, Z и Lie₁ указаны выше, Hal является галогеном.

Соединение общей формулы (f) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (а) с соединением общей формулы (е) и галогенирующим агентом. И затем соединение общей формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (f) с соединением общей формулы (b).

Соединение общей формулы (I') может быть получено по Схеме IV.

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, l, n, m, W, X, Y, Z и Lie₁ указаны выше.

Соединение общей формулы (I') может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (а') в присутствии агента, поставляющего -CX-группу в растворителе/ таком как тетрагидрофуран или тому подобное, с соединением общей формулы (b) при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 5 часов.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме V.

где R₁, R₂, R₃ R₄, R₅, R₆, R₇, l, n, m, W, X, Y, Z указаны выше, R₈ является C₁-C₅ алкилом или арильной группой, Lie₃ является уходящей группой, подобной водороду.

Соединение общей формулы (g) и соединение общей формулы (h) могут быть получены с помощью конденсирующего агента.

В указанной выше реакции, если образуется какой-нибудь кислотный материал, основной материал - в качестве связующего для удаления кислого материала из реакционной фазы. Таким основным материалом может быть гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, гидрокарбонат щелочного металла, гидрокарбонат щелочноземельного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид кальция, оксид магния, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат магния, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция или тому подобное, и органические амины.

Соединение общей формулы (а) описано в литературе (J. Med. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) или может быть получено методом, подобным описанному в литературе.

Примеры: Соединения общей формулы (I) и (I') получают по следующим примерам.

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, l, n, m, W, X, Y, Z указаны выше и приведены в табл.1.

Пример 1. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат (0,29 г, 1,0 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазин (0,19 г, 1,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют к этому DBU (0,15 г, 1,0 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии, получая 0,33 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 1,17 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,37 (3H, с), 2,55 (2H, кв, J= 7,5 Гц), 3,11 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,69 (4H, т, J=5,0 Гц), 3,88 (1H, с), 3,98 (3H, с), 6,89 (1H, с), 6,94 (3H, м), 7,05 (1H, м), 8,21 (1H, с).

Элементный анализ: C₂₁H₂₈N₄O₃: Рассчитано: C 65,60; H 7,34; N 14,57.

Найдено: C 66,10; H 7,25; N 14,57.

Пример 2. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- фенилпиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-фенилпиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 86%.

Пример 3. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход 78%.

Пример 4. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,4-диметоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,4-диметоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 5. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2,4-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

Пример 6. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,5-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 7. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,4,5-триметоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,4,5-триметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 8. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-этоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-этоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 78%.

Пример 9. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-феноксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- феноксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 10. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-феноксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-феноксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 11. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-фторфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 12. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпирилин-3-ил)карбамат и 1-(4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 81%.

Пример 13. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3, 5-дифторфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-дифторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 14. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- ,,- трифтор-м-толил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- ,,- трифтор-м-толил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 15. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-хлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 16. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 84%.

Пример 17. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,6-дихлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,6-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 80%.

Пример 18. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3, 5-дихлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 19. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,4-дихлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,4- дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 20. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,4,6-трихлорфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,4,6- трихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

Пример 21. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-бромфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-бромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 58%.

Пример 22. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- бромфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-бромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 23. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-бромфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4- бромфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

Пример 24. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,4-дибромфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-( 2,4-дибромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 25. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,5-дибромфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2,5-дибромфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 66%.

Пример 26. 1-[( 5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-толил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-толил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

Пример 27. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-метилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-метилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 28. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2,3-диметилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,3-диметилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 29. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,5-диметилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5- диметилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 30. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,6-диметилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,6- диметилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 80%.

Пример 31. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-изопропилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-изопропилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 32. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- изопропилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин- 3-ил)карбамат и 1-(2-изопропилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 33. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (4-н-бутилфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (4-н-бутилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 34. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил) аминокарбонил]-4-(4-ацетилфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-ацетилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 35. 1- [(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4- (2-бифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-бифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 36. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-бифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-бифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 81%.

Пример 37. 1-[(5-Этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-гидроксифенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 38. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-гидроксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 39. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- гидроксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(4-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 58%.

Пример 40. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4-ацетоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

Пример 41. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-ацетоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 42. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- нитрофенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(4-нитрофенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 43. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(2-метиламино)фенил] пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- [2-(метиламино)фенил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 44. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(1-нафтил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(1- нафтил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в Примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 45. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(1-антрил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(1-антрил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 46. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-метокси-6-метилфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-метокси-6-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 47. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-метокси-5-метилфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-метокси-5-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 48. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(5-метокси-2-метилфенил)пиперазин: Фенил-N- (5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5-метокси-2- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 66%.

Пример 49. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5-хлор-2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 50. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- хлор-5-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-хлор-5-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 51. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлор- 4-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3- хлор-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 52. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-гидрокси-4-метоксифенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3-гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 53. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-ацетокси-4-метоксифенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3-ацетокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 54. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(2-метокси-5-фенил)фенил] пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- [(2-метокси-5-фенил)фенил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 55. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(3-гидрокси-2-метилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидрокси-2- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

Пример 56. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-гидрокси-6-метилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-гидрокси-6- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 57. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-гидрокси-4-метилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-гидрокси-4- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 58. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5- хлор-2-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 59. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 60. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]- 4-(2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 61. 1-[(5- Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-хлорфенил) пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 62. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)метиламинокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин: Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-фторфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 63. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метиламинокарбонил] -4-(3- хлорфенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 64. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)этиламинокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин : Фенил-N-[2-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)этил] карбамат и 1-(4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 65. 1-{[2-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) этил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 66. 1-{ [3-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пропил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-[3-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пропил] карбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 67. 1-{ [5-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пентил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-[5-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)пентил] карбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 68 1-{ [6-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)гептил] аминокарбонил} -4-(2-метоксифенил)пиперазин: Фенил-N-[6-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)гептил] -карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 49%.

Пример 69. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]метил-4-(2-метоксифенил)пиперазин: a) N-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид: После того, как хлоруксусную кислоту (1,35 г, 14,3 ммоль)растворят в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (2,32 г, 14,3 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют 3-амино-5-этил-2-метокси-6-метилпиридин (2,0 г, 13,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, реакционную смесь концентрируют, очищают колоночной хроматографией, получая 2,20 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 73,3%.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 1,17 (3H, т), 2,39 (5H, м), 3,99 (3H, с), 4,17 (2H, с), 8,62 (1H, с).

b) 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]метил-4-(2-метоксифенил)пиперазин: После того, как N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид (0,10 г, 0,43 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазин (0,0091 г, 0,47 ммоль) растворят в тетрагидрофуране, и добавят DBU (0,060 г, 0,43 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем продукт реакции концентрируют, разделяют с помощью колоночной хроматографии, получая 0,12 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 70. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]метил-4-(3-хлорфенил)пиперазин: М-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)хлорацетамид и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 69, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 71. 1-[(5-Этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] метил-4-(2-фторфенил) пиперазин: N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид и 1- (3-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 69, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 72. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-бензилпиперазин: a) 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-метоксибензил)пиперазин: После того, как 3-амино-5-этил-2-метокси-6-метилпиридин (1,06 г, 6,35 ммоль)растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,1- карбонилдиимидазол (1,08 г, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса и затем добавляют бензилпиперазин (1,12 г, 6,35 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют и хроматографируют, получая 1,78 г указанного в заголовке соединения в виде масляной фазы.

Выход: 76%.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 1,16 (3H, т), 2,36 (3H, с), 2,48 (4H, т), 3,42 (4H, с), 3,54 (2H, т), 3,95(H, с), 7,31 (5H, с), 8,19 (1H, с) b) 1- (5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-пиперазин: После добавления 1-[(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-бензилпиперазина (1,71 г, 4,61 ммоль) к раствору 30 мл этанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 5% Pd/C (палладий на угле) реакционную смесь перемешивают в атмосфере газообразного водорода (2480 г/см²) в течение 4 часов и экстрагируют дихлорметаном. Смесь сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и хроматографируют, получая 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Выход 93%.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 1,16 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,48 (2H, кв), 2,94 (4H, т), 3,52 (4H, т), 8,02 (1H, с) c) 1-[(5- Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-бензилпиперазин: После добавления 1-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонилпиперазина (0,16 г, 0,57 ммоль) и бензилхлорида (0,076 г, 0,60 ммоль)в 5 мл ДМФ в присутствии NaHCO₃ (