Бензо[f]хинолиноны, способ ингибирования, способ получения бензо(f)хинолинонов, способ расщепления рацематов и соль ди- п-толуоил-(d) или (l)-винной кислоты

Бензо[f]хинолиноны, способ ингибирования, способ получения бензо(f)хинолинонов, способ расщепления рацематов и соль ди- п-толуоил-(d) или (l)-винной кислоты

Реферат

 

Бензо[f]хинолинон формулы I, где R - Н, алкил или феналкил; Z и Z' - Н, алкил или один из Z и Z' с R⁵ образуют связь углерод-углерод; Y - Н или метил или с R¹ образует связь углерод-углерод; R¹ - Н или с одним из Y или R³ образует связь углерод-углерод; R² - Н или С_1-4алкил; R³ - Н или с R¹ образует связь углерод-углерод; R⁴ - Н или с R⁵ образует связь углерод-углерод; R⁵ - Н или с одним из Z или Z' образует связь углерод-углерод; n - 1 или 2; Х - Н, галоген, NO₂, циано, СF₃, С_1-6алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, амидо или группа -А O- R⁶, где А - С_1-6алкилен, С_2-6алкенил или С_2-6алкинилен; R⁶ -галоген, гидрокси, СF₃, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, амидо, алкиламидо или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения 1 представляют собой сильнодействующие селективные стероидные ингибиторы 5-редуктазы, полезные в лечении доброкачественных образований предстательной железы, облысения у мужчин, угрей, себореи. 7 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл. (I)

Эта заявка является частичным продолжением заявки с серийным N 07/781039, поданной 21 октября 1991 г., которая также частичное продолжение заявки с серийным N 07/748116, поданной 21 августа 1991 г.

Настоящее изобретение относится к гекса- и октагидробензо[f]хинолинонам, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения и их использованию в качестве стероидных ингибиторов 5 -редуктазы.

Общеизвестно, что некоторые нежелательные физиологические условия, такие как доброкачественный избыточный рост предстательной железы, обычное облысение мужчин, обыкновенные угри, себоррея, андрогенное облысение, гирсутизм и рак предстательной железы диктуются андрогеном и зависят от 5 -дигидротестостерона (ДГТ).

Фермент 5 -редуктаза является посредником в преобразовании тестостерона в более сильнодействующий локально андроген ДГТ, то есть на сам орган. Было установлено, что ингибиторы 5 -редуктазы блокируют образование ДГТ и улучшают нежелательные физиологические состояния. Недавно были описаны два изофермента 5 -редуктазы в организме человека (обозначены как тип 1 и 2). Andersson et al. , Рroc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 87. 3640-3644 (1990); Andersson et al., Nature, 354, 159-161 (1991). Кроме некоторых структурных различий два фермента демонстрируют различия в отношении их биохимических свойств, особенностей экспрессии, генетики и фармакологии, Andersson et al., Nature, 354, 159-161 (1991); Jenkius, et al., Journal of Clinical Investigation, 89, 293-300 (1992). В настоящее время серьезно исследуется роль, которую играют два изофермента 5 -редуктазы в действии андрогена. Эти изоферменты обычно описываются как 5 -редуктаза 1 или 2 или 5- -редуктаза типа 1 или типа 2.

Полезными соединениями для торможения 5 -редуктазы являются производные стероида, такие как азастероиды (Rasmusson, et al., J.Med.Chem., 29 (11), 2298-2315 (1986); и производные бензоиламинофенокси-бутановой кислоты, такие, которые описаны в ЕПВ 291245.

Некоторые соединения бензо[f]хинолинона известны, См., например, Cannon, et al. , Synthesis, 6, 494-496 (1986); Kiguchi, et al., Heterocycles, 18, (Special Jssue), 217-220 (1982); Cannon, et al., J. Med. Chem., 22 (4), 341-347 (1979); Cannon, et al., J. Med. Chem., 23 (1), 1-5 (1980); Ninomiya, et al., J. Med. Chem. Soc. Perkin Traus 1, 12, 2911-2917 (1984); and Horri, et al. , Chem. Pharm. Bull., 16, (4), 668-671 (1968). Эти ссылки в основном касаются синтеза и допаминергической оценки раскрытых в них соединений. Ссылки не предполагают новых гекса- и октагидробензо[f]хинолинонов настоящего изобретения или того, что такие соединения будут полезны в качестве стероидных ингибиторов 5- редуктазы.

Соответственно, одной из целей изобретения является получение новых гекса- и октагидробензо[f] хинолинонов, которые представляют собой сильнодействующие селективные стероидные ингибиторы 5 -редуктазы, полезные в лечении доброкачественных образований предстательной железы, облысения у мужчин, угрей, себорреи, андрогенного облысения, гирсутизма и рака предстательной железы.

Другая цель изобретения - дать терапевтические композиции для лечения упомянутых заболеваний.

Еще одна цель изобретения - методы лечения этих заболеваний.

Другие цели, признаки и преимущества будут очевидны специалистам из следующего описания и формулы изобретения.

Настоящее изобретение обеспечивает получение новых гекса- и октагидробензо[f]хинолин-3-онов, которые являются эффективными стероидными ингибиторами 5 -редуктазы.

Более конкретно, изобретение относится к соединениям, имеющим формулу где R - водород, C₁-C₄ алкил, незамещенный или замещенный фен(C₁-C₄)алкил; Z и Z' - независимо выбраны из водорода и C₁-C₄ алкила или один из Z и Z' объединяется с R⁵, чтобы образовать связь углерод-углерод; Y - водород или метил или объединяется с R¹, чтобы образовать связь углерод-углерод; R¹ - водород или объединяется с одним из Y или R, чтобы образовать связь углерод-углерод; R² - водород или C₁-C₄ алкил; R³ - водород или объединяется с R¹, чтобы образовать связь углерод-углерод; R⁴ - водород или объединяется с R⁵, чтобы образовать связь углерод-углерод; R⁵ - водород или объединяется с одним из Z или Z', чтобы образовать связь углерод-углерод; n - 1 или 2; X - водород, галоген, NO₂, циано, CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкоксикарбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, меркапто, C₁-C₆ алкилтио, C₁-C₆ алкилсульфинил, C₁-C₆ алкилсульфонил, или группа -A-R⁶, где A - C₁-C₆ алкилен, C₂-C₆ алкенилен или C₂-C₆ алкинилен; и R⁶ - галоген, гидрокси, CF₃, C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкоксикарбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, C₁-C₄ алкилсульфониламино, аминосульфонил или C₁-C₄ алкиламиносульфонил, или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что (a) по меньшей мере один из R¹ и R⁵ - водород; (b) если R - водород, метил, этил или бензил, X - не водород или метокси; и (c) если R -метил, R² - не метил.

Это изобретение также предусматривает фармацевтические препараты, которые включают соединение вышеуказанной формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.

Раскрывается также способ торможения 5- редуктазы. Более конкретно, предложены методы лечения множества заболеваний, которые связаны с активностью 5- редуктазы у млекопитающих. Среди этих заболеваний - доброкачественные образования предстательной железы, облысение у мужчин, угри, себоррея, андрогенное облысение, гирсутизм и рак предстательной железы. Эти методы используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Хотя соединения настоящего изобретения тормозят действие обоих изоферментов 5- редуктазы, они демонстрируют большую селективность как ингибиторы 5- редуктазы типа 1.

Еще один аспект изобретения - класс новых промежуточных соединений, полезных в получении соединений этого изобретения, а также способ получения достаточно оптически чистых активных соединений настоящего изобретения.

Промежуточные соединения имеют формулу где X - водород, галоген, NO₂, циано, CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкоксикарбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, меркапто, C₁-C₆ алкилтио, С₁-C₆ алкилсульфинил, C₁-C₆ алкилсульфонил, или группа-A-R⁶, где A - C₁-C₆ алкилен, C₂-C₆ алкенилен или C₂-C₆ алкинилен; и R⁶ - галоген, гидрокси, CF₃ C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкоксикарбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, C₁-C₄ алкилсульфониламино, аминосульфонил или C₁-C₄ алкиламиносульфонил; и n - 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль.

Аспект способа изобретения, который использует промежуточное соединение формулы II - способ для получения фактически оптически чистого активного соединения с формулой где R - водород, C₁-C₄ алкил, незамещенный или замещенный фен (C₁-C₄)алкил; Z и Z' - независимо выбраны из водорода и C₁-C₄ алкила; Y - метил; R² - водород или C₁-C₄ алкил; n- 1 или 2; X - водород, галоген, NO₂, циано, CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкокси-карбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, меркапто, C₁-C₆ алкилтио, C₁-C₆ алкилсульфинил, C₁-C₆ алкилсульфонил, или группа -A-R⁶, где A - C₁-C₆ алкилен или C₂-C₆ алкенилен или C₂-C₆ алкинилен; и R⁶ - галоген, гидрокси, CF₃, C₁-C₆ алкокси, карбокси, C₁-C₆ алкоксикарбонил, амино, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, амидо, C₁-C₄ алкиламидо, C₁-C₄ диалкиламидо, C₁-C₄ алкилсульфониламино, аминосульфонил или C₁-C₄ алкиламиносульфонил, или его фармацевтически приемлемой соли; который включает a) реакцию 1-метил-2-тетралона с оптически активным амином для получения соответствующего 1-метиленамина; и b) реакцию 1-метиленамина с , - ненасыщенным карбониловым соединением для получения соответствующего метанобензоциклооктан-4-она; и c) реакцию метанобензоциклооктан-4-она с кислотным или основным катализатором для получения соответствующего 2,3,4,4a, 9,10-гексагидро-4a-метил-фенантрен-2-она, и d) окислительное расщепление указанного фенантрен-2-она для получения соответствующего 3-[1-метил-1-(2-кето-1,2,3,4-тетрагидронафтил)]пропионовой кислоты; и e) реакцию указанной пропионовой кислоты с аммиаком или первичным амином для получения соответствующего 10b-метил-1,2,3,4,6,10b-гексагидробензо[f] хинолин-3-она; f) восстановление указанного гексагидробензо[f]хинолин-3-она для получения соответствующего октагидробензо[f]хинолин-3-она, как указано выше.

Используемый здесь термин "алкил" означает алкиловый радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода, такие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, т-бутил и, если указано, высшие гомологи и изомеры, такие как н-пентил, н-гексил, 2-метилпентил и прочие.

Термин "алкилен" означает двухвалентный алкиловый радикал с прямой цепью с указанным числом атомов углерода, такой как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил. Таким же образом "алкенилен" означает двухвалентную ненасыщенную углеводородную группу с прямой цепью, имеющую указанное число атомов углерода и одну двойную связь углерод-углерод, такую как винилен, 1-пропилен-1,3-диил, 2-пропилен-1,3-диил, 2-бутен-1,4-диил, 1-бутен-1,4-диил и прочие. "Алкинилен" означает двухвалентную углеводородную группу с прямой цепью, имеющую указанное число атомов углерода и одну тройную связь углерод-углерод, такую как 1,2-ацетилендиил, 1-пропин-1,3-диил, 2-бутин-1,4-диил и другие.

Термин "фен(C₁-C₄)алкил" означает алкиловый радикал с прямой или разветвленной цепью с 1-4 углеродами, однозамещенный незамещенным или замещенным фенильным кольцом, в котором заместители одинаковые или разные галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, амино, C₁-C₄ алкиламино или C₁-C₄ диалкиламино. Типичные фен(C₁-C₄)алкильные группы включают бензил, 2-фенет -1-ил, 3-фенпроп-1-ил, 4-фенбут-1-ил, 1-фенет-1-ил, 2-фенпроп- -1-ил, 2-(4-галофенил)ет-1-ил, 4-галобензил и прочее.

Термин "алкокси" означает любой из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и другие. Термин "галоген" и "гало" означает любой из фторо, хлоро, бромо и йодо. Термин "алкилтио" означает любой из метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио и другие.

Термин "амидо" означает аминокарбонильную (-C(O)NH₂) группу. Термин "алкиламино" означает группу - NH(C₁-C₄ акил) и термин "алкиламидо" означает группу -C(O)NH (C₁-C₄ алкил). Там, где указан заместитель "C₁-C₄ диалкиламино"[(-N) C₁-C₄ алкил)₂] или "C₁-C₄ диалкиламидо" /-C(O/N)C₁-C₄ алкил)₂/, каждая алкильная группа независимо имеет 1-4 атомов углерода.

Термин "алкилсульфонил" означает группу S(O) (алкил), где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. Таким же образом термин "алкилсульфонил" означает группу - SO₂ (алкил), где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. Термин "алкилсульфониламино" означает группу - NHSO₂, (C₁-C₄ алкил). Термин "аминосульфонил" означает группу - SO₂NH₂ и термин "алкиламиносульфонил" означает группу - SO₂NH (C₁-C₄ алкил).

Октагидробензо[f] хинолинонами настоящего изобретения являются те соединения формулы I, в которых R¹, R³, R⁴ и R⁵ - водород. Соответственно, гексагидробензо[f]хинолонами настоящего изобретения являются соединения формулы I, имеющие на два протона меньше, чем описано в определениях для формулы I.

Соединения настоящего изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный углерод, представленный атомом углерода со звездочкой в формуле Ia ниже.

Соединения настоящего изобретения также существуют как индивидуальные цис-d- и цис-l-стереоизомеры, а также как транс-d- и трас-l-стереоизомеры и смеси таких изомеров. Две дис и две транс конфигурации показаны ниже в формуле 1b-1e.

Соответственно, соединения настоящего изобретения включают не только смеси двух или нескольких таких индивидуальных изомеров, но также индивидуальный изомер.

Кроме того, существуют другие диастереомеры в зависимости от R², Z и Z' заместителей. Соединения настоящего изобретения включают смеси двух или нескольких диастереомеров и индивидуальные изомеры.

Следующие соединения иллюстрируют соединения, охваченные объемом формулы I: цис-dl-8-бромо-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-бромо-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-бромо-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-йодо-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8,9-дихлоро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8,9-дихлоро-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-окгагидробензо [f]хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; цис-dl-8-хлоро-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-4,8-диметил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-он; цис-dl-4,8-диметил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-он; транс-dl-8-фторо, 4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-окгагидробензо[f] хинолин-3-он; цис-dl-8-фторо-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-4-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; цис-dl-4-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; цис-dl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-окгагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-фторо-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-этоксикарбонилэтендиил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-этокси-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-метокси-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10a-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-этоксикарбонилэтандиил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-метоксикарбонилэтендиил-4-метил-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-карбоксиэтендиил-4-метил-1,2,5,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо [f]хинолин-3-он; транс-dl-8-т-бутиламинокарбонилэтендиил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5 6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-2-( -метил)-4-метил-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-2-( метил)-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-бромо-6,6-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-бромо-4,6,6-триметил-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; цис-dl-8-бромо-4,6,6-триметил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-т-бутил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-т-бутил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-фторо-4, 10b-диметил-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; цис-dl-8-фторо-4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; цис-dl-8-хлоро-4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-он; транс-dl-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-3-хлоро-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; цис-dl-8-хлоро-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-9-нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-9-нитро-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-9-амино-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-9-хлоро-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[f] хинолин-3-он; dl-8-хлоро-2,3,4,4a,5,6-гексагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-бромо-4-метил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро, 4-метил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[f] хинолин-3-он; dl-8-хлоро-4-метил-2,3,4,4a,5,6-гексагидробензо[f] хинолин-3-он; транс-dl-8-хлоро-2-( -метил)-4-метил-1,2,3,4,4a, 10b-гексагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-т-бутиламинокарбонилэтандиил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-фенил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-винил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он; транс-dl-8-этоксикарбонил-4-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b октагидробензо[f] хинолин-3-он.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых: R - водород или C₁-C₄ алкил; Z и Z' - независимо водород или метил; Y - водород или метил и находится в транс-конфигурации по отношению к водороду 4a положения; R¹, R³, R⁴ и R⁵ - водород; R² - водород или метил; n - 1 или 2; X - галоген, CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₄ алкокси или -A-R⁶, где A - C₁-C₄ алкилен и R⁶ - C₁-C₄ алкоксикарбонил; или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что (b) если R - водород, метил или этил, X - не водород или метокси; и (c) если R - метил; R² - не метил.

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те с формулой I, в которых R - водород или метил; Z и Z' - оба водород или метил; Y - водород или метил и находится в транс-конфигурации по отношению к водороду 4a положения; R¹, R³, R⁴ и R⁵ -водород; R²- водород или метил; n - 1 или 2; X - галоген, CF₃, или C₁-C₄ алкил, или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что (c) если R - метил, R² - не метил.

Как упоминалось выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных упомянутой формулой. Хотя по сути нейтральное, конкретное соединение этого изобретения может иметь достаточно кислотную, достаточно основную или обе функциональные группы и соответственно реагировать с любым из ряда нетоксичных неорганических оснований и нетоксичных неорганических и органических кислот, чтобы образовать фармацевтически приемлемую соль. Кислотами, обычно используемыми для получения солей кислотного присоединения, являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и прочие, и органические кислоты, такие как n-толуол сульфо, метан- сульфокислота, щавелевая кислота, n-бромо-фенил-сульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная, уксусная и прочие кислоты. Таким образом, примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликоллят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделят и прочие. Препочтительными фармацевтически приемлемыми солями кислотного присоединения являются те, которые формируются с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и те, которые формируются с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфокислота.

Соли кислотного присоединения включают те, которые получают от нетоксичных неорганических оснований, таких как гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов или аммония и другие. Такие основания, полезные в получении солей этого изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия. Наиболее предпочтительны соли калия и натрия. Соединения настоящего изобретения получают с использованием известных специалистам процедур. Эти соединения настоящего изобретения, где Y - водород, предпочтительно синтезируются по схеме 1 (см. в конце текста).

Если X, n и R - как определены выше для формулы I, R-EAA - электрофильный алкилирующий агент и R^a и R^b - независимо выбраны из водорода и C₁-C₄ алкила или могут быть взяты вместе с атомом азота, чтобы получить 5-7 членную гетероциклическую группу, которая может также включать атом кислорода, при условии, что оба R^a и R^b не могут быть водородом в одно и то же время.

Как показано на синтетической схеме 1, 4_a-10_b гексагидробензо[f]хинолиноны представляют собой промежуточные соединения, которые при восстановлении двойной связи дают соединения этого изобретения и/или соединения, полезные в качестве промежуточных соединений для получения соединений этого изобретения.

Гексагидробензохинолиноны получаются из незамещенного или замещенного в кольце фенацетилхлорида. Фенацетилхлорид коммерчески доступен или получается хорошо известными специалистам процедурами. Обычно, соответствующе замещенная фенилуксусная кислота реагирует с тионилхлоридом, фосфористым трихлоридом, оксалилхлоридом или фосфористым пентахлоридом, предпочтительно тионилхлоридом, при условиях, хорошо известных специалистам, чтобы получить соответствующий фенацетилхлорид.

Реакцией ациляции Friedel-crafts фенацетилхлорида с этиленом в присутствии кислотного катализатора Льюиса и в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей достигается замыкание кольца в получении 2-тетралона. Подходящие кислотные катализаторы Льюиса включают AlBr₃, AlCl₃, CaCl₃, FeCl₃, SbCl₅, ZrCl₄, SnCl₄, BCl₃, BF₃, SbCl₃ и прочие, предпочтительно AlCl₃. Растворители, полезные для этой реакции, включают карбон дисульфид, метиленхлорид, нитрометан, 1,2-дихлорэтан, нитробензол и другие, предпочтительно метиленхлорид. Активация фенацетилхлорида с кислотой Льюиса проводится при температурах от -78^oC до 25^oC.

Добавление этилена экзотермично по характеру и при использовании стандартных процедур охлаждения применяются температуры от -78^oC до около 30^oC.

Затем продукт реакции 2-тетралона аминируется первичным или вторичным амином, предпочтительно пирролидином, в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей, чтобы получить соответствующий энамин. В случае первичного амина это может сопровождаться таутомером имина. Реакция завершается удалением воды, что может делаться при повышенных температурах от 80 до 110^oC с использованием подходящего азеотропа растворителя или при комнатной температуре использованием подходящего обезвоживающего агента, такого как молекулярные сита или сульфат магния. Подходящими растворителями являются апротонные органические растворители, такие как бензол, толуол, ТГФ, CH₂Cl₂ и этилацетат.

Продукт реакции энамина затем реагирует с акриламидом в присутствии кислоты и в присутствии или отсутствии инертного или почти инертного растворителя или смеси растворителей, чтобы получить гексагидро-2-(1Н)-бензо[f] хинолинон. Кислоты в этой реакции включают сильные органические или минеральные кислоты, предпочтительно п-толуол сульфокислоту (пТСК). Хотя реакция может проводиться в растворителе, желательно его не использовать. Реакция проводится при температурах от 90^oC до около 130^oC.

Затем гексагидро-2(1Н)-бензо[f] хинолинон может восстанавливаться до соответствующих октагидробензо[f] хинолинонов настоящего изобретения. Далее октагидробензо[f]хинолиноны могут N-алкилироваться для получения последующих соединений настоящего изобретения.

Как вариант, гексагидро-2(1Н)-бензо[f]хинолиноны вначале могут N-алкилироваться, а затем восстанавливаться до соответствующих N-алкил-октагидробензо[f]хинолин(3)-онов настоящего изобретения.

Восстановление проводится реакцией гексагидробензо[f] хинолинона или N-алкил-гексагидробензо[f] хинолинона с соответствующим восстановительным агентом в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей. Подходящие восстановительные агенты включают гидрогенизацию над металлическим катализатором и реагенты переноса гидрида, такие как формат аммония над катализатором металла, предпочтительно триэтилсилан/трифторуксусная кислота. Подходящие растворители включают инертные или почти инертные органические растворители, предпочтительно метиленхлорид. Используются температуры от 0^oC до 69^oC, предпочтительно около 25^oC.

N-алкилирование проводится реакцией гексагидробензо[f] хинолинона или октагидробензо[f] хинолинона с электрофильным алкилирующим агентом, R-EAA, где R - как определено выше для формулы 1, в присутствии основания в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей. Для этой реакции EAA - предпочтительно йодо. Основание - обычно гидрид металла, амид или алкоксид металла, предпочтительно гидрид натрия. Обычно эта реакция проводится при температурах от -30^oC до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.

Эти соединения настоящего изобретения, где Y - метил, предпочтительно синтезируются по схеме 2 (см. в конце текста), где X, n и R - как определены выше для формулы I, и R^a и R^b и R-EAA - как определены выше для схемы 1.

Как показано на схеме 2, 4a-метил-гексагидробензо[f] хинолин-2(1Н)-он является промежуточным соединением, который восстанавливается для получения соединений настоящего изобретения и/или соединений, полезных в качестве промежуточных соединений для получения соединений этого изобретения.

Энамин готовится процедурами, показанными на схемах 1 и 2 и описанными выше для синтетической схемы 1. Энамин алкилируется реакцией с электрофильным алкилирующим агентом, предпочтительно метилйодидом в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей. Температуры для этой реакции обычно от 0^oC до 60^oC. Реакционная смесь затем подвергается гидролизу с водной кислотой, предпочтительно смесью ацетата натрия, этилацетата и уксусной кислоты. Для получения 1-метил-2-тетралона в этой реакции используются температуры от 0^oC до около 30^oC.

Далее 1-метил-2-тетралон реагирует, как показано на схеме 2 с использованием реагентов и процедур, описанных выше для схемы 1, с тем, чтобы получить соединения настоящего изобретения, где Y - метил.

Эти соединения настоящего изобретения, где Z, Z' или оба - C₁-C₄ алкил, готовятся в соответствии с процедурами по схеме 1 и схеме 2, за исключением того, что в замыкании кольца Friedel-crafts используется реакция фенацетилхлорида, соответствующего алкена, а не этилена; показанного на обеих схемах 1 и 2. Примеры подходящих алкенов для использования в этой реакции включают пропилен, 1-бутен, изо-бутилен, 3,3-диметил-1-бутен, 2-пентен, 4-метил-2-пентен, 3-метил-1-бутен, 2-метил-2-бутен, 2,3-ди-метил-2-бутен и другие.

Эти соединения формулы I, где R² - C₁-C₄ алкил, готовятся из соединений, полученных по схемам 1 и 2, предпочтительно, где R - C₁-C₄ алкил, незамещенный или замещенный фен (C₁-C₄) алкил, как показано на следующей схеме 3 реакции: где Y, X, n, R и R² - как описаны выше для формулы I, за исключением того, что R - не водород, и R²-EAA электрофильный алкилирующий агент, где R² - как определено выше для схемы 1. R-(алкил или феналкил) соединение реагирует с основанием, таким как амид металла или алкоксид металла, предпочтительно гексаметилдисилазид калия, в инертном или почти инертном растворителе для смеси растворителей при температуре от -78^oC до около 25^oC. Затем алкилирование осуществляется добавлением соответствующего электрофильного алкилирующего агента, предпочтительно C₁-C₄ алкилйодида, чтобы получить 2-(C₁-C₄ алкил) соединения формулы I.

Для этих соединений формулы I, где R - H, атом азота 4- положения сначала блокируется подходящей амино защитной группой, такой как т-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и затем реагирует, как показано выше, на схеме 3. После алкилирования в 2-положении атом азота 4-положения - не защищен. Реакции защиты и разблокирования защиты проводятся при стандартных условиях для таких реакций.

Альтернативный метод получения этих соединений настоящего изобретения, где Y - метил, показан ниже на схеме 4 (см. в конце текста), где R, X и n - как определены выше для формулы I.

Другой аспект этого изобретения относится к конкретному способу получения оптически активных изомеров соединений этого изобретения. Как показано выше на схеме 4, 1-метил-2-тетралон реагирует с хиральным амином, таким как 1-фенилэтиламин в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей для получения соответствующего энамина. Если используется первичный хиральный амин, энамин можно получить посредством таутомера имина. Реакция проводится удалением воды, что можно сделать при повышенных температурах от 80^oC до 110^oC с использованием подходящего азеотропа растворителя или при комнатной температуре использованием подходящего обезвоживающего агента, такого как молекулярные сита или сульфат магния.

Энамин затем реагирует с подходящим альфа, бета-ненасыщенным карбониловым соединением, предпочтительно метилвинилкетоном в реакции присоединения michael с последующим гидролизом мягкой водной кислотой, чтобы получить 5, 6, 7, 8, 9, 10-гексагидро-8-гидрокси-5,8-диметил-5,9-метанобензо- циклооктан-11-он. Эта реакция проводится в эфирном растворителе, таком как ТГФ, диоксан или другие в инертной атмосфере, такой как аргон или азот при температуре от 10^oC до 50^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Альфа, бета-ненасыщенное карбониловое соединение в этой реакции используется от стехеометрических количеств реактантов до избытка с предпочтением избытка. Подходящие кислоты включают органические карбоновые кислоты и хлорную кислоту, предпочтительно уксусную кислоту.

Метанобензоциклооктан-II-он обрабатывается кислотным или основным катализатором, предпочтительно этоксидом натрия или калия в протонном растворителе, предпочтительно этаноле при нагревании с обратным холодильником для получения 2,3,4,4a,9,10-гексагидро-4a-метил-фенантрен-2-она.

Фенантрен-2-он окислительно расщепляется подходящим окислительным агентом, таким как озон, KMnO₄, CrO₃ или предпочтительно тетраокисью рутения в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей от -78^oC до около 100^oC, предпочтительно от -10^oC до около 10^oC, чтобы получить 6-[1-метил-1-/2-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил/] пропионовую кислоту. Обычно растворитель будет инертным или смесью растворителей, а предпочтительно смесью из 2 частей тетрахлорметана, 3 частей ацетонитрила и 2 частей воды.

Пропионовая кислота реагирует с аммиаком или первичным амином (NHR, где R - как определено выше для формулы I) в инертном или почти инертном растворителе или смеси растворителей, предпочтительно 2-пропаноле при температуре от 95^oC до 200^oC, предпочтительно от 165^oC до 180^oC, чтобы получить 10b-метил-1,2,3,4,6,10b-гексагидробензо[f] хинолин-3-он настоящего изобретения. Предпочтительно эта реакция проводится при относительном отсутствии окисляющих агентов, таких как воздух, в герметичном реакторе или в чем-либо в этом роде.

Гексагидробензо[f]хинолинон можно восстановить до соответствующего октагидросоединения настоящего изобретения практически теми же процедурами, которые описаны выше на схемах 1 и 2.

Следуя процедурам на схеме 4 и описанным выше, получают практически чистые оптически активные изомеры соединений этого изобретения, где Y - метил.

Асимметричный синтез отдельных энантиомерных соединений формулы I или их предшественников проводится реакцией энамина формулы Схема 5 с производным акрилоила формулы где Y, X, R² и n - как определены выше для формулы I; C - уходящая группа, такая как хлор, бром, фтор, йод, толуолсульфонат, метансульфонат и симметричные или асимметричные ангидриды; и R^c - 1-фенэтил. 1-Фенэтил заместитель в последующем расщепляется с использованием трифторуксусной кислоты. -COG- радикал акрилоил производного является активированной формой -COOH, который можно активировать другими способами, такими как активными эфирами, смешанными ангидридами и другими.

Условия способа для проведения синтеза отдельного изомера на схемах чрезвычайно мягкие. В большинстве случаев было выявлено, что хороших выходов можно достичь в краткие периоды времени при температурах диапазона окружающей среды. Например, используются температуры от 0^oC до 150^oC и время реакции в пределах от нескольких минут до нескольких часов, максимум, является достаточным. Среда реакции - двухфазная смесь подходящего органического растворителя и водного раствора мягкого основания. Полезные растворители включают, например, галоалканы, эфиры, включающие тетрагидрофуран, и нитрилы, включающие ацетонитрил. Предпочтительными мягкими основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов; более высокоосновные реагенты, такие как гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов и другие могут использоваться в некоторых случаях, но бикарбонаты предпочтительнее. При желании процесс может проводиться без основания.

Продукты этого синтеза легко изолируются обычными этапами обработки. Использование этого способа обеспечивает особо чистый синтез форм продукта реакции с одним изомером.

Надо понимать, что продукты настоящего способа могут использоваться как таковые, учитывая их биологическую активность, или их можно использовать как промежуточные соединения в дополнительных способах, чтобы получить активные соединения в объеме формулы I.

Гексагидробензо[f] хинолин-3-оны формулы I, имеющие