Способы получения бициклических амидиногидразонов (варианты) и бициклические гидроксиамидины

Способы получения бициклических амидиногидразонов (варианты) и бициклические гидроксиамидины

Реферат

 

Изобретение касается способа получения фармацевтически активных соединений формулы V где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R₁ и R₂ обозначает иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила, А обозначает -(CH₂)_n, где n равно 1,2,3 или 4, и R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или их таутомеров, или их солей, который, как указано в описании, проходит через соединения формулы I где R₁, R₂ и А имеют указанные значения, или их соли, а также применения новых соединений I в качестве промежуточных соединений. 3 с. и 6 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым способам получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, и к новым бициклическим гидроксиамидинам, которые являются промежуточными соединениями для получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, в виде различных таутомерных форм, а также в виде смеси таутомеров; и/или, если им еются солеобразующие группы, в виде солей.

Способы получения фармацевтически активных амидиногидразонов описаны в ЕР 0456133А (опубликованном 13.11.1991). В патенте описываются, например, три способа получения (4-амидино-1-инданон-2'-амидиногидразона) формулы Va и его солей.

Первый способ состоит в том, что 4-циано-1-инданон формулы В в пиридине и в присутствии триэтиламина при температуре примерно 40^oC с помощью сероводорода превращают в 4-тиокаркабамоил-1-инданон формулы С Полученный 4-тиокарбамоил-1-инданон в абсолютном метиленхлориде в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывают триэтилоксонийтетрафторборатом в соответствующем этилтио-иминоэфир формулы D который далее в абсолютном этаноле преобразуют с помощью хлорида аммония при кипении и последующей хроматографии на смоле-адсорбенте превращают в гидрохлорид 4-амидино-1-инданон формулы Е который затем превращают с помощью аминогуанидин-гидрокарбаната в водно-метальном растворе при кипении в присутствии соляной кислоты в гидрохлорид соединения формулы Va.

Второй способ состоит в том, что 4-циано-1-инданон с помощью сероводорода переводят в соединение формулы С, как описано выше. Затем это соединение нагревают непосредственно с гидрокарбонатом амидиногуанидина в этанольном растворе соляной кислоты в условиях рефлюкса с получением 4-тиокарбамоил-1-инданон-2'-амидиногидразон формулы F в виде гидрохлорида. Последний с помощью триэтилоксонийтетрафторбората в метиленхлориде и в атмосфере аргона при комнатной температуре превращают в соответствующий дигидрохлорид- этилтио-иминоэфира формулы G который далее в абсолютном этаноле с помощью хлорида аммония и последующей хроматографической очистки на смоле-абсорбенте превращается в дигидрохлорид соединения формулы Va.

Желательно было бы найти способ получения соединений формулы Va, который не требует преобразования с ядовитым, газообразным сероводородом и где все промежуточные и конечные продукты после реакции выделяются непосредственно в кристаллическом виде, так, что не потребуется никакого хроматографического разделения.

Третий способ, описанный в ЕР 0456133А, заключается в том, что 4-циано-1-инданон сначала превращают с помощью гидрокарбоната аминогуанидина в водно-метанольной соляной кислоте в условиях рефлюкса в течение 4 дней в гидрохлорид 4-амидино-1-инданон-2'-амидиногидразона формулы Н который обрабатывают в абсолютном метаноле метилатом натрия в условиях рефлюкса и далее обрабатывают хлоридом аммония с получением дигидрохлорида соединения формулы Va.

Желательно найти новый способ, который в отличие от последнего способа без длительных реакций, таких как, например, 4-дневное превращение, и приводит к соединению формулы Н в условиях рефлюкса.

Неожиданно был обнаружен способ с использованием нового типа промежуточных продуктов и селективного каталитического гидрирования N-оксиамидиногруппы 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов формулы V где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из двух радикалов R₁ и R₂ обозначает заместитель иной, чем водород, и выбран из метила и этила, А обозначает -(СН₂)_n, где n равно 1,2,3 или 4, и R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомеры; или его соли.

Способ заключается в том, что соединение формулы I где R₁, R₂ и А имеют значения, указанные выше, или его соль подвергают взаимодействию с аминогуанидином формулы III где R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомером или его солью с получением оксиамидиносоединения формулы IV где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и А имеют значения, указанные для соединений формулы V, или его таутомера, или его соли.

Полученное оксиамидиносоединение формулы IV, или его таутомер либо в свободном виде в присутствии кислоты, либо в виде соли селективно гидрируют в присутствии катализатора, с получением соединения формулы V, где радикалы имеют вышеуказанные значения, или его таутомеров, или его солей, с последующим, при необходимости, переводом соли полученного соединения формулы V или его таутомера в свободную форму или другую соль, и/или с разделением полученной смеси изомеров соединения формулы V или его таутомера или его солей на изомеры, и/или переведением соединения формулы V или его таутомера в другое соединение формулы V или его таутомер.

Предпочтительно при получении соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R₁ и R₂ обозначает водород, А обозначает -СН₂-, и каждый из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ обозначает водород, из соединения формулы I, использовать соединение формулы I, или его соли, и соединения формул III и IV, или их таутомеры; или их соли, в которых каждый из радикалов R₁ и R₂ обозначает водород и А обозначает -СН₂-, и соединения формул III и V, или его таутомерах, или их солей, где каждый из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ обозначает водород.

При этом желательно трансформацию соединений формулы I в соединения формулы IV осуществлять при использовании 1-2-кратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, при этом аминогуанидин формулы III желательно использовать в виде соли галоидоводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты добавлением сильной кислоты, в смеси из воды одного или нескольких спиртов при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси; а селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидиносоединения формулы IV в соединение формулы V предпочтительно осуществлять в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рК_s>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температурах в пределах от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при пропускании водорода до поглощения его рассчитанного количества с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли использованной кислоты.

Другой способ согласно изобретению является способом получения соединений формулы V, где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R₁ и R₂ обозначает заместитель, отличный от водорода, выбранный из метила и этила, А обозначает -(СН₂)_n, где n равно 1,2,3 или 4, и R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомеры; или его соли, заключается в том, что соединение формулы II где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R₁ и R₂ обозначает иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила, А обозначает -(СН₂)_n, где n равно 1,2,3 или 4, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы I или его соли, где R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше.

Полученное соединение формулы I или его соль обрабатывают аминогуанидином формулы III где R₃, R₄, R₅, R₆ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомером, или его с солью получением оксиамидиносоединения формулы IV где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше для соединений формулы V, или его таутомера, или его соли. Оксиамидиносоединение формулы IV, или его таутомер, в свободном виде в присутствии кислоты или виде его солей селективно гидрируют в присутствии катализатора, получая соединение формулы V, где радикалы имеют вышеуказанные значения, или его таутомер, в виде соли, и, при необходимости, соль соединения формулы V или его таутомер переводят в свободную форму или в другую соль, и/или полученную смесь изомеров соединения формулы V или его таутомер, или его соль, разделяют на изомеры, и/или соединение формулы V или его таутомер переводят в другое соединение формулы V или его таутомер.

Предпочтительно при получении соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R₁ и R₂ обозначает водород, А обозначает -СН₂-, и каждый из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ обозначает водород из соединения формулы II, использовать соединение формулы II, соединения формулы I или их соли и соединения формул III и IV, или их таутомеры, или их соли; где каждый из радикалов R₁ и R₂ обозначает водород и А обозначает -СН₂-, а в соединении формулы III, или их тауомерах, или их солях каждый из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ обозначает водород.

При этом желательно при осуществлении указанного способа превращение соединений II в соединения формулы I при параллельной трансформации карбонил- и цианогруппы осуществлять двойным-десятикратным молярным количеством гидроксиламина или соли гидроксиламина по отношению к молярному количеству соединения формулы II, с помощью неорганической кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты в воде, ди-низш.алкилнизш.алканоиламиде или смеси воды с одним или несколькими спиртами при температурах в пределах от -30 до 100^oC, при нормальном давлении и при нейтрализации кислоты гидроксидом, карбонатом или гидрокарбонатом, солью слабой органической кислоты или вторичным или третичным амином, а превращение соединений формулы I в соединение формулы IV предпочтительно осуществлять с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, при этом, как правило, аминогуанидин формулы III применяют в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, либо сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем добавления сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидинового соединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рК_s>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода до поглощения его рассчитанного количества, с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли соответствующей кислоты.

При осуществлении способа возможно также преобразованиt соединений формулы II в соединения формулы I осуществлять ступенчато с последовательной трансформацией сначала 1-кетогруппы и затем цианогруппы, причем вначале трансформируется кетогруппа в положении 1 центрального бицикла с помощью гидроксиламина, при этом гидроксиламин берется в одно-, двухкратном молярном избытке по отношению к соединению формулы II и гидроксиламин вступает в реакцию в виде солей галоидводородной кислоты в спирте при температуре от примерно 75 до 80^oC, с получением соответствующего цианоксима, который затем с помощью двух-, трехкратного молярного количества гидроксиламина в виде соли галоидводородной кислоты в спирте в присутствии алкоголятов щелочноземельных металлов при температурах от 60^oC до температуры кипения с обратным холодильником, трансформацией цианогруппы переводят в соответствующее соединение формулы I, которое далее переводят в соединение формулы IV с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III применяется в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем введения сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидиносоединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рК_s>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температурах в пределах от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода до поглощения его рассчитанного количества с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли соответствующей кислоты.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы I где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из двух радикалов R₁ и R₂ обозначает заместитель, отличный от водорода, и выбран из метила и этила, А обозначает -(СН₂)_n, где n равно 1,2,3 или 4, или его соль.

Предпочтительно соединение формулы I, где R₁ и R₂ обозначают водород, А обозначает -СН₂-, или его соль.

Соединения формулы I являются ценными промежуточными продуктами в органическом синтезе, в частности, для получения лекарственных средств. Они являются, в частности, промежуточными продуктами для получения фармацевтически активных оксиамидинозамещенных амидиногидразонов вышеуказанной формулы IV и, в частности, бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов вышеуказанной формулы V, которые описаны, например, в ЕР 0456133А в качестве ингибиторов S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC) и тем самым являются ингибиторами роста как эукариотических, так и прокариотических клеток. Это подавляющее действие соединений формулы V может использоваться для терапии опухолевых заболеваний и для лечения инфекционных заболеваний, вызванных простейшими организмами.

Один неожиданный аспект настоящего изобретения заслуживает внимания. Каталитическое гидрирование амидоксиновых солей в амидиновые соли уже известно (выложенная заявка ФРГ 1568144, где описывается восстановление только в неводных средах). Однако, в литературе имеются ссылки на то, что гидрирование оксимов возможно в подобных условиях, как, например, гидрирование гидразонов. Например, как ацетоноксим, так и фенилгидразон бутиральдегида гидрируются в присутствии никелевых катализаторов в течение от 1 до 2 часов в неводных растворителях [Winans F.C. и Adkins H. J. Am. Chem. Soc.55, 2051 (1933)] . При этом из ацетоноксима образуется изопропиламин, из фенилгидразона бутиральдегида - н-бутиламин, ди-н-бутиламин и анилин. Таким образом происходит также расщепление -N-N-связи гидразонов. Вместе с тем является неожиданным, что каталитическое гидрирование соединения формулы IV избирательно на амидоксимовой группе осуществляется без одновременного расщепления или восстановления группы =N-NR₃-(С=NR₆)-NR₄R₅.

Общие понятия, использованные ранее и далее по тексту, имеют в рамках настоящего изобретения, предпочтительно, следующие значения.

В зависимости от структуры соединения формул I,II,III,IV и/или V могут находится в виде смесей изомеров или чистых изомеров. Например, если R₁ и/или R₂ обозначают иные заместители, чем водород, то соответствующие соединения формулы I могут быть в виде рацематов или чистых энантиомеров. В соединениях формул I и IV оксиамидиногруппа может иметь конфигурацию Е- и/или Z- [формула (Е) или (Z)], кроме того, возможно наличие таутомерных форм Т в которых радикал Х обозначает один из радикалов формулы где Y обозначает один из двухвалентных радикалов =NOH (в формуле I) или (в формуле IV), где А, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения.

Предпочтительной является Z-конфигурация (Z), однако возможно также в равновесном растворе или в твердой форме наличие Е-формы (Е) или таутомера (Т), в частности, их незначительных количеств. Поскольку речь идет о соединениях формулы I или IV, то постоянно охватываются все имеющиеся в равновесии изомеры и/или таутомеры.

В соединениях формулы I оксииминогруппа в 1-м положении бицикла может находиться в конфигурации "син" или "анти" или на обеих конфигурациях.

Понятие "низший" означает содержание в радикале включительно до 7, предпочтительно включительно до 4, атомов углерода.

Обычно радикалы R₁ и R₂ расположены на бициклическом ядре (или его первой ступени) вместо атомов водорода этого бицикла.

Когда упоминается "соединение, таутомер или его соль или соединения, таутомеры или соли", то это означает "один или несколько", если не указывается иное. Если говорится о "соединениях", то под этим следует понимать отдельные соединения, соль или соли, если имеются солеобразующие группы, изомер или изомеры, поскольку возможна изомерия, и/или таутомер или таутомеры, поскольку возможна таутомерия; если не указано иное.

Низший алкил представляет собой, в первую очередь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительно этил или метил.

Таутомеры могут образовываться, например, в том случае, если в соединениях формул III или VR₃, R₄ и/или R₅ обозначают водород. Соответствующий гуанидиновый радикал в формулах III, IV и V в виде -N(R₃)-С(=NR₆)-NR₄R₅ может находиться также в таутомерных формах, в частности -N=C(NR₆)-NR₄R₅, -N(R₃)-С(-NНR₆)= NR₅ или -N(R₃)-С(-NНR₆)= NR₄. Специалисту известны такие и подобные таутомеры. Соединения общих формул I,III,IV и V охватывают все соответствующие таутомеры.

Если А обозначает группу -(СН₂)_n и R₁ и R₂ не обозначают водород, то соответствующий заместитель R₁ и/или R₂ может находиться также на атоме углерода группы -(СН₂)_n-.

Радикал А обозначает двухвалентный линейный радикал формулы -(СН₂)_n-, где n равно 1,2,3 или 4, предпочтительно равно 1 или 2, в частности, равно 1.

Соли соединений формулы V представляют собой прежде всего фармацевтически применяемые нетоксичные соли присоединения кислот с кислотой [PA], которая обозначает моно- или поликарбоновую кислоту, выбранную из алкановых кислот, которые могут быть незамещенными или одно- или многократно замещенными; алкеновых кислот, которые могут быть незамещенными или замещенными, циклоалкилкарбоновых кислот, арилкарбоновых кислот, арил-низший алкилкарбоновых кислот, гетероциклилкарбоновых кислот, алкансульфокислот, которые могут быть незамещенными или замещенными, арилсульфокислот (арил-SO₂-), алкилсерных кислот, N-замещенных сульфаминовых кислот, органических кислот баз карбокси-, сульфо-, сульфат- или фосфогрупп, и неорганических кислот, как, например, угольная кислота, галоидводородные кислоты, как, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная или пирофосфорная кислота.

Следующие определения относятся к кислотам [PA] (PA] обозначает "протоновую кислоту): Алкановые кислоты представляют собой прежде всего C₁-С₂₀-алкановые кислоты, предпочтительно C₁-С₇-алкановые кислоты, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пентановая кислота, гексановая кислота или гептановая кислота, или, кроме того, октановая кислота, декановая кислота или додекановая кислота, предпочтительно, уксусная кислота, пропионовая кислота или октановая кислота, причем эти кислоты являются незамещенными или одно- или многократно, особенно одно-шестикратно замещенными гидроксильной группой, например, однократно замещенной, такой как гликолевая кислота, молочная кислота или 2-оксимасляная кислота, либо многократно замещенной, в частности, иметь до пяти гидроксильных групп, как, например, в глюконовой кислоте или глюкозамонокарбоновой кислоте ("глюкогептоновая кислота"); карбоксильной группой, например, C₁-С₂₀-алкандикислоты, прежде всего C₁-С₇-алкандикислоты, такая как янтарная кислота, а также адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота или азелаиновая кислота; гидроксильной и карбоксильной группой, например, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая или галактаровая кислота; амино- или амино- и карбоксильной группой и/или иметь один или два радикала, независимо выбранных из меркапто, метилмеркапто, гидроксильной группы, фенила, 4-оксифенила, циклогексила, имидазолила или индолила, такие, как, например, аминокислоты, в частности, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота в (D)-, (L)- или (D,L)-, предпочтительно (D)- или (L)-форме; замещенная амино- или амино- и карбоксильной группой и/или имеющая один или два радикала, независимо выбранные из меркапто (также в оксидированной форме, такой как соответствующий дисульфид из двух молекул соответствующего меркаптана), метилмеркапто, гидроксильной группы, фенила, 4-оксифенила, нафтила, циклогексила, имидазолила или индолила, как, например, аминокислоты, например, N-моно- или N,N-ди-низшие алкиламинокислоты, такие, как, например, N-метилглицирин, или N-низшие алканоиламинокислоты, такие, как, например, N-метилглицирин, или N-низшие алканоиламинокислоты (например, N-ацетилглицирин), N-ацетиласпарагин или N-ацетилцистин, оксогруппой, как, например, пировиноградная кислота или ацетоуксусная кислота, фосфо- и аминогруппы, такие, как, например, фосфосерин, или фосфо- и гидроксильную группу, как, например, 2- или 3-глицерофосфорная кислота, глюкоза-6-фосфорная кислота, глюкоза-1-фосфорная кислота или фруктоза-1,6-бифосфорная кислота. Аминокислоты представляют собой прежде всего - аминокислоты, которые могут находиться в (D)-, (L)- или (D,L)-форме, предпочтительно (L)- или (D)-форме, и при наличии других асимметрических центров могут находиться в виде других изомеров, например, выбранные из глицина (H-Gly-OH), аланина (H-Ala-OH), валина (H-Val-OH), норвалина (-аминовалериановая кислота), лейцина (H-Leu-OH), изолейцина (Н-Ile-OH), норлейцина (-аминогексановая кислота, (Н-Nle-OH), серина (Н-Ser-OH), гомосерина (- амино--оксимасляная кислота), треонина (Н-Thr-OH), метионина (Н-Met-OH), цистеина (Н-Cys-OH) (который также может находиться в оксидированной форме как цистин), фенилаланина (Н-Phe-OH), тирозина (Н-Tyr-OH), -фенилсерина (-/ оксифенилаланин), фенилглицина, -нафтилаланина (Н-Nal-OH), циклогексилаланина (Н-Cha-OH), циклогексилглицина, триптофана (Н-Trp-OH), аспарагиновой кислоты (Н-Asn-OH), аспарагина (H-Asn-OH), аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты (Н-Glu-OH), глутамина (Н-Gln-OH), гистидина (Н-His-OH), -оксилизина, орнитина ((,-диаминовалериановая кислота), ,-диаминомасляной кислоты, ,-диаминопропионовой кислоты, аргинина (Н-Arg-OH) и лизина (Н-Lys-OH). Особенно предпочтительными аминокислотами являются глицин, серин, цистин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, прежде всего аспарагиновая и глутаминовая кислоты.

Алкеновые кислоты представляют собой, например, C₂-С₁₀-алкендикислоты, которые являются незамещенными, как, например, малеиновая кислота или фумаровая кислота, или замещенными, предпочтительно гидроксильной группой, такой как, например, оксималеиновая кислота (таутомер: щавелевоуксусная кислота), или низшим алкилом, например, метилом, такая как, например, метилмалеиновая кислота.

Циклоалкилкарбоновые кислоты представляют собой предпочтительно C₄-С₁₂-циклоалкилкарбоновые кислоты, где циклоалкильный радикал является моно-, би- или трициклическим, предпочтительно моноциклическим или трициклическим, например, циклопентил, циклогексил, циклопентил или адамантил, и, например, незамещенным, такая как, например, циклогексанкарбоновая кислота или адамантанкарбоновая кислота.

Арильный радикал в арилкарбоновых кислотах имеет, например, от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода, и выбран, например, из фенила, 1- или 2-нафтила и индана, и является незамещенным, такая, как, например, бензойная кислота, или замещенным, предпочтительно 1-3 радикалами, выбранными независимо от низшего алкила, такого как, например, метил, галогена, такого как, например, фтор, хлор или бром, гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, например, метоксигруппы, фенокси-, низшей алканоилокси-, такой как, например, ацетокси-, амино- или карбоксильной группы. Примером такой кислоты может быть салициловая кислота, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота или фталевая кислота.

В арил-низших алкилкарбоновых кислотах арил имеет значение, указанное для арилкарбоновых кислот, и может быть незамещенным или замещенным, а низший алкил является предпочтительно метилом или этилом, причем низший алкил может быть незамещенным как, например, фенилуксусная кислота, или замещенным, например, гидроксильной группой, такая как, например, миндальная кислота.

В арил-низшей алкенилкарбоновых кислотах арил имеет определение, указанное для арилкарбоновых кислот, а низший алкенил имеет предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, такая как, например, коричная кислота.

Гетероциклилкарбоновые кислоты могут содержать, например, гетероциклил из от одного до трех колец, предпочтительно из одного или двух колец, который является насыщенным или частично, или полностью ненасыщенным, предпочтительно насыщенным или ненасыщенным, и иметь от 5 до 12 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7 атомов, выбранных из углерода и до трех гетероатомов, причем предпочтительно имеют от одного до двух гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, прежде всего кислорода и азота, причем гетероциклил, например, представляет собой пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил или полностью, или частично насыщенные производные этих групп или пиранил, или фуранил, и незамещенные, такие как, например, никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, или одно-, пятикратно замещенные, предпочтительно гидроксильной группой и/или оксинизшим алкилом, в частности, гидроксильной группой или оксиметильной группой, например, глюкуроновая или галактуроновая кислота.

Алкансульфокислоты представляют собой прежде всего C₁-С₂₀-алкансульфокислоты, предпочтительно низшие алкансульфокислоты, такие как, например, метансульфокислота или этансульфокислота, которые могут быть незамещенными или замещенными, предпочтительно одним-двумя радикалами, выбранными из гидроксильной группы и сульфогруппы, такие как, например, 2-оксиэтансульфокислота или алкандисульфокислоты, например, низшая алкансульфокислота, в частности, этан-1,2-дисульфокислота.

В арилсульфокислотах арил имеет значение, указанное для арилкарбоновых кислот и является незамещенным, таким как, например, бензолсульфокислота, или замещенным, как, указано выше, в частности, низшим алкилом, например, метилом, например, 2-, 3- или 4-метилбензолдисульфокислота, или другим сульфонилрадикалом, таким, как, например, 1,3-бензолдисульфокислота или нафталин-1,5-дисульфокислота, особенно 1,5-нафталиндисульфокислота.

Алкилсерные кислоты представляют собой прежде всего C₁-С₂₀-алкилсерные кислоты, в частности, низшие алкилсерные кислоты, в частности, метилсерные кислоты или этилсерные кислоты, или додецилсерные кислоты.

N-замещенные сульфаминовые кислоты представляют собой, например, N-циклоалкилсульфаминовые кислоты, где циклоалкил обозначает предпочтительно C₄-С₁₂-циклоалкил и циклоалкильный радикал является моно-, би- или трициклическим, как, например, циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил, предпочтительно моноциклическим, таким как, например, N-циклогексилсульфаминовая кислота, или N-алкилсульфаминовые кислоты, предпочтительно N-низший алкилсульфаминовая кислота, как, например, метил-, этил- или пропилсульфаминовая кислота.

К органическим кислотам без карбоксильных, сульфо-, сульфат- или фосфогрупп относятся, например, соединения, содержащие кислые гидроксильные группы, например, аскорбиновая кислота.

Основными кислотами являются соляная кислота, серная кислота, угольная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-оксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозамонокарбоновая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая кислота, галактаровая кислота, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота, N-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота, N-ацетиласпарагин, N-ацетилцистин, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота, фосфосерин, 2- или 3-глицерофосфорная кислота, глюкоза-6-фосфорная кислота, глюкоза-1-фосфорная кислота, фруктоза-1,6-бифосфорная кислота, малеиновая кислота, оксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этан-1,2-дисульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, метил-, этил- или пропилсульфаминовая кислота, или аскорбиновая кислота.

Очень важными являются хлористый водород, серная кислота, уксусная кислота, октановая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота или N-циклогексилсульфаминовая кислота, особенно хлористый водород, молочная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота или бензолсульфокислота.

Указанные кислоты, в частности, те, которые содержат несколько кислых групп с различной кислотностью, протоны которых могут диссоциировать, могут находиться также в виде смешанных солей с катионами, например, катионами щелочных металлов, как, например, ионами натрия или калия, солей щелочноземельных металлов, таких как, например, соли магния, или соли цинка, причем указанные смешанные соли, содержат по меньшей мере еще один диссоциируемый протон на кислотном компоненте, или могут находиться в образованных солях в виде, где не все протоны освобождены, однако по меньшей мере один протон находится на соответствующем основании формулы V. Таким образом, угольная кислота может применяться, например, в виде бикарбоната, такой как, например, бикарбонат натрия или калия.

Соли присоединения основания формулы V с кислотой [PA] могут находиться также в виде гидратов. Кристаллы могут также включать растворители, использованные для кристаллизации.

В зависимости от структуры соли присоединения кислот настоящего изобретения могут находиться в виде смесей изомеров или чистых изомеров. Если, например, R₂ обозначает один из указанных заместителей, иных чем водород, то соответствующие соли присоединения кислот формулы V могут находиться в виде рацемических солей или энантиомерных солей, а также в виде диастереомерных солей, например, в присутствии кислот [PA] с асимметрическими центрами, как, например, в указанных аминокислотах, молочной кислоте или винной кислоте.

Аналогично соединениям формулы V соединения формул I, III, IV и V и другие реагенты при синтезе соединений формулы V могут быть в виде солей, указанных для соединений формулы V, а также соответственно в виде гидратов или в виде кристаллов, включающих растворитель. Для выделения или очистки могут быть использованы также фармацевтически непригодные соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения исп