Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция

Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7. Предметом изобретения является способ кристаллизации микрокристаллов фармацевтически активных веществ, который позволяет без механической операции получать заранее определяемый гранулометрический гомогенный класс, который состоит в том, что вещество растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом при температуре, близкой к кипению, затем оставляют смесь доходить до температуры, при которой начинается кристаллизация, и отделяют образовавшиеся кристаллы. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл.

Изобретение относится к области фармакотехнологии и более конкретно к способу получения действующих начал для фармацевтического использования с контролируемой гранулометрией.

Известно, что размер кристаллов фармацевтического действующего начала играет важную роль во время приготовления сухих или жидких фармацевтических форм, заключающих в воспроизводимости препарата и постоянстве ресорбции.

Из литературы известно также, что различия в кинетике растворения возникают вследствие модификаций кристаллической структуры или свойств поверхности кристаллов или связаны с модификациями величины контактирующей поверхности /G.GILLAR Labo. Pharm - Prob et Toch N 309, 359 - 369/1981//.

Для улучшения кинетики растворения действующих начал, обладающих ограниченной растворимостью, обычно используют уменьшенные размеры частицы.

Эту проблему обычно решают за счет использования механического измельчения /дробление/ или микронизации /измельчение за счет струи воздуха/.

Исследование, проведенное на различных прогестативных веществах /HUTTENRAUCH и сотр. ISТP, Pharma /5,10/, 642-646/1989//, показало, что влияние размера частиц на скорость растворения тесно связано растворимостью веществ.

Исследования большого числа молекул для терапевтического применения показали, что размер частиц и физико-химические свойства действующих начал, которые получаются в результате механических обработок, обуславливают накопление активного начала в фармацевтических формах путем модификации их процентного содержания и скорости растворения /см. FDA paper - Guidelines Manuf Control Form ANDAS, 1985/.

Тем не менее эти способы измельчения непригодны для пульверизации всех действующих начал, некоторые из которых обладают низкими температурами плавления и становятся пастообразными или эластичными.

Другие действующие начала в силу своих физических особенностей не могут быть микронизированы /80% < 10 мкм/ даже путем неоднократного пропускания через дробилку.

В документе /NAKAGAWA и сотр. Chem. Pharm. Bull 30, 242/1982//, указывается, что удельная поверхность и кристалличность оказывают очень большое влияние на химическую стабильность в твердом состоянии порошкообразного продукта.

Скорость растворения зависит также от кристалличности продукта /В.А.HENDRIKEN. Int. Journ. of. Pharm., 60, 243-252/1990//.

При изучении влияния механических обработок, в частности, измельчения, на физико-химические свойства многих действующих начал, входящих в состав галеновой формы, оказалось, что действующие начала изменили свои физико-химические характеристики после этих обработок.

Так, было обнаружено, что произошли: - потеря кристалличности /подтверждено диффракцией рентгеновских лучей/; - изменение их удельной поверхности SW /которое может быть двукратным или трехкратным/; - ухудшение химической стабильности, подтвержденное термическим дифференциальным анализом температуры разложения /для некоторых действующих начал падение температур плавления составило 10-15^oC/; - изменение их поверхностных свойств, которое затрудняет изготовление порошкообразных препаратов. В статье GILLARD, цитированной выше, описано, что морфометрические, электрические и реологические свойства очень важны для реализации гомогенной смеси и хорошей способности к текучести.

Указанные изменения физико-химических свойств различных действующих начал подробно описаны М. OTSUKA и N. KANENIWA в International Journal of Pharmacentics 62, 65-73/1990/ и ссылках, цитированных в этой статье.

Кроме того, указывается на влияние уменьшения размера частиц, получаемых путем измельчения, на твердость таблеток, изготовляемых из этих продуктов /см. SAGAWA J.-J. Powder. Technol. fap., 20, 737-743/1983//.

Экспериментальные данные TAWASHI STP Pharma. 6/5/299-301/1990/ иллюстрируют зависимость, которая существует между уменьшением размера частиц и морфологической структурой самого продукта. Эта зависимость выражается главным образом в нерегулярности поверхности частиц и в корреляции, которая существует между поверхностью частиц и физическим поведением порошков во время приготовления фармацевтических препаратов. Шероховатый /неровный /внешний вид поверхности, влияющий на способность к текучести продукта, представляет собой один из важных факторов, которые оказывают влияние на качество порошкообразной смеси, используемой для получения фармацевтического препарата. Влияние механизма уменьшения играет еще важную роль в растворимости действующего начала.

Другие исследования также показали, что кристаллическая форма действующего начала может подвергаться трансформации /рекристаллизации/ или деформации /пластической/ в процессе сжатия /см. C. FUHRER STP PHARMA 6/5/, 294-298/1990//.

Результатом измельчения является замена кристаллов эквивалентными агломератами более мелких кристаллов, которые не улучшают ни растворимость, ни скорость растворения действующего начала.

Более того, механическое измельчение например, на ножевой дробилке, может загрязнять продукт металлическими частицами или маслом.

Цель изобретения - разработать способ получения кристаллов активного начала немеханическим путем с контролируемым размером частиц при постоянном практическим процентом содержания и без разрушения кристаллов исходного продукта.

Эта цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что продукт, который хотят закристаллизовать, предварительно растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом, при температуре, близкой к точке кипения смеси растворителей, и этот раствор охлаждают до температуры, при которой начинается кристаллизация, затем отделяют образовавшиеся кристаллы, которые имеют ту же кристаллическую систему, что и кристаллы, первоначально использованные до растворения в растворителях, но заданного размера.

Подобные способы, осуществляемые в бинарной смеси, были описаны для перекристаллизации неорганических солей, в частности пербората натрия /CHIANESE A. и др. Process Technol Proc. 89, т.6 /инд.крист.87/ 261-264/, согласно которому используют поверхностно-активное вещество в воде для рекристаллизации пербората натрия, или например, BLASZCZAK J.и сотр.Kryst Przem. Krajowe Symp. Mater Konf. 3-я /56 WYAM /89, 95-101, для гидратированного фторида алюминия.

В литературе также имеются публикации, которые изучают кристаллизацию для получения действующих начал в определенной кристаллической системе, как, например, SAS, G. A.J.M.T. и сотр., которые используют метод осаждения для получения действующего начала, закристаллизовавшегося в моноклинной системе /европ. патент, 389,035-СА /1991/ 114:214521/, или затем для отделения полиморфных форм таких как терфеналин /2 кристаллические формы/ см. T.G.FAWCETT И др. патент США N 4742175 /. Согласно другим методам готовят микрокристаллы путем осаждения в "анти-растворителе", растворяя действующее начало в водорастворимом растворителе и инжектируя в CO₂ /см. PLT Int. Appl. 90.30.782-CA/1990/ 113:178284 K/.

В способе изобретения гидрофильный растворитель выбирают так, чтобы он смешивался или растворялся в липофильном растворителе для обеспечения гомогенного раствора. Предпочтительно он образован водной смесью и в особенности водой, к которой может быть добавлен полярный растворитель и/или сложный низший алкиловый эфир.

Предпочитают использовать тройную смесь, образованную растворителями, выбираемыми из группы спиртов (метанол, этанол, бутанол, изопропанол) кетонов (ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон) этилацетата, изобутилацетата и воды, процентное содержание которой в бинарной смеси составляет 0-12%.

Поверхностно-активным веществом предпочтительном является неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое в группе, включающей сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, содержащей по крайней мере 8 C-атомов; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, содержащего по крайней мере 8 C-атомов, и сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты.

Неионное поверхностно-активное вещество выбирают из таких, которые имеют амфильный характер, но с преобладанием гидрофильного характера, с гидрофильно-липофильным балансом выше 12, например, сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как Твины 20; 40; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, например BPIJ 56-58-78-96-98-99-G3816 и 3820, G3910 и 3920 или 254-257 или RENEX или CREMOPHOR или типа PLURONIC F68.

Также пригодны сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, например MYRJ 49,51,52,53,59, так как они также улучшают растворение действующих начал, позволяют иметь очень концентрированные растворы во время кристаллизации и снижать температуру рекристаллизации для перенасыщения среды.

В зависимости от группы используемых действующих начал предпочтительно использовать тройную смесь, образованную вышеуказанными растворителями, содержащую 1-12% воды и 0,01-10% поверхностно-активного вещества и особенно предпочтительно 0,05-5%.

Эта тройная смесь может быть приготовлена за одну стадию или в несколько последовательных стадий, растворяя сначала действующее начало в одном из растворителей, к которому в случае необходимости добавляют поверхностно-активное вещество, затем вводят другой растворитель.

Объем и природу тройной смеси, используемой для перекристаллизации, выбирают в зависимости от заданного гранулометрического класса изучаемой фармацевтической формы и в зависимости от желаемого выхода.

Для определенного действующего начала необходимо составлять тройную диаграмму используемой смеси и определять пропорции растворителей. Объем тройной смеси зависит от растворимости действующего начала при температуре кипения с обратным холодильником в этой смеси. Хорошая растворимость необходима для того, чтобы иметь довольно высокие концентрации в массе, так как растворимость - это фактор, влияющий на рост кристаллов в процессе охлаждения.

Наличие воды необходимо для некоторых поверхностно-активных веществ с целью обеспечения хорошего распределения их в жидкой массе, и таким образом, для благоприятствования их включения в системе, для улучшения образования жидких и твердых фаз во время рекристаллизации и таким образом влияния на натяжение поверхности раздела фаз жидкость/твердое вещество. Эффект близости в процессе кристаллизации может нарушать регулярный рост кристаллов и приводить к группам, не имеющим очень четкой формы. Только упорядоченное расположение в пространстве частиц, образующих его, отличает кристаллы от аморфных веществ, где расположение частиц беспорядочное.

Температура нагревания тройной смеси играет важную роль. Тройная смесь, содержащая действующее начало, которое нужно рекристаллизовать, доводят до температуры, по возможности наиболее близкой к кипению вышеуказанной смеси, чтобы обеспечить значительную концентрацию рекристаллизуемого вещества и чтобы максимально снизить температуру рекристаллизации вещества.

Размер кристаллов также изменяется в зависимости от концентрации и соотношения липофильный растворитель/гидрофильный растворитель. Количество гидрофильного растворителя проходит через оптимальное значение при работе, например, с прогестативными веществами. Оно составляет 2-5% в присутствии растворителя кетонного типа, например, метилэтилкетона, для получения гранулометрического класса 35-70 мкм и предпочтительно 5% для сокращения этого разброса до 35-55 мкм.

С 7,5% того же самого вышеуказанного растворителя гранулометрический класс повышается до 70-100 мкм. Увеличение содержания гидрофильного растворителя приводит к более крупным кристаллам. Кроме того, работа в более или менее разбавленной среде приводит также к кристаллам более или менее большого размера, зависящих от используемого поверхностно-активного вещества. Правило, согласно которому получают более мелкие кристаллы, если действующее начало находится в значительной концентрации в среде для кристаллизации из монорастворителя, не всегда оправданно в настоящем способе рекристаллизации.

Скорость охлаждения, температура начала рекристаллизации, природа тройной смеси и концентрация действующего начала изменяются в зависимости от желаемого гранулометрического класса и от степени охлаждения, причем скорость перемешивания среды заранее определяется для каждого опыта. Выделение действующего начала фильтрованием осуществляют при температурах, которые в диапазоне от +45^oC до -10^oC.

Перенесение этого способа на промышленный масштаб для некоторых веществ приводит к некоторым расхождениям в гранулометрическом классе: так, для проместриена, который на 1 кг дает кристаллы размером около 50 мкм, в опыте от 60 кг дает гранулометрию 150 мкм. Необходима доработка при перенесении способа на промышленный уровень.

Действующее начало представляет собой предпочтительно соединение со стероидной структурой и в особенности производное эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана или холестана.

Из производных эстрана можно назвать эстрадиол, эстрон, эстриол или нор-тестостерон, их простые и/или сложные эфиры. Более конкретным примером производного эстрана является простой пропиловый эфир простого 17-метилового эфира эстрадиола /проместриена/ или 16-нор-тестостерон-ундеканоат.

Из производных андростана можно назвать тестостерон, его простые и сложные эфиры в положении 17; тестостероны. замещенные в положении 4,6,7 или 16, например, 4-хлор-тестостерон-6-метил-тестотерон, 7-метил-тестотерон; сложные эфиры жирной кислоты тестостерона, циклопентилацетат или циклогексилпропионат тестостирона. Производные, замещенные в положении 17, андростена-2, например, 17-ацетокси-17альфа-этинил-5альфа-андрост-2-ен.

Из производных прегнана можно назвать прогестерон, его простые енольные эфиры, циклические или линейные амины, 17альфа -гидроксилированные производные, простые эфиры 17альфа-оксипрогестерона, сложные эфиры 17альфа-оксипрогестерона; прогестероны, замещенные в положении 1; в положении 6; в положении 7 или в положении 16.

Из производных 21-окси-прегнена можно назвать кортизоновые молекулы, такие как кортизон, преднизон, медрол, дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон.

Из производных 19-нор-прогестерона можно назвать 17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17; его сложные эфиры в положении 17, также замещенные 19-нор-прогестероны, такие как 6-метил-17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17альфа и его сложные эфиры в положении 17а, такие как 6-метил-3,20-диоксо-17альфа-19-нор-4,6-диен и его сложные эфиры.

Из производных холестана можно назвать желчные кислоты, холестерол и его сложные эфиры, эргостерол, стигмастерол, калциферол.

Микрокристаллические соединения, полученные согласно способу изобретения, служат действующими началами в сухих фармацевтических композициях. Это обычные таблетки или таблетки с переменным выделением, желатиновые капсулы с лекарством или гранулы; жидкие фармацевтические композиции, годные для питья суспензии или инъецируемые суспензии для введения внутримышечно или внутрисуставно, вагинальные композиции, типа суспензий в биоадгезивных гелях, свечи или шарики с лекарственными веществами.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако никоим образом не ограничивают его объема охраны. Они показывают преимущество настоящего способа по сравнению с дроблением/измельчением.

Пример 1: Микрокристаллы гидрокортизона При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г гидрокортизона в 10 объемах растворителя, образованного: - 95,8% метилэтилкетона - 4,0% воды и - 0,2% Твина 20.

Кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 минут при перемешивании и удостоверяются, что не осталось больше суспендированных частиц. При перемешивании массу охлаждают до -10^oC. Выдерживают при этой температуре в течение 1 часа и образовавшиеся кристаллы отсасывают. Кристаллы промывают водой и сушат при пониженном давлении при температуре, близкой к 50/60^oC. Таким образом полученные кристаллы для самых крупных частиц имеют размер 25 х 30 мкм, а для самых мелких частиц размер 5 х 10 мкм. Т. пл._к: 221,5 - 220^oС.

LD/метанол/: +1562^o.

Пример 2: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного: - 89,0% метилэтилкетона - 10,5% воды и - 0,5% Miry 51.

Выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Отфильтровывают нерастворимые частицы и фильтрат охлаждают до -15^oC. Выдерживают при этой температуре 1 час до отсасывания кристаллической массы. Кристаллы промывают водой и высушивают их при 60^oC составляет 80 х 50 мкм для самых крупных и 8 х 10 мкм для самых мелких. Т.пл._к : 226-227^oС.

LD/метанол/: 842^o.

Пример 3: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного: - 87,6% ацетона - 12,0% волы и - 0,4% Твина 20.

Выделяют как и в предыдущем примере и получают кристаллы, которые для самых крупных имеют размер 200 х 75 мкм, а для самых мелких 100 х 50 мкм. Т. пл._к : 228^oC.

LD/метанол/: +862^o.

Пример 4 : Микрокристаллы преднизолона При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г преднизолона в 5 объемах растворителя, образованного: - 94,8% метилэтилкетона - 5,0% воды и - 0,2% Твина 20.

Выделяют как описано в предыдущих опытах /охлаждение до -10^oC/.

Получают кристаллы, максимальный размер которых около 55 х 40 мкм и минимальный размер 35 х 24 мкм. Т. пл._к : 240^o1.

LD/метанол/: +1674.

Пример 5 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г номегестрол-ацетата в 6 объемах растворителя, образованного: - 94,9% метанола - 5,0% воды и - 0,1% Твина 20.

Очень медленно оставляют температуру понижаться, при перемешивании, за счет внешнего охлаждения, вплоть до -5^oC. Выдерживают при этой температуре в течение 15 минут. Отделяют кристаллическую массу, отсасывают ее, затем промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 50 х 25 мкм для самых крупных частиц до 10 х 10 мкм для самых мелких частиц.

Пример 6 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного: - 92,4% метилэтилкетона - 7,5% воды - 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых простирается от 100 х 100 мкм для самых крупных до 65 х 35 мкм для самых мелких кристаллов.

Пример 7 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного: - 94,9% метилэтилкетона - 5,0% воды - 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм самых маленьких.

Пример 8 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного: - 87,9% метилэтилкетона - 12,0% воды - 1,0% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 150 х 65 мкм для самых крупных до 90 х 50 мкм самых маленьких.

Пример 9 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата Работают, как в примере 1, но используют 1,5 объема тройного растворителя, образованного: - 94,9% метилэтилкетона - 5,0% воды - 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 120 х 40 мкм для самых крупных до 70 х 50 мкм для самых маленьких.

Пример 10 : Микрокристаллы проместриена Работают, как в примере 1, но растворяя часть проместриена в 4-х объемах тройного растворителя, образованного: - 94,9% абсолютного этанола - 5,0% воды - 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм для самых маленьких.

Пример 11 : Микрокристаллы проместриена Работают, как в предыдущем примере, растворяя 30 кг проместриена в 3-х объемах тройного растворителя, образованного: - 94,9% метилэтилцетона или 85,320 л - 5,0% воды или 4,500 л - 0,2% Твина 20 или 0,80 л.

Охлаждают до -10^oC. Спустя 15 минут выдерживания при этой температуре, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Промывают их водой и высушивают их в сушильном шкафу при пониженном давлении и при температуре около 35^oC. Таким образом, полученные кристаллы имеют размер, который составляет от 125 х 100 мкм для самых крупных до 80 х 50 мкм для самых маленьких.

Продукты, которые использованы в этом примере /сырые, размельченные и микрокристаллизованные/ прошли дифференциальный термический анализ.

Раздельные испытания сырого и размельченного продукта /C114 и C114B/ двух размельченных продуктов /C108B и C114B/ и сырого и микрокристаллизованного продукта /C109 и C109M/ дали следующие результаты: - исследование продуктов C108B, C114B и C114 в идентичных экспериментальных условиях в области температур, от 12 до 142^oC, показала, что эти три продукта во время дифференциального колоритметрического анализа с разверткой температуры имеют похожие характеристики.

Плавление этих соединений дает сходную между собой температуру около 64^oC и энтальпию плавления от 72 до 74 Дж/г.

Микрокристаллы при температуре плавления 64,57^oC и энтальпии плавления 73,2 Дж/г, следовательно, сравнимы с другими продуктами.

Пример 12 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата Осуществляют два опыта по кристаллизации согласно способу изобретения из 30 кг номегестрол-ацетата.

Продукт растворяют в 4-х объемах тройного растворителя, образованного: - 94,9% метанола - 5,0% воды - 0,1% Твина 20.

Полученный кристаллический продукт имеет следующий диапазон гранулометрии /лазерный гранулометр COULTER LS 130/: опыт 1: партия 037 МС2; опыт 2: партия Л37 МС3.

Для этих двух опытов, результаты статистически сравнимы для одного гранулометрического класса, все частицы которого имеют размер менее 100 мкм.

При размельчении различных промышленных партий констатируют большую нерегулярность /см. кривые партий 23, 27, 33, 35/ в гранулометрических классах.

Пример 13: Осуществляют опыты на более крупных партиях в 40, 60 и 90 кг согласно способу, описанному в примере 12, и также получают хорошие результаты.

Опыт с 90 кг контроль S4-партия 3 дает следующий гранулометрический анализ: в % /размер/: 134,60 10% 77,82 25% 40,33 50% 19,43 75% 8,917 90% Пример 14 : Микрокристаллы прогестерона Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 6 объемах растворителя, образованного из: - 93,4% этанола, - 6,0% воды - 0,6% Твина 40.

Отделяют на холоде образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 150 х 80 мкм для самых крупных и 10 х 20 мкм для самых мелких.

Пример 15 : Микрокристаллы 17--ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ена Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 4-х объемах смеси растворителя, образованного из: - 96,5 этилацетата - 3,2% воды - 0,8% Твина 20.

Выделяют как описано выше в предыдущих примерах. Таким образом полученные кристаллы имеют среднюю гранулометрию 40-60 мкм.

Т. пл._к: 125-129^oC.

Пример 16 : Микрокристаллы андростанолона /4-дигидротестостерон/ Работают, как в вышеописанных примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 7,5 объемах растворителя, образованного из: - 91,8% метанола - 8,0% воды - 0,2% Твина 20.

Отделяют на холоду образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Кристаллы имеют среднюю гранулометрию 120 мкм.

Т.пл._к: 1822^oC. LD/спирт/: 302^oC.

Изучение с помощью дифференциального термического анализа осуществляют на промышленных партиях номогестрол-ацетата перед измельчением, после дробления и после микрокристаллизации: - образцы A и B для номегестролацетата перед измельчением; - образцы C и D для номегестролацетата после дробления; - образцы E и F для номогестролацетата после микрокристаллизации.

Микрокристаллизация осуществляется на продукте перед измельчением.

Результаты: Температура опыта составляет 290-525 R. Не обнаружен переход твердое вещество - твердое вещество. Переход твердое вещество - жидкость отмечается согласно образцам при 178179,1^oC.

Энтальпия перехода составляет около 6,8 Дж/г.

Отклонение температур при переходе твердое вещество - жидкость было более низким для образцов E и F, происходящих из микрокристаллизованного продукта согласно заявленному способу.

Термогравиметрический анализ осуществлен на образце /8/, исходном продукте. На этом типе продукта при температурах опыта 25-700^oC потери массы почти полностью около 400^oC.

Также можно исследовать гранулометрические классы, получаемые способом микрокристаллизации с помощью показывающего анализатора, снабженного приставкой /un logiciel/ VIDS 1V.

На рекристаллизованном промышленном способом продукте, согласно способу примера 12 /контроль 037 МС2/ осуществляют исследование. Результаты выражают в мкм для размеров /параметр и длина/ и в мкм₂ - для поверхностей.

Этот тип анализа позволяет подтвердить результаты, полученные лазерной гранулометрией.

В поле маленьких частиц попадают частицы размером 9-16 мкм, характерные для частиц, наблюдаемых с помощью лазерной гранулометрии.

Анализ более крупных частиц дает размеры, близкие к 70 мкм, что представляет собой величину, также наблюдаемую с помощью лазерной гранулометрии.

Хроматографическое изучение /жидкостная хроматография высокого давления/ позволяет продемонстрировать вредное влияние дробления.

Для номегестрол-ацетата это разрушение можно оценивать как около 0,2%.

Несколько примеров промышленных партий подчеркивают это явление: - Партии 028 и 031: партии перед дроблением; - Партии 028Б и 031Б: эти же партии после дробления.

Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, осуществленные при двух различных длинах волн /245 и 290 нм/ проведены для лучшего отделения примесей типа 3-кето-дельта-4- от таковых 3-кето-дельта-4,6-прегнадиена.

Для устранения этого разрушения было рассмотрено несколько способов: - один состоит в измельчении при охлаждении аппаратуры, а другой использует способ кристаллизации согласно изобретению.

Для сравнения осуществляют на практике эти оба способа на одной и той же партии действующего начала.

Партии, обозначенные как 037-МС1 - МС3 представляют собой 3 опыта рекристаллизации на установках, работающих с 30 кг, для подтверждения пригодности метода, описанного для данного класса гранулометрии.

Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, проведенные на этих полученных продуктах, осуществлялись в тех же условиях, что и условия, указанные выше.

Эти опыты показывают, что: - дробление, осуществленное с охлаждением, не устраняет продукт от разрешения; - кристаллизация согласно способу изобретения позволяет получать действующее начало наилучшего качества и в заданном классе гранулометрии, не прибегая к способу дробления.

Это явление химического разрушения также констатировано на других стероидных продуктах, в более или менее значительной степени, в зависимости от действующих начала.

Следующие примеры составов иллюстрируют использование микрокристаллизованных продуктов, полученных согласно изобретению, в особенности производных прегнана.

Указанный гранулометрический класс является самым характерным для продукта /более 80%/.

Пример 17 : Таблетки с пролонгированным выделением Единичный состав с различными дозами: микрокристаллический номегестрол-ацетат /200-300 мкм/1,25 - 10,00 мг Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг метоцел Е.4 55,00 - 70,00 мг Авицел PH 101 10,00 - 20,00 мг лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 200,00 мг.

Пример 18 : Таблетки с ускоренным выделением Единичный состав с различной дозой: микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /<50 мг/ 1,25 - 10,00 мг Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг прецирол АТО 5 1,85 - 2,00 мг Авицел PH 102 50,00 - 70,00 мг Эксплотаб или Полиплаздон XL 5,0 - 25,00 мг лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 225,00 мг.

Пример 19 : Таблетки номегестол-ацетата Единичный состав с различной дозой: микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /200-300 мкм/ 1,25 - 10,00 мг Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг Авицел PH 101 55,00 - 70,00 мг лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 220,00 мг.

Обработка результатов путем функции распределения по WEIBULL D. GIBASSIER и др. STP PHARMA, 1/10, 967-973/1985// показывает значительное различие между этими тремя составами.

Формы кривых растворения, охарактеризованные параметром этой функции, дают 0,148 для состава с быстрым выделением 1,015 для состава с нормальным выделением и 1,914 для состава с пролонгированным выделением.

Способ изобретения, следовательно, позволяет получить гранулометрический класс действующего начала, соответствующий потребностям реализуемых форм.

Констатируют, что эти две фармацевтические формы, реализуемые из промышленных партий, имеют эквивалентное бионакопление.

Пример 20 : Инъекцируемая форма на основе медроксипрогестерона или номегестрола в виде ацетатов Единичная дозировка для 1 флакона емкостью 5 мл: микрокристаллизованный медроксипрогестерон-ацетат или микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /15-40 мкм/ 500,00 мг полиэтиленгликоль 4000 200,00 мг консерванты 0,006 мг хлорид и цитрат натрия 0,15 мг вода для инъекции до общего веса 5,00 мг Пример 21 : Вагинальная или гинекологическая капсула а/. Единичная дозировка для 1-й капсулы: микрокристаллизованный прогестерон /200-300 мкм/ 50 - 500,00 мг фармацевтический вазелин 0,200 г сорбитол-сесквиолеат 0,200 г пергидросквален синтетический 1,85 г сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы весом 2,55 г б/. микрокристаллизованный номегестрол-ацетат 20,00 мг.

Витепсол Н35 и Н37 до общего веса 1-го шарика с лекарственным веществом 2,8 г.

Пример 22 : Биоадгезивный гель для кожного или гинекологического нанесения Формула для 100 г: микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 3,0 г полиэтиленгликоль 4,0 - 6,0 г карбоксиполивиниловые полимеры 0,5 - 1,0 г консерванты 0,3 мг триэтаноламин до pH 6,5 очищенная вода до общего веса 100 г.

Пример 23 : Гинекологическая биоадгезивная пена Формула для 1-го флакона с дозатором /2,5 мл/ на 50 г: микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 5,0 г карбоксиполивиниловый полимер 0,5% изобутан 5,5% основной эксципиент F 25/1 до общего веса 50,0 г Перед использованием перемешивать суспензию. Доза распределяется по 100-250 мг.

Пример 24 : Лекарства, вводимые подкожно Формула для 100 г экструдируемого материала: номегестрол-ацетат 5,0 г полиортокарбонаты до общего веса 100 г.

Температура смеси не должна превышать 185^oC для того, чтобы не ухудшалась кристаллическая форма действующего начала.

Пример 25 : Внутриматочное устройство с резервуаром Резервуар из Silastic длиной 2,5 - 3,5 см, толщиной 0,4 - 0,8 мм и диаметром 2 мм.

На 100 г суспензии: микрокристаллизованный прогестерон /80/250 мкм 0,600 - 1,0 г в виде суспензии в: суспендирующий агент 0,5 г синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г.

Пример 26 : Пластырь /повязка/ Содержимое резервуара - препарат на 100 г: микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /80 - 250 мкм/ 0,5 г карбоксиполивиниловый полимер 0,2 г коллоидальный диоксид кремния 0,2 г силиконовое масло до общего веса 100 г.

Из производных эстранов.

Пример 27 : Таблетки Единичный состав: микрокристаллизованный эстрадиол /10/50 мкм/ 1,0 - 2,0 мг коллидон 25 10,0 - 20,0 мг коллидон 90 5,0 - 10,0 мг Авицел рп 102 25,0 - 50,0 мг ПЭГ 6000 1,0 - 2,0 мг Аэрозил 200 1,0 - 2,0 мг прецирол АТО 5 1,5 - 3,0 мг полиплаздон XL 2,5 - 5,0 мг лактоза до общего веса для 1-й таблетки 185,0 - 220,0 мг.

Пример 28 : Биоадгезивные гели эстрадиола или проместриена Формула для 100 г геля: микрокристаллизованный экстрадиол или проместриен 1,0 - 2,0 г пропиленгликоль 5,0 - 10,0 г карбоксиполивиниловый полимер 0,5 - 1,0 г консерванты 0,3 мг триэтаноламин до pH 6 - 6,5 очищенная вода до общего веса 100,0 г.

Пример 29 : Вагинальная капсула Формула для одной капсулы: микрокристаллизованный экстрадиол 1,0 мг Лабрафил М 1944 CS 0,5 г пергидросквален 1,3 г сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы в 2,1 г.

Пример 30 : Пластырь /повязка/ Содержание резервуара - препарат на 100 г: микрокристаллизованный эстрадиол /80/100 мкм/ 0,5 - 1,0 г Аэрозил 0,5 г синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г Из производных андростанов.

Пример 31 : Форма таблеток Единичный состав для 1-й таблетки весом 380 мг: микрокристаллизованный 17-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ен 20,0 мг Авицел pH 101 91,20 мг Аэрозил 0,45 мг прецирол АТО 5 7,60 мг эксплотаб 4,30 мг лактоза 256,45 мг Эта форма имеет наилучший биорезерв, чем описанная ранее в литературе.

Пример 32. Гинекологический гель Состав для 100 г: микрокристаллизованный андростанолон /ДНТ/ 2,50 г пропиленгликоль 2,50 г транскутол 5,00 г консерванты 0,08 г вязкостный агент /ТЭА/ 0,25 г карбоксиполивиниловый полимер 1,50 г очищенная вода, до общего веса 100 г.

Пример 33 : Оральная капсула Микрокристаллизованный тестостерон-гептилат 50,00 мг олеиновая кислота до общего веса для 1-й капсулы 250,00 мг Оболочка: желатина, консерванты, глицерин Получают из веществ, производных 21-окси-прегнана.

Пример 34 : Оральные таблетки Единичный состав для 1-й таблетки: микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 2,50 мг Авицел pH 102 50,00 мг Аэрозил 1,80 мг Прецирол АТО 5 2,00 мг лактоза до общего веса 1-й таблетки 128,70 мг.

Пример 35 : Оральные таблетки Единичный состав для 1-й таблетки микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 0,50 мг Авицел PH 102 50,00 мг Аэрозил 1,70 мг Прецирол АТО 5 2,00 мг лактоза до общего веса 1-й таблетки 130,00 мг.

Пример 36: Для кожного применения Состав для 100 г: микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /100-325 мкм/ 0,05 - 0,10 г пропиленгликоль 5,00 г карбоксиполивиниловый полимер 1,00 г триэтаноламин до pH 6,5 очищенная вода до общего веса 100,00 г.

Пример 37: Инъекцируемая суспензия Единичный состав для 1-й ампулы емкостью 2 мл: микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /<80 мкм/ 10,00 мг Растворенное вещество суспензии: полисорбат 80 0,015 г натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,010 г хлорид натрия 0,010 г вода p.p.i до общего объема 2,00 мл Пояснения к фиг. 1A/21 - 21B/21 Фиг. 1А/21 описывает определение состояние стеклоперехода: - Начало пика = 172,6^oC; K1 = 2,401; S/K1/ = -2,1753; - Конец пика = 198,5^oC; K2 = 2,791; S/K2/ = -1,8858 Энтальпия = 9,665E + 002 мДж или -1,639E + 001 кал/г или -6,855E + 001 Дж/г Эндотермический пик ТР = 181, 385774333 Вершина температуры пика = 179,6^oC Определение состояния стеклоперехода: Гамма температур для определения Tg - температура начала = 174,2^oC - температура окончания = 181,1^oC Три температуры стеклования: 176,7^o - 178,8^o и 179,7^oC Наклон = 7,91818986688 Фиг. 1Б/21 описывает определение состояния стеклоперехода - Начало пика = 171,4^oC K1 = 2,474 S/K1 =-3,1993; - Конец пика = 201,1^oC; K2 =2,920; S/K2/ = -2,7929 Энтальпия = -1,182E + 003 мДж или -1,598E +001кал/г или -6,6798 + 001 Дж/г Эндотермический пик ТР = 181, 519107667 Вершина температуры пика: 179,7^oC Определение состояния стеклоперехода Гамма температур для определения Tg: - температура начала = 171,5^oC - температура начала = 181,9^oC Три температуры стеклования; 173,8 - 178,3 и 179,4^oC Наклон =-5,74403141606 Фиг.24/21 дает: - начальная температура : 285,2К - конечная температура : 379,3К - скорость сканирования : 2,00 C/мин - гамма усиления : 1,000 mV - масса образца : 37,200 мг - скорость улавливания образца: 2,08 с - консервация : 1,357 градусов (points) Фиг. 2Б/21 дает