Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к трициклическим диазепиновым антагонистам вазопрессина и окситоцина общей формулы I, где Y представляет собой -(CH₂)_n-, где n = 0 или 1, А-В представляет собой -NR³-(CH₂)_m-, где m = 1 или 2, и фрагмент представляет собой конденсированный фенил, 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом серы. Фрагмент представляет собой 5-членное гетероциклическое (ненасыщенное) конденсированное кольцо, содержащее атом азота, где D, E и F выбираются из числа атомов углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбираемыми из атома галогена, -COCF₃, -C(O)O-низшего-(C₁-C₃)-алкила и др., заместитель R³ представляет фрагмент формулы , где Ar представляет собой остаток где R⁵ и R⁷ являются водородом, низшим-(C₁-C₃)-алкилом, низшей -(C₁-C₃)-алкоксигруппой и атомом галогена; R⁶ выбирается из фрагментов формул -NR_aCOAr', -CONR_aAr', -NR_aCOCH₂Ar' и др., где R_a является водородом, CH₂ или q = 1, R_b является CH₃ или C₂H₅; Ar' выбирается из фрагментов формул где W' является S; R⁸ или R⁹ независимо выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, -S-низшего-(C₁-C₃)-алкила, атома галогена, OH, NO₂, -O-низшего-(C₁-C₃)-алкила, CF₃; R¹⁰ выбирается из числа атомов водорода, галогена, низшего-(C₁-C₃)-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли и промлекарства. Способ получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы Ar-C(O)-Q, где заместители Z, Y, D, E, F, Ar и n охарактеризованы выше, а заместитель Q представляет собой атом галогена или активирующую группу, которую получают при превращении арилкарбоновой кислоты в смешанный ангидрид или при активировании с помощью пептидного реагента сопряжения с образованием соединения формулы I. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессина для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной почечной реабсорбцией воды, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического синдрома, повреждений центральной нервной системы и др. Способ лечения вазопрессинзависимых заболеваний.

4 c. и 9 з.п. ф-лы, 13 табл.

Настоящее изобретение относится к трициклическим непептидным антагонистам вазопрессина, которые могут быть использованы при лечении состояний, при которых необходимы пониженные содержания вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, при болезненных состояниях с чрезмерной почечной реабсорбцией воды и состояний с повышенным сосудистым сопротивлением и коронарной вазоконстрикцией.

Вазопрессин высвобождается из задней доли гипофиза или в ответ на повышенное плазменное осмотическое давление, определяемое осморецепторами головного мозга, или на уменьшенный объем циркулирующей крови и кровяное давление, воспринимаемые низкопрессорными валюморецепторами или артериальными барорецепторами. Гормон проявляет свою активность через два хорошо установленных подвида рецепторов: сосудистые (васкулярные) V₁ и почечные эпителиальные V₂ рецепторы. Вызываемое вазопрессином угнетение выделения мочи почками при посредничестве почечных эпителиальных V₂ рецепторов, способствует сохранению нормального плазменного осмотического давления, объема циркулирующей крови и кровяного давления.

Вазопрессин вовлекается в некоторые случаи застойной сердечной недостаточности, при которых увеличивается периферическое сопротивление. Антагонисты V₁ могут уменьшать системное сосудистое сопротивление, увеличивать минутный сердечный выброс и предупреждать вызываемую вазопрессином коронарную вазоконстрикцию. Следовательно, при состояниях с вызванным вазопрессином повышением общего периферического сопротивления и измененным локальным кроветоком V₁-антагонисты могут быть терапевтическими агентами.

Блокада V₂-рецепторов может быть полезной при лечении заболеваний, характеризующихся чрезмерной почечной реабсорбцией свободной воды. Угнетение выделения мочи почками регулируется высвобождением гипоталамусом вазопрессина (антидиуретический гормон), который связывается со специфическими рецепторами клеток прямого почечного канальца. Это связывание стимулирует аденилилциклазу и способствует цАМФ-опосредованному введению водных пор к поверхности просветов этих клеток. V₂-антагонисты могут корректировать жидкостное сопротивление при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, повреждениях центральной нервной системы, болезнях легких и гипонатремии.

Повышенные уровни вазопрессина имеют место при застойной сердечной недостаточности, которая наиболее часто встречается у старых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с гипонатримической застойной сердечной недостаточностью и повышенным уровнем вазопрессина V₂-антагонисты могут быть полезными при стимулировании выделения свободной воды за счет подавления действия антиуретического гормона. Исходя из биохимического и фармакологического эффектов гормонов, антагонисты вазопрессина, как ожидается, должны быть полезными при лечении и/или предупреждении артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, почечного вазоспазма, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, мозговой ишемии, внутримозгового кровоизлияния-удара, тромбообразования-кровотечения, анормального удерживания воды.

В приведенных ниже работах предшествующего уровня описываются пептидные антагонисты вазопрессина: M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); H> Gavras and B. Lammek, патент США 5070187 (1991); M. Manning and W.H. Sawyer, патент США 5055448 (1991); F.E. Ali, патент США 4766108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4, (4), 217, (май, 1991). P.D. William et al., сообщают о потенциальных гексапептидных антагонистах окситоцина (J. Med. Chem. 35, 3905, (1992)), которые также проявляют слабую активность в подавлении ваопрессина при связывании с V₁- и V₂- рецепторами. Пептидные антагонисты вазопрессина имеют недостатки или оральную активность, и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, так как они также обладают частичной агонистической активностью.

Непептидные антагонисты вазопрессина недавно были описаны в работах: Y. Yamamura et al. , Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol. , 105, 787 (1992), Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., Ltd.) EP 051667-A1, JP 04154765-A, EPO 382185-A2 и EP 0105549. Производные карбостирола и содержащие их фармацевтические композиции описаны Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., Ltd.) EP 470514-A. Heпептидные антагонисты окситоцина и вазопрессина описаны фирмой Merck and Co., M.G. Bock and P.D. Williams, EP 0533242A, M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erd, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbet et al., EP 0533243A.

Преждевременные роды могут привести к проблемам со здоровьем у младенцев и к их смерти, а ключевым медиатором в механизме родового акта является пептидный гормон окситоцин. С учетом фармакологического действия окситоцина можно предположить, что антагонисты этого гормона могут быть использованы для предупреждения преждевременных родов, B.E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993). Соединения этого изобретения являются антагонистами пептидного гормона окситоцина и могут быть использованы для контролирования преждевременных родов.

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, которые обладают антагонистической активностью по отношению к V₁- и V₂-рецепторам и проявляют in vivo антагонистическую активность в отношении вазопрессина. Соединения также обладают антагонистической активностью для окситоциновых рецепторов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, выбираемым из числа соединений общей формулы I где Y представляет собой -(CH₂)_n-, где n = 0, 1; A-B представляет собой где m = 1, 2; фрагмент представляет собой: (1) конденсированный фенил, (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом S, фрагмент представляет собой 5-членное ароматическое (ненасыщенное) конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, где D, E и F выбираются из числа атомов углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбираемыми из атома галогена, -COCF₃, -(CH₂)_q-OH, -CHO, где q = 1; заместители R_b независимо друг от друга выбираются из -CH₃ или -C₂H₅; заместитель R³ представляет собой фрагмент формулы где заместитель Ar представляет собой остаток где R⁵ и R⁷ независимо выбираются из атома водорода, низшего-(C₁-C₃)-алкила, низшей-(C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена; заместитель R⁶ выбирается из: (a) фрагментов формул (C₁-C₄)-алкил, линейный или разветвленный.

(C₁-C₄)-алкил, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил, заместители R_a независимо друг от друга выбираются из атома водорода, CH₃ или q = 1; R_b принимает значения, определенные выше; R¹ и R² независимо друг для друга выбираются из атома водорода, низшего(C₁-C₃)-алкила, низшей(C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена; (б) фрагмент формулы где заместитель R_c выбирается из атома галогена, OH-группы, где заместители R_a и R_b принимают определенные выше значения; Ar' выбирается из фрагментов формулы где W' является S, заместитель R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)алкила, -S-низшего-(C₁-C₃)-алкила, атома галогена, OH, -NO₂, -O-низшего (C₁-C₃)-алкила, CF₃; заместитель R¹⁰ выбирается из числа атомов водорода, галогена, низшего (C₁-C₃)-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Среди группы соединений, определенных формулой I некоторые подгруппы соединений являются наиболее предпочтительными. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, где заместитель R³ представляет собой фрагмент и заместитель Ar выбирается из фрагментов где заместители R⁵, R⁶ и R⁷ принимают значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными являются такие соединения, где заместитель R³ представляет собой фрагмент: и заместитель Ar выбирается из фрагментов где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный.

где циклоалкил определяется как C₃-C₆-циклоалкил, заместители R_a и R_b принимают значения, определенные выше; заместитель Ar' представляет собой фрагмент формулы где заместители R⁵, R⁸ и R⁹ и W' принимают значения, определенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где заместитель Y представляет собой -(CH₂)_n- и n = 1; фрагмент A-B представляют собой заместитель Ar представляет собой где заместитель Ar представляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил; заместители R_a и R_b принимают значения, определенные выше; а заместитель Ar' выбирается из числа фрагментов формул где заместители R⁵, R⁸ и R⁹ принимают значения, определенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где заместитель представляет собой -(CH₂)_n- и n = 0 или 1; где остаток представляет собой конденсированный фенил или тиофеновое кольцо; фрагмент A-B представляет собой где m = 1, когда n = 1 одному, и m = 2, когда n = 0; D, E, F, заместители R¹, R², R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают значения, определенные выше; заместитель R³ представляет собой остаток формулы где заместитель Ar представляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где заместитель Ar' выбирается из группы остатков где заместители W', R_a и R_b и циклоалкил принимают значения, определенные выше.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы где фрагмент выбирается из числа фенильного и тиофенового колец; заместитель R³ представляет собой остаток где заместитель Ar представляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где заместитель Ar' выбирается из группы остатков где заместители R_a, R_b, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, циклоалкил и W' принимают значения, определенные выше, заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, атома галогена, -CHO-группы Также предпочтительными соединениями являются соединения, имеющие формулы где m = 1 или 2, фрагмент выбирается из фенильного и тиофенильного колец; заместитель R³ представляет собой остаток формулы где заместитель Ar представляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где заместитель Ar' выбирается из группы остатков где заместители R_a, R_b, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, циклоалкил и W' принимают значения, определенные выше; заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, атома галогена, и -CHO-группы.

Более предпочтительными являются соединения формулы где заместитель R³ представляет собой остаток формулы где заместитель Ar представляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил, заместитель R_a выбирается и атома водорода, -CH₃или -(CH₂)_qN(CH₃)₂; Заместитель Ar' выбирается из группы остатков где q, заместители R_a, R_b, R⁵, R⁷,R⁸, R⁹, R¹¹ и W' принимают зн чения, определенныевыше.

Также предпочтительными соединениями являются соединения, имеющиеформулу где m= 1 или 2; заместитель R³ представляет собой остаток формулы где заместитель Ar представляет собой остаток ф рмулы где заместитель R⁶ представляет собой линейный или разветвленный, линейный или разветвленный, где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил, заместитель R_a выбирае ся из атома водорода, -CH₃или -(CH₂)_qN(СH₃)₂; и заместитель Ar' выбирается из группы остатков где q, заместители R⁵, R⁷, R⁸, R⁹,R¹¹ и W' принимают значения, определ нные выше.

Соединения могут быть получены в соответствии со схемой 1 привзаимодействии трициклических производных формул 3a и 3b с замещенным илинезамещенным 4-нитробензоилхлоридом 4 с образованием промежуточныхсоединений 5a и 5b. Восстановление итрогруппы промежуточных соединений 5a и 5bприводит к 4-аминобензоильным производным 6a и 6b. Восстановлениенитрогруппы промежуточных соединений 5a и 5b может быть проведено в условияхкаталитического восстановления (водород-Pd/C, Pd/C-гидразин-этанол илив условиях химического восстановления (SnCl₂-этанол, Zn -уксусная кислота, TiCl₃), а также в подобных условиях, которые хорошоизвестны для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия превращениянитрогруппы в аминогруппу выбираютс исходя из совместимости и сохранностидругих функциональных групп в молекуле.

Реакция соединений формулы 6a и 6b с ароилхлоридом илисоответствующими активированными карбоновыми кислотами в растворителе, таком какхлороформ, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и подобныерастворители, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин идиизопропилэтиламин или пиридин и аналогичные соединения, приводит ксоединениям 8a и 8b, которые являются антагонистами вазопрессина (схема 1, риложена в конце описания).

Взаимодействие трициклических производных формул 6a и 6b или скарбамоильным производным 9 или с изоцианатным производным 10 даетсоединения (схема 2) формул 11a и 11b, которые являются антагонистамивазопрессина формулы , где заместитель R⁶ представляет собой фрагментформулы (схема 2 приложена в конце описания).

Взаимодействие трициклических производных формул 6a и 6b или сарилуксусными кислотами, активированными в виде хлорангидрида 12,смешан ого ангидрида или активированного другими известными реагентами, приводитк соединениям 13a и 13b (схема 3, приложена в конце описания).

Соединения форфулы I, где заместитель Y, фрагмент A-B, Z, изаместители R¹, R², и R³ прини ают значения, определенныевыше, а остаток Ar заместителя R³ (-COAr) представляет собойфрагмент могут быть получены в соответствии со схемой 4 реакциейактивированного эфира индол-5-карбоновых кислот 14 с трициклическими производными a и 3b. Индол-5-карбоновые кислоты 14 могут быть активированы путемприготовления ангидрида, смешанного ангидрида или реакцией сдиэтилцианофосфонатом, N,N-карбонилдимидазолом или соответствующими пептиднымисопряженными реагентами. Например, производно 15 может быть получено привзаимодействии кислоты 14 с N, N-карбонилдиимидазолом в тетрагидрофуране;растворитель упаривают и полученное производное вводят в реакцию ссоединениями 3a и 3b при 100-120^oC без растворителя. С одной стороны,соединения 3 и 3b могут взаимодействовать с соединением 15 в растворителе,таком как толуол или ксилол, при температуре кипения. Активирующие реагентыдля индолилкислот 14 выбирают исходя из их совместимости с заместителемR⁴ и их реакционной способности по тношению к трициклическимпроизводным 3a и 3b в реакции образования вазопрессионовых антагонистов16a и 16b (схема 4, приложена в конце описания.) Соединения формулы I, где заместитель Y, фрагмент A-B, Z изаместители R¹, R², и R³ принимают значения, определенныевыше, а остаток Ar заместителя R³ (-COAr) представляет собойфрагмент где заместитель R⁶ представляет собой остаток формулы могут быть получены в соответствии со схемой 5 путем пр вращения впервую очередь производных 8a и 8b промежуточные соединения 17a и 17b споследующим взаимодействием этих промежуточных соединений с азидомнатрия или лития с образованием продуктов 18a и 18b.(схема 5 приложена вконце описания.) С другой с ороны, продукты 18a и 18b могут быть получены приреакции сочетания производных тетразола формулы 19 с трициклическимипроизводными 3a и 3b (схема 6). Тетразольные карбоновые кислоты активируют дляпроведения реакции сочетания с трициклическими соединен ями 3a и 3bреакцией с пептидными сопряженными реагентами, путем превращения их вхлорангидриды или смесевые ангидриды (схема 6 приложена в конце описания).

Альтернативным способом синтеза соединений настоящего изобретения, представленных формулой I где заместитель Y, фрагмент A-B, D, E, F и Zпринимают значения, описанные ранее, а заместитель R³представляет собой заключается в сочетании арилкарбоновых кислот 20 с трициклическимипроизводными 3a и 3b с образованием соединений 2 a и 21b.

Для проведения реакции сочетания арилкарбоновые кислоты активируютпутем превращения их в хлорангидриды, бромангидриды или ангидриды илипервоначальной реакцией с такими активирующими реагентами, какN,N-дициклокарбодиимид, диэтилцианофосфо ат или соответствующий активирующийреагент "пептидного типа". Способ активирования кислот 20 для проведенияреакции сочетания с трициклическими производными 3a и 3b выбирается с учетомсовместимости реагентов с другими заместителями в молекуле. Выбранн мспособом является превращение алкилкарбоновых кислот 20 в соответствующийарилхлорид. Хлорангидриды арилкарбоновых кислот 22 могут быть полученыпо стандартным методикам, хорошо известным в данной области, например,реакцией с тионилхлоридом, оксалилхл ридом и другими подобнымиреагентами. Реакцию сочетания проводят в растворителе таком как галогенированныеуглеводороды, толуол, ксилол, тетрагирофуран, диоксан, в присутствиипиридина или третичного основания, такого как триэтиламин и т.д. (схема 7).С ругой стороны, арилхлориды 22, приготовленные из арилкарбоновыхкислот 20, могут реагировать с производными 3a и 3b в пиридине или без4-(диметиламино)пиридина.

В общем случае, когда арилкарбоновые кислоты 20 активируются спомощью N, N-карбонилдимид зола и другими активирующими агентами "пептидноготипа", требуется более высокая температура, чем при использованииароилхлоридов. Реакция может быть проведена в ксилоле с более высокойтемпературой кипения или без растворителя (100 - 150^oC) (схема и 8приложены в конце описания).

Исходные соединения 3a и 3b в приведенных выше схемах 1-7 могутбыть приготовлены следующим образом. В соответствии со схемой 8алкилирование гетероциклов строения 24 алкилирующим фрагментом, таким как 23,приводит к промежуточному соединению 25. Гетероцикл 24 может содержать -карбальдегидную функцию или - карбоксильную и/или эфирную функции, какэто показано на схеме 8. Когда промежуточное соединение 25 содержит -карбальдегидную группу, гидрирование на палл дий-на-угле приводит квосстановлению и замыканию цикла в одну стадию с образованием соединения29.

В производных 25, в которых присутствует - карбоксильная и/или- сложноэфирная функция, вначале выделяют промежуточное аминокислотноепроизводное 7, а затем проводят циклизацию. Циклизацию производных 27осуществляют при нагревании или путем активирования кислотной функции(27:R¹⁵=H). Циклические лактамы 28 обычно восстанавливаютсядибораном или алюмогидридом лития с образованием промежуто ного соединения 29.Реакция трициклических производных 29 с ароилхлоридами (ArCOCl), гдезаместитель Ar принимает определенные выше значения, приводит к диазепинам26.

Трициклические производные структурного типа 26 могут бытьполучены в соответствии со схемой 9. Формилирование соединения 32 в известныхусловиях, таких как, например, формилирование по Вильсмейеру, даетпромежуточные соединения 35, которые при восстановлении и циклизации образуюттрициклы 37.

Когда Z представляет собой конденсиро анную замещенную илинезамещенную фенильную группу, по этой методике получают пирроло-[1,2-a]хиноксалины 36. Производные 36 и 37 могут реагировать с ароилхлоридами(ArCOCl), где заместитель Ar принимает определенные ранее значения, или сзамещенным или езамещенным 4-нитробензоилхлоридом или с защитной для атомаазота группировкой, такой как бензилоксикарбонилхлорид, с образованиемсоединений 38 и 39. Соединения 38 и 39 могут взаимодействовать с хлором,бромом или с галогенирующими реагентами, такими к к N-хлорсукцинимид,N-бромсукцинимид и подобными соединениями, с образованием соединений 40 и41, где заместитель R¹⁷ представляет собой атом галогена.Производные 38 и 39 могут быть формилированы или ацетилированы с выделениемпродуктов 40 и 41, де заместитель R¹⁷ представляет собой CHO- или-COCH₃-группы. Галогенирование, формилирование и ацетилированиепроизводных 36 приводит к 1-замещенным пирроло-[1,2- a]хиноксалинам. Производные 38, 39, 40 и 41, где заместитель R¹⁶ пре ставляет собойзамещенную или незамещенную 4-нитробензоильную группу, восстанавливаются до4-аминобензоильных производных 42d и 43d, которые взаимодействуют среагентами Ar'COCl, Ar'CH₂ COCl или Ar'-N(R_b)COCl, гдезаместители Ar или R_b принимают определенные выше значения, собразованием трициклических диазепинов 44 и 45 (схема 9 приложена в концеописания).

Соединения настоящего изобретения, где заместитель R³представляет собой остаток формулы а группа Ar пр дставляет собой остаток формулы где заместитель R⁶ представляет собой остаток формулы где заместители R_a, R⁵, R⁷ и Ar' принимаютзначения, определенные выше, могут быть получены в соответствии со схе ой10. Трициклические производные 46 и 47 взаимодействуют смонометилтерефталоилхлоридом 48 с образованием ароилированных метильных сложноэфирныхсоединений 49 и 50. Гидролиз метиловых сложных эфиров 49 и 50 приводит ккислотам 51 и 52, которые активирую ся для реакции сочетания путемпревращения в активированные сложные эфиры или превращения в хлорангидридыкислот 53 и 54. Реакция хлорангидридов кислот 53 и 54 с аминами формулы где Ar' принимает определенные выше значения, приводит ксоедин ниям 55 и 56. (схема 10 приложена в конце описания).

Получение некоторых трициклических диазепинов, которые могут бытьиспользованы в качестве исходных материалов для синтеза соединенийнастоящего изобретения, представлено на схемах 8 и 9. Другие т ициклическиедиазепины получают в соответствии с имеющимся в литературе методиками,или по известным в данной области методикам, или по методикам, которыеописывают синтез конкретных известных трициклических диазепинов. Такиедиазепиновые циклические сис емы, представленные ниже, при обработке вусловиях, описанных в схемах 1 - 7, 9 и 10, дают соединения настоящегоизобретения.

Трициклическая диазепиновая циклическая система,10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c]бензодиазепин, где X = , OCH₃, -OCH₂C₆H₅; Y = H, Cl, -OCH₃; X, Y = O-CH₂-O-, описана G. Stefancich, R. Silveatri, M. Artico, J. Het Chem. 30,529 (1993); та же циклическая система с заместителями в кольце описана G.Stefa cich, M. Artico, F. Carelli, R. Silveatri, G. deFeo, G. Mazzanti,I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429 (1985).

Синтез9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-9-она описан F. Povazunec, B . Decroix, J. Morel, J. Het. Chem. 29,1507, (1992), восстановление которого приводит к трициклическому гетероциклу9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепину.

Трициклическая5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]-бензодиазепиновая циклическая систе а описана L. Cecchi G. Filacchioni, J. Het. Chem.20, 871 (1983); Синтез9-оксо-9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-a] тиено[2,3-e] -[1,4]диазепина описан A. Daich, B. Decroix, Bull. Soc. Chem. Fr 129, 360 (1992); а его восстановл ние бор-диметилсульфидом дает 9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-e]тиено[2,3-e][1,4]диазепин.

A. Daich и B. Decroix описали также5-оксо-4,5-дигидропироло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]диазепин который при восстановлении дает4,5-дигидро-пирр ло[1,2-a]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин.

B. Decroix и J. Morel в журнале J. Het. Chem., 28, 81 (1991)описали пирроло[1,2-a] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин ипирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4] диазепин.

Восстановление водородом на палладии-на-угле ил химическоевосстановление такими реагентами, как цианоборгидрид натрия и уксусная кислотаприводит к дигидро-трициклическим гетероциклам Синтез трициклической 1,5-бензодиазепиновой циклической системы,6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a] [1,5]бенз диазепина, описан F. Chimenti, S.Vomero, R. Giuliano & M. Artico, IR Farmaco, Ed. Sc., 32, 339 (1977).Аннелированные 1,5-бензодиазепины, содержащие 5-членные кольца,рассмотрены в обзоре A.Chimirri, R. Gitto, S. Grasso A. , M. Monforte, G. Romeo &M. Za pala, Heterocycles, 36, N 3, 604 (1993), также описана циклическаясистема - 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепин.

Получение 5,6-дигидро-4H-[1,2,4]тиазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-5-онов из 1,2-дигидро-3H-4-диметиламино-1,5-бенз диазепин-2-онов описаноM. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia, & F. Mattioli, Eur. J. Med.Chem. 26, 489 (1991). Восстановление5,6-дигидро-4H-[1,2,4] -триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-5-онов дибораном или гидридом лития приводит ктрициклическим 5,6 дигидропроизводным.

R²¹ = H, CH₃ Соединения настоящего изобретения и их получение могут бытьдополнительно проиллюстрированы следующими примерами, которые не должнырассматриваться как примеры, ограничивающие данно изобретение.

Пример 1. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,3-дифторбензамид.

При перемешивании к раствору 0.350 г 2,3-дифторбензоилхлорида в 5мл метиленхлорида добавляют 0.346 мл триэтиламина. После перемеши ания втечение 3 мин добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [2,4]бензодиазепина и перемешивают в течение 72 ч.Реакционную массу фильтруют и твердый осадок промывают метиленхлоридом. Твердыйостаток откладывают. Объединенные фильтраты промывают водой, 2 н.раствором лимонной кислоты, 1 М раствором NaHCO₃ и рассолом. Реакционнуюсмесь сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме, получают100 г твердого продукта. Два твердых остатка объединяют и сушат.Получ ют 790 мг желаемого продукта в виде твердого соединения, т.пл. 252 -258^oC.

Пример 2. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метоксибензамид.

К раствору 0.362 г 2-метоксибензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридапр перемешивании при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина. Послеперемешивания в течение 3 мин добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина и перемешивают в течение 18 чпри комнатной температуре. Реакционную месь разбавляют 45 млметиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М растворомNaHCO₃ и рассолом, фильтруют через водный силикат магния иупаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который очищаютперекристаллизацией из этилацетата и получают 0.430 г желаемого продукта в видекристаллического вещества, т. пл. 185 - 188^oC.

Пример 3. 2-Метил-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]бензамид.

К смеси 1.93 г 4-[(2-метилбензоил)амино] ензоилхлорида в 15 млметиленхлорида при 0^oC добавляют 1.13 мл триэтиламина, перемешивают втечение 3 мин и добавляют смесь 1.0 г10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиавзепина и 5 мл метиленхлорида. Охлаждающую баню снимают иприблизительно чер з 30 мин получают раствор. Реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение 48 часов и упаривают в вакууме.Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, промывают водой, 2 н. растворомлимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рас олом. Раствор сушатсульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 3.0 г остатка. 300 мгобразца остатка очищают тонкослойной хроматографией (элюент 10%-ныйэтилацетат-метиленхлорид), выделяют 160 мг требуемого продукта. Остальнойсырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент 10%-ный этилацетат вметиленхлориде), получают требуемый продукт, который затем кристаллизуютиз этилацетата, выделяют 800 мг требуемого соединения в виде белогокристаллического вещества, т. пл. 212 - 215^oC.

Приме 4. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4-] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,5-дихлорбензамид.

К раствору 414.5 мг 2,5-дихлорбензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридадобавляют 276 мкл триэтиламина, перемешивают в течение 3 мин при0^oC и добавляют 400 м г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь упаривают ввакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают вод й, 2 н.раствором лимонной кислоты, 1 М раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическийслой сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток очищаюттонкослойной хроматографией (элюент этилацетат-гексан, 1: 1). Выделенныйостаток кристаллизуют из эт лацетата, выделяют 220 мг требуемого соединения ввиде белого кристаллического вещества, т.пл. 218 - 220^oC.

Пример 5. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид.

К раствору 318 мг 3-мети -2-тиофенкарбонилхлорида в 5 млметиленхлорида при 0^oC добавляют 346 мкл триэтиламина, перемешивают в течение3 мин и добавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную см сьперемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесьупаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 800 мгтвердого вещества. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде, промываютводой, 2 н. раствором лимонной кисло ы, 1 М раствором NaHCO₃ ирассолом. Органический слой фильтруют через водный силикат магния, сушатсульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют изэтилацетата, получают 400 мг требуемого соединения в виде белого кристаллическогов щества, т.пл. 232 - 235^oC.

Пример 6. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К раствору 415 мл 2,4-дихлорбензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридапри 0^oC добавляют 346 мкл триэтиламина, перем шивают в течение 3 мини добавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина. Охлажденную баню снимают и реакционную смесьпере