Циклические амиды или их сельскохозяйственно пригодные соли, фунгицидная композиция, способ борьбы с болезнями растений, вызванными фитопатогенными грибами

Циклические амиды или их сельскохозяйственно пригодные соли, фунгицидная композиция, способ борьбы с болезнями растений, вызванными фитопатогенными грибами

Реферат

 

Изобретение относится к циклическим амидам , замещенным в -положении различными арильными группами, их сельскохозяйственно пригодным солям и составам на их основе, и их использованию в качестве фунгицидов системного или избирательного действия. Указанные соединения представлены общей формулой I (значение радикалов см. в формуле изобретения). 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 33 табл.

Настоящее изобретение относится к циклическим амидам, замещенным в -положении различными арильными группами, их сельскохозяйственно пригодным солям и составам на их основе, и их использованию в качестве фунгицидов системного или избирательного действия.

В заявке ЕР-А-398692 раскрываются амиды формулы I, пригодные для использования в качестве фунгицидов для защиты культурных растений от болезней. Указанные соединения представлены следующей общей формулой где R¹ и R² каждый независимо означает водород, низший алкил или низший циклоалкил.

Все соединения, раскрываемые в ЕР-А-398692, содержат арильный остаток, связанный с ациклической алкоксииминоацетамидной группой. Нигде в указанной заявке не упоминается о получении циклических амидов предлагаемого изобретения.

В заявке PCT WO 93/07116 описываются соединения формулы II, которые можно использовать в качестве защитных фунгицидов культурных растений. Указанные соединения представлены следующей общей формулой II где W означает или Указанная заявка также не предлагает циклических амидов настоящего изобретения.

Известно получение производных 4-нитрофенилизоксазолона J.Heterocyclic Chem., (1987), 24, с.465, фенилпиразолонов J.Heterocyclic Chem., (1988), 25, стр.1307, и арил-изотиазолинонов Astraliah J.Chem., (1977), 30(8), с.1815.

Однако не известно использование указанных соединений в качестве фунгицидов и получение орто-замещенных производных предлагаемого изобретения.

Данное изобретение предлагает соединения формулы I, включая все геометрические и пространственные изомеры, сельскохозяйственно пригодные их соли, агрономические составы на их основе и их использование в качестве фунгицидов: где A означает O; S; N; NR⁵, или CR¹⁴; G означает С или N; при условии, что если G означает C, то A имеет значения O, S, NR⁵, и свободная двойная связь имеется у радикала G; а если G означает N, то A принимает значения N или CR¹⁴, и свободная двойная связь имеется у радикала A; W означает O или S; X означает OR¹; S(O)_mR¹; или галоген; R¹, R² и R⁵ каждый независимо означает H; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₂ - C₆-алкенил; C₂ - C₆-галогеналкенил; C₂ - C₆-алкинил; C₂ - C₆-галогеналкинил; C₃ - C₆-циклоалкил; C₂ - C₄-алкилкарбонил, C₂ - C₄-алкоксикарбонил; или бензоил, возможно замещенный радикалом R¹³; R³ и R⁴ каждый независимо означает H; галоген-; циано-; нитро-; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₂ - C₆-алкенил; C₂ - C₆-галогеналкенил; C₂ - C₆-алкинил; C₂ - C₆-галогеналкинил; C₁ - C₆-алкоксил; C₁ - C₆-галогеналкоксил; C₂ - C₆-алкенилокси-; или C₂ - C₆-алкинилокси-; Y означает -O-; -S(O)_n-; -chr⁶chr⁶-; -CR⁶=CR⁶-; -CC-; -chr⁶O-; -Ochr⁶-; -chr⁶S(O)_n-; -S(O)_nchr⁶-; -chr⁶O-N=C(R⁷)-; -(R⁷)C=N-OCH(R⁶)-; -C(R⁷)=N-O-; -O-N-C(R⁷); -chr⁶OC(= O)N(R¹⁵)-; или непосредственную связь; причем направленность указанной связи Y такова, что остаток ее, изображенный слева, связан с фенильным ядром, а остаток ее, изображенный справа, связан с радикалом Z; R⁶ независимо означает Н или C₁ - C₃-алкил; R⁷ означает Н; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₁ - C₆-алкокси-; C₁ - C₆-галогеналкокси-; C₂ - C₆-алкенил; C₂ - C₆-галогеналкенил; C₂ - C₆-алкинил; C₂ - C₆-галогеналкинил; C₃ - C₆-циклоалкил; C₂ - C₄-алкилкарбонил; C₂ - C₄-алкоксикарбонил; циано- или морфолинил; Z означает C₁-C₁₀-алкил, C₂ - C₁₀-алкенил, или C₂ - C₁₀-алкинил, каждый из которых может быть замещен R⁸, или Z означает C₃ - C₈-циклоалкил или фенил, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов, R⁹, R¹⁰ или как радикалом R⁹, так R¹⁰, или Z означает 3 - 14-членную неароматическую гетероциклическую ядерную систему, выбранную из группы, состоящей из моноциклического ядра, конденсированного бициклического ядра и конденсированного трициклического ядра, или Z означает 5 - 14-членную ароматическую гетероциклическую ядерную систему, выбранную из группы, состоящей из моноциклического ядра, конденсированного бициклического ядра и конденсированного трициклического ядра, при этом каждую неароматическую или ароматическую циклическую систему, содержащую от 1 до 6-гетероатомов, независимо выбирают из группы, состоящей из 1 - 4 атомов азота, 1 - 2 атомов кислорода и 1 - 2 атомов серы, причем каждая неароматическая или ароматическая циклическая система может быть замещена одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так и R¹⁰; или R⁷ и Z, взятые вместе, образуют группу -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, причем каждая группа CH₂ может быть замещена 1 - 2 атомами галогена; или Y и Z, взятые вместе, образуют или R³, Y и Z, выбирают вместе с фенильным кольцом с образованием нафталинового кольца, замещенного у любого атома ядра свободным радикалом R⁴, при условии, что если R³, Y и Z выбирают вместе с фенильным кольцом с образованием нафталинового кольца, замещенного радикалом R⁴, а A - S, W - O, X - SCH₃ и R² - CH₃, то R⁴ имеет любое значение, кроме H; J означает -CH₂-; -CH₂CH₂-; -OCH₂-; -CH₂O-; -SCH₂-; -CH₂S-; -N(R¹⁶)CH₂-; или -CH₂N(R¹⁶)-, причем каждая CH₂-группа может быть замещена 1 - 2 CH₃-группами; R⁸ означает группу, выбранную из группы, состоящей из 1 - 6 атомов галогена; C₁ - C₆-алкокси-; C₁ - C₆-галогеналкоксила; C₁ - C₆-алкилтио-; C₁ - C₆-галогеналкилтио-; C₁ - C₆-алкилсульфинила; C₁ - C₆-алкилсульфонила; C₃ - C₆-циклоалкила; C₃ - C₆-алкенилокси-; CO₂(C₁ - C₆-алкила); NH(C₁ - C₆-алкила); N(C₁ - C₆-алкила); циано-; или нитро-, или R⁸ означает фенил, фенокси, пиридинил, пиридинилокси, тиенил, фуранил, пиримидинил, или пиримидинилокси, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R¹¹, R¹² или как радикалом R¹¹, так и R¹²; R⁹ означает группу, выбранную из 1 - 2 атомов галогена; C₁ - C₆-алкила; C₁ - C₆-галогеналкила; C₁ - C₆-алкокси-; C₁ - C₆-галогеналкокси-; C₂ - C₆-алкенила; C₂ - C₆-галогеналкенила; C₂ - C₆-алкинила; C₁ - C₆-алкилтио-; C₁ - C₆-галогеналкилтио-; C₁ - C₆-алкилсульфинила; C₁ - C₆-алкилсульфонила; C₃ - C₆-циклоалкила; C₃ - C₆-алкенилокси-; CO₂(C₁ - C₆-алкила); NH(C₁ - C₆-алкила); N(C₁ - C₆-алкила)₂; -C(R¹⁸)=NOR¹⁷; циано- или нитро-; или R⁹ означает фенил, бензил, бензоил, фенокси, пиридинил, пиридинилокси, тиенил, тиенилокси, фуранил, пиримидинил, или пиримидинилокси, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R¹¹, R¹² или как радикалом R¹¹, так и R¹²; R¹⁰ означает галоген-; C₁ - C₄- алкил; C₁ - C₄-галогеналкил; C₁ - C₄-алкокси-; нитро-; или циано-; или R⁹ и R¹⁰, связанные с соседними углерода атомами, образуют вместе -OCH₂O- или -OCH₂CH₂O-; причем каждая CH₂-группа может быть замещена 1 - 2 атомами галогена; R¹¹ и R¹² каждый независимо означает галоген; C₁ - C₄-алкил; C₁ - C₄-галогеналкил; С_1--C₄-алкоксил; C₁ - C₄-галогеналкокси-; нитро-; или циано-; R¹³ означает галоген; C₁ - C₃-алкил; C₁ - C₃-галогеналкил; C₁ - C₃-алкокси-; C₁ - C₃-галогеналкокси-; нитро- или циано-; R¹⁴ означает Н; галоген; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₂ - C₆-алкенил; C₂ - C₆-галогеналкенил; C₂ - C₆-алкинил; C₂ - C₆-галогеналкинил; или C₃ - C₆-циклоалкил; R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо означает H, C₁ - C₃-алкил; или фенил, возможно замещенный атомами галогена, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-галогеналкил, C₁ - C₄-алкокси-, C₁ - C₄-галогеналкокси-, нитро- или циано-; m, n и q каждый независимо означает 0, 1 или 2; p и r каждый независимо означает 0 или 1.

В вышеуказанный толкованиях, термин "алкил", используемый в данном описании как индивидуально, так и в комбинации с другими терминами, например как "галогеналкил" означает алкил с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил или различные изомеры бутила, пентила или гексила. "Алкенил" означает алкены с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, например 1-пропенил, 2-пропенил, или различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. "Алкенил" означает также полиены, например как 1,3-гексадиен. "Алкинил" означает алкины с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью; например этинил, 1-пропинил, 3-пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. "Алкинил" может также обозначать остатки, содержащие кратные тройные связи, например как 2,4-гексадиин. "Алкокси" означает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные изомерные формы бутокси, пентокси и гексилокси. "Алкенилокси" обозначает алкенилоксигруппы. В качестве примера алкенилоксигруппы можно указать H₂C=CHCH₂O, (CH₃)₂C=CHCH₂O, (CH₃)CH=CHCH₂O, (CH₃)CH= C(CH₃)CH₂O и CH₂=CHCH₂CH₂O. "Алкинилокси" означает углеводородные остатки с неразветвленной или разветвленной цепью. В качестве примера алкинилоксигруппы можно указать HCCCH₂O,CH₃CCCH₂O и CH₃CCCH₂CH₂O. Термин "галоген", как индивидуально, так и в комбинации с другими терминами, например как галогеналкил, означает фтор, хлор, бром или йод. Кроме того, если указанный термин используют в виде сложного слова, например как "галогеналкил", то указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут иметь одинаковые или разные значения. В качестве примера "галогеналкила" можно привести F₃C, ClCH₂, CF₃CH₂ и CF₃CCl₂. Термин "циклоалкил" означает остатки циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. Термин "неароматическая гетероциклическая кольцевая система" означает полностью насыщенные гетероциклы или частично ароматические гетероциклы. Общее число атомов углерода в замещающей группе указывается по C_i - C_j, где i и j имеют значения от 1 до 10. Например, C₁ - C₃-алкил имеет значение от метила до пропила; C₂-алкокси обозначает CH₃CH₂O; и C₃-алкокси означает, например, CH₃CH₂CH₂O или (CH₃)₂CHO. В вышеуказанных толкованиях, в случае, когда соединение формулы I включает в свой состав одно или несколько ароматических азот-содержащих ядер (например, пиридинил и пиримидинил), все связи с указанными гетероциклами выполнены через углеродный атом(ы) углеводородных остатков.

Ниже приведены предпочтительные варианты предлагаемых соединений, композиций на их основе, а также способы использования для повышения реакционной способности и/или упрощения синтеза указанных соединений.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения 1. Соединения вышеуказанной формулы I, где W означает O; R¹ означает C₁ - C₃-алкил или C₁ - C₃-галогеналкил; R² означает H; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; или C₃ - C₆-циклоалкил; R³ и R⁴ - каждый независимо означает H; галоген; циано-; нитро-; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₁ - C₆-алкокси или C₁ - C₆-галогеналкокси; Y означает -O-; CH=CH-; -CH₂O-; -OCH₂-; -CH₂S(O)_n; -CH₂O-N= C(R⁷)-; -C(R⁷)=N-O-; -CH₂OC(O)NH- или простую связь; R⁷ означает H; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; C₂ - C₆-алкенил; C₂ - C₆-алкинил; или циано-; Z означает C₁ - C₁₀-алкил, возможно замещенный радикалом R⁸; или C₃ - C₈-циклоалкил или фенил, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так R¹⁰; или Z означает причем каждая группа может быть замещена одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так и R¹⁰, или R³, Y и Z, взятые вместе с фенильным кольцом, образуют нафталиновое кольцо, замещенное у любого атома ядра свободной группой R⁴, или Y и Z, взятые вместе, образуют или R⁸ означает группу, выбранную из 1 - 6 атомов галогена; C₁ - C₆-алкокси-; C₁ - C₆-галогеналкокси-; или R⁸ означает фенил, фенокси, пиридинил, пиридинилокси, пиримидинил, или пиримидинилокси-, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R¹¹, R¹² или, как радикалом R¹¹, так и R¹²; R⁹ означает группу, выбранную из 1 - 2 атомов галогена; C₁ - C₆-алкила; C₁ - C₆-галогеналкила; C₁ - C₆-алкокси-; C₁ - C₆-галогеналкокси-; C₁ - C₆-алкилтио-; циано-; CO₂(C₁ - C₆-алкила); NH(C₁ - C₆-алкила) или N(C₁ - C₆-алкила)₂; или R⁹ означает C₃ - C₆-циклоалкил; фенил, фенокси-, пиридинил, пиридирилокси-, пиримидинил, или пиримидинилокси-, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R¹¹, R¹² или как радикалом R¹¹, так и R¹²; R¹⁹ означает H; C₁ - C₆-алкил; C₁ - C₆-галогеналкил; или фенил, возможно замещенный атомами галогена, C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-галогеналкила, C₁ - C₄-алкокси-, C₁ - C₄-галогеналкоксила, нитро- или циано-.

Предпочтительный вариант 2. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 1, где Z означает фенил или от Z-1 до Z-21, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так R¹⁰; или Y и Z, взятые вместе, образуют или J означает -CH₂-; -CH₂CH₂-; p = 0 и r = 1.

Предпочтительный вариант 3. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 2, где A означает O; N; NR⁵, или CR¹⁴; X означает OR¹; R¹ означает C₁ - C₃-алкил; R² означает H или C₁ - C₂-алкил; R³ и R⁴ каждый независимо означает H; Y означает -O-; CH=CH-; -CH₂O-; -OCH₂-; -CH₂O-N=C(R⁷)-; или -CH₂OC(= O)NH-; R⁷ означает H; C₁ - C₃-алкил; C₁ - C₃-галогеналкил; и Z означает фенил, пиридинил, пиримидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так R¹⁰.

Предпочтительный вариант 4. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 3, где A означает O; или NR⁵; G означает С; Y означает -O-; -CH₂O-; -OCH₂- или -CH₂O-N=C(R⁷)-; и R⁷ означает H; C₁ - C₂-алкил или C₁ - C₂-галогеналкил.

Предпочтительный вариант 5. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 3, где A означает N; или CR¹⁴; G означает N; Y означает -O-; -CH₂O-; -OCH₂- или -CH₂O-N=C(R⁷)-; и R⁷ означает H; C₁ - C₂-алкил или C₁ - C₂-галогеналкил.

Предпочтительный вариант 6. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 4, где R¹ означает метил; R² означает метил и Z означает фенил, возможно замещенный одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так R¹⁰.

Предпочтительный вариант 7. Соединения, полученные из предпочтительного варианта 5, где R¹ означает метил; R² означает метил и Z означает фенил, возможно замещенный одним из радикалов R⁹, R¹⁰, или как радикалом R⁹, так R¹⁰.

Общепризнано, что некоторые реагенты и реакционные условия, описанные далее в описании, для получения соединений общей формулы I, могут оказаться несовместимы с некоторыми функциональными группами, заявленными для радикалов R¹, R², R³, R⁴, A, G, W, X, Y, и Z. В этих случаях, для получения требуемых продуктов необходимо включить в процесс синтеза реакции введения/снятия защитной группы. Любой специалист в области органического синтеза хорошо знает когда целесообразно введение защитных групп, и какие именно защитные группы необходимо вводить.

В нижеследующем описании получения соединений формулы I, соединения, представленные формулами Ia-Ik, входят в различные подгруппы соединений формулы I. Все заместители, используемые для соединений формулы Ia-Ik и соединения 1-39 входят в вышеупомянутый объем соединений формулы I, если не оговорено иначе.

Соединения предлагаемого изобретения могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. В объем различных стереоизомеров настоящего изобретения входят энантиомеры, диастереоизомеры и геометрический изомеры. Любой специалист в данной области знает, что один стереизомер может проявлять большую оптическую активность по сравнению с другими, а также как разделить указанные стереоизомеры. В соответствии с этим, в объем настоящего изобретения входят стереоизомерные смеси, стереоизомеры в чистом виде, и оптически активные смеси соединений формулы I, а также сельскохозяйственно пригодные их соли.

Любому специалисту в данной области техники ясно, что некоторые соединения формулы I могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Так например, соединение формулы I, где R² означает H, может существовать в форме таутомера Ia или Ib или смеси обоих таутомеров Ia и Ib. Настоящее изобретение включает в свой объем все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I можно получить по нижеописанным методам органического синтеза 1) - 5). Методы 1) - 4) описывают синтез, включающий создание амидного ядра после образования арильного остатка. Метод 5) описывает процесс получения арильного остатка с уже образованным амидным кольцом.

1) Методы алкилирования Соединения формулы I получают путем обработки соединений формулы I подходящим реагентом переноса алкильной группы в инертном растворителе в присутствии или без дополнительных кислотных или основных реагентов или других реагентов (Схема 1). Подходящие растворители выбирают из группы, состоящей из полярного апротонного растворителя, например как ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид; простых эфиров, например как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диэтиловый эфир; кетонов таких как ацетон или 2-бутанон; углеводородов, например как толуол или бензол; и галоидоуглеводородов, например как дихлорметан или хлороформ.

Схема 1 Метод 1: Q-CH=N₂ (Q=H или (CH₃)₃Si) Метод 2: кислота Льюиса Метод 3: (R¹)₃O⁺BF₄- Метод 4: (R¹)₂SO₄; R¹OSO₂Q; или R¹-галогензамещенный, возможно в присутствии основания (галоген - F, Cl, Br или J) (Q - C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₆-галогеналкил).

Так, например, соединения формулы I можно получить действием диазоалкановых соединений формулы 2, например диазометана (Q=H) или триметилсилилдиазометана (Q=CH₃)₃Si) на дикарбонильные производные соединений формулы I. При использовании триметилсилилдиазометана необходим протонный сорастворитель, например как метанол. Примеры, иллюстрирующие указанные методы можно найти в Chem. Pharm. Bull., (1984), 32, с.3759.

В соответствии с методом 2, соединения формулы I можно также получить взаимодействием карбонильных производных формулы I с алкилтрихлорацетимидатами формулы 3 в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. В качестве подходящих кислот Льюиса можно указать триметилсилилтрифлат и тетрафторборную кислоту. Алкилтрихлорацетимидаты можно получить из соответствующего спирта и трихлорацетонитрила известными в литературе методами (J.Danklmaier и H.Honig, Synth. Commun., (1990), 20, с.203).

Соединения формулы I можно также получить из соединений формулы I путем обработки их триалкилоксония тетрафторборатом (то есть, солью Meerwein) формулы 4 (Метод 3). Известно в данной области использование триалкилоксониевых солей в качестве высокоэффективных алкилирующих реагентов (см., U. Schollkopf, U. Groth, C. Deng, Angew. Chem., Int. Ed. Engl, (1981), 20, с. 798).

К другим алкилирующим реагентам с помощью которых можно превратить карбонильные соединения формулы 1 в соединения формулы I относятся диалкилсульфаты, например диметилсульфат, галоидалкилсульфонаты, например, метил- трифторметансульфонат, и галоидные алкилы, например, йодистый метил, и бромистый пропаргил (Метод 4). Указанные реакции алкилирования можно проводить с введением или без введения основания. В качестве подходящих оснований можно указать алкоголяты щелочных металлов, например трет-бутилат калия, неорганические основания, например гидрид натрия и карбонат калия, или третичные амины, например, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(DBU), и триэтиендиамин (см. R. E. Benson, T.L.Caims, J.Am.Chem.Soc., (1948), 70 с.2115 в качестве примеров, иллюстрирующих реакции алкилирования с использованием реагентов указанного типа.

Соединения формулы 1a (соединения формулы 1, где G-C, W-O и X-OH) можно получить реакцией конденсации малонатов или производных малонатов формулы 5 с нуклеофильным реагентом формулы 6 (схема 2). Нуклеофильные реагенты формулы 6 представляют собой N-замещенные гидроксиламины (HO-NHR²) и замещенные гидразины (HN(R⁵)NHR²). В качестве примера таких нуклеофильных реагентов можно привести н-метилгидроксиламин и метилгидразин. Сложные эфиры малоновой кислоты формулы 5 можно получить методами, раскрываемыми далее в описании изобретения. Сложные эфиры формулы 5 можно также активировать первоначально гидролизом такого сложного эфира с образованием соответствующей карбоновой кислоты, которую затем превращают в ее хлорангидрид (T=Cl), используя, например, хлористый тионил или хлористый оксалил, или в ацилимидазол (T=1-имидазолил) путем ее обработки 1,1'-карбонилдиимидазолом.

Схема 2.

T-O(C₁ - C₄-алкил), Cl, 1-имидазолили.

Сложные эфиры формулы 5а можно получить через Cu(I)-катализируемую реакцию сложных эфиров малоновой кислоты формулы 7 с замещенными йодбензолами формулы 8 в соответствии с модифицированными методами A.Osuka, N.Kobayashi и H.Suzuki, Synthesis, (1983), 67 и проиллюстрированными в cхеме 3.

Схема 3.

R²⁰-C₁-C₄-алкил.

Кроме того, сложные эфиры малоновой кислоты формулы 5а можно получить обработкой сложных эфиров фенилуксусной кислоты формулы 9 диалкилкарбонатом или алкилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, например как, но не ограничивая объема, металлического натрия или гидрида натрия (cхема 4), (см., например, J.Am.Chem. Soc., (1928), 50, с.2758.

Схема 4.

R²⁰ - C₁ - C₄-алкил.

Сложные эфиры формулы 9 можно получить катализируемым кислотой алкоголизмом фенилацетонитрилов формулы 10 или реакцией этерификации фенилацетатов формулы 11, как показано в Схеме 5 (см. Org. Synth., Coll., вып.1 (1941), стр.270).

Схема 5.

R²⁰ - C₁ - C₄-алкил.

Сложные эфиры фенилуксусной кислоты формулы 9а можно получить через Cu(I)-катализируемую реакцию конденсации галоидбензолов формулы 12 с соединениями формулы 13, по методике, описанной в заявке EP-A-307103, и проиллюстрированной ниже в схеме 6.

Схема 6 R²⁰ - C₁ - C₄-алкил; Y¹ = O, S, Ochr⁶, Schr⁶, O-N=(R⁷).

Некоторые сложные эфиры формулы 9 (формула 9b) можно также получить путем образования мостиковой связи Y² с использованием традиционных химических реакций нуклеофильного замещений (Схема 7). При замещении соответствующей уходящей группы (Lg) в электрофилах формулы 15 или 16 нуклеофильным сложным эфиром формулы 14 получают соединения формулы 9b. Для образования соответствующего алкоголята или тиоалкоголята соединения формулы 14 используют основание, например, гидрид натрия.

Схема 7.

R²⁰ - C₁ - C₄-алкил; R²¹ - OH, SH, chr⁶OH, chr⁶SH; Y¹ - O, S, Ochr⁶, Schr⁶, O-N=(R⁷); Lg - Br, Cl, OSO₂CH₃, OSO₂(4-метилфенил).

Некоторые сложные эфиры формулы 9 (формула 9е) можно также получить путем образования мостиковой связи с Y³ из замещенного гидроксиламина 9d и карбонильных соединений 14а. Замещенный гидроксиламин формулы 9d получают, в свою очередь, из сложных эфиров формулы 9с. Этот метод получения описан в заявке EP-600835 и проиллюстрирован в Схеме 8.

Схема 8.

9cB - chr⁶Br; 9dB - chr⁶ONH₂HCl; R²⁰ - C₁ - C₄-алкил; Y³ - chr⁶ON=O(R⁷) 2) Методы замещения и присоединения/удаления конъюгатов.

Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединений формулы 17 с алкоголятами щелочных металлов (R¹O^-M⁺) или тиоалкоголятов щелочных металлов (R¹S^-M⁺) в соответствующем растворителе (Схема 9). В качестве уходящей группы Lg¹ в амидах формулы 17 может быть любая группа, известная в данной области, которая способна к реакции замещения указанного типа. В качестве примеров уходящих групп можно указать хлор, бром и сульфонильные и сульфонатные группы. В качестве подходящих инертных растворителей можно указать диметилформамид или диметилсульфоксид.

Схема 9.

Lg¹ - Br, Cl, -OSO₂Q, OSO₂Q; Q - C₁ - C₆-алкил или C₁ - C₆-галогеналкил; M - K или Na.

Соединения формулы 17а можно получить из соединений формулы 1b (соединения формулы 1, где X означает OH) путем их взаимодействия с галогенирующими реагентами, например, хлористым тионилом или бромангидридом фосфорной кислоты с образованием соответствующих -галогензамещенных производных (Схема 10). В альтернативном варианте, соединения формулы 1b можно обработать галоидалкилсульфонилом или ангидридом галоидалкилсульфокислоты, например, хлорангидридом метансульфокислоты, или ангидридом трифторметансульфокислоты, с образованием соответствующего - uалкилсульфоната формулы 17а. Реакцию с сульфонилгалогенидами можно проводить в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина).

Схема 10.

Lg² - Cl, Br, -OSO₂Q; Q - C₁ - C₆-алкил или C₁ - C₆-галогеналкил; Галоген- - Br, Cl или F.

Как проиллюстрировано в схеме 11, сульфонилпроизводные формулы 17b можно получить окислением соответствующих тио- соединений формулы 18 с использованием общеизвестных методов окисления серы (см. Schrenk, K. В кн. The Chemistry of Sulfones ahd Sulfoxides; Patai, S. и др., Eds.: Wiley: New York, 1988). В качестве окислителей можно использовать метахлорзамещенную пероксибензойную кислоту, перекись водорода и Oxone^R (KHSO₅).

Схема 11.

Q - C₁ - C₆-алкил или C₁ - C₆-галогеналкил.

В альтернативном варианте, галогенпроизводные формулы 17с (соединения формулы 17а, где A - N; G - N и W - O) можно получить из гидразидов формулы 19, как показано в качестве иллюстрации на Схеме 12. В случае, когда R²² - C(= S)S(C₁ - C₄-алкил), диацильное производное формулы 19 обрабатывают избытком тионилгалогенида, например, хлористым тионилом. Образованный вначале продукт представляет собой соединение формулы 20 с замкнутым кольцом, которое можно затем выделить или превратить непосредственно в соединение формулы 17с; см. P. Molina, A.Tarraga, A.Espinosa, Synthesis, (1989), 923 в качестве примера, иллюстрирующего указанный способ.

В альтернативном варианте, в случае, когда R²²=R², имеющего вышеуказанные значения, гидразид формулы 19 циклизуется с фосгеном с образованием циклической мочевины формулы 17, где галоген-Cl. Указанная методика подробно описана в журнале J.Org.Chem., (1989), 54, стр.1048.

Схема 12.

R²² - C(C(=S)S(C₁ - C₄-алкил) или R²; Галоген-Cl, Br, I.

Гидразиды формулы 19 можно получить как показано в качестве иллюстрации на Схеме 13. При конденсации формулы 21 с гидразином формулы H₂NNR²R²² в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране получают гидразин.

Схема 13.

R²² - C(C(=S)S(C₁ - C₄-алкил) или R².

3) Методы присоединения/циклизации конъюгата Кроме методов, раскрываемых выше, соединения формулы I, где X=SR¹ и G=C (формула Ic) можно получить обработкой любого кетендиоацеталя формулы 22 с нуклеофилами формулы 6 (Схема 14). Нуклеофилы формулы 6 описаны ранее.

Схема 14.

Контендитиоацетали формулы 22а можно получить реакцией конденсации фенилацетатов формулы 9 с сероуглеродом в присутствии подходящего основания с последующим взаимодействием полученного продукта с двумя эквивалентами R¹-галогенида, например, как йодметан или бромистый пропаргил (Схема 15).

Схема 15.

В альтернативном варианте, соединения формулы 1а (соединения формулы 1, где A-N; G-N) можно получит реакцией конденсации N-аминомочевин формулы 23 с карбонилирующим реагентом формулы 24 (Схема 16). К карбонилирующим реагентам формулы 24 относятся реагенты переноса карбонильной или тиокарбонильной группы, например как фосген, тиофосген, дифосген (ClC(=O)OCCl₃), трифосген (Cl₃COC(= O)OCCl₃), N, N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тиокарбонилдиимидазол и 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол). В альтернативном варианте, в качестве соединений формулы 24 можно использовать алкилхлорформиаты или диалкилкарбонаты. Некоторые реакции с введением таких карбонилирующих реагентов целесообразно проводить в присутствии основания для обеспечения эффективного взаимодействия реагентов. К подходящим основаниям относятся алкоголяты щелочных металлов, например как трет-бутилат калия, неорганические основания, например, гидрид натрия или карбонат калия, или третичные амины, например, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(DBU), или триэтилендиамин. В качестве растворителей можно использовать полярные апротонные растворители, например, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид; простые эфиры, например тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диэтиловый эфир; кетоны, например ацетон или 2-бутанон; углеводороды, например, толуол или бензол; или галоидоуглероды такие как дихлорметан или хлороформ. Реакционная температура может варьировать в диапазоне от 0 до 150^oС, а время проведения реакции может меняться от 1 от 72 часов в зависимости от выбора основания, растворителя, температурного режима и подложек-носителей.

Схема 16.

Q¹ и Q² каждый независимо - Cl; OCCCl₃; O(C₁ - C₄)-алкил; 1-имидазолил; 1,2,4-тиазолил; X-OH или SH; X¹-O или S.

N-Аминопроизводные мочевин формулы 23 можно получить, как проиллюстрировано на Схеме 17. При обработке анилина формулы 25 фосгеном, тиофосгеном, N, N'-карбонилдиимидазолом или N,N'-тиокарбонилдиимидазолом получают изоцианат или изотиоцианат формулы 26. Основание можно ввести в реакции с использованием фосгена или тиофосгена. При последующей обработке изо(тио)цианата R²-замещенным гидразином получают N-аминомочевину формулы 23.

Схема 17.

Соединения формулы 1b (Соединения формулы 1, где A-CR⁵; G-N; X-O) можно получить любым из методов, проиллюстрированным на Схеме 18. Производные мочевины формулы 27 подвергают взаимодействию с активированными производными 2-галоидозамещенной карбоновой кислоты, например, хлорангидридами 2-галоидозамещенной карбоновой кислоты, сложными эфирами 2-галоидозамещенной карбоновой кислоты или 2-галоидоацилимидазолами. Первоначальное ацилирование у азота анилина сопровождается внутримолекулярным смещением 2-галогеногруппы для иницирования реакции циклизации. Для ускорения реакции ацилирования и/или последующей циклизации можно прибавить в реакционную смесь основание. В качестве основания можно использовать триэтиламин и гидрид натрия. В альтернативном варианте, соединения формулы 1b можно получить путем взаимодействия изоцианатов формулы 26 со сложными эфирами формулы 28. Как указывалось выше, к реакционной смеси можно прибавить основание для ускорения реакционного процесса и последующей циклизации до соединений формулы 1b.

Схема 18.

Q³ - Cl, O(C₁ - C₄)-алкил, 1-имидазолил; Галоген - Cl, Br или I; R - (C₁ - C₄)-алкил.

Производные мочевины формулы 27 можно получить любым из методов, проиллюстрированных на Схеме 19. Анилины формулы 25 могут быть обработаны изоцианатами или изотиоцианатами формулы R²N=C=W по описанной выше методике. В альтернативном варианте, любой изоцианат или изотиоцианат формулы 26 может быть конденсирован с амином формулы R²-NH₂ с образованием мочевины. Анилины и изо(тио)цианаты формулы 25 и 26, соответственно, имеются в продаже или их можно получить общеизвестными методами. Например, изотиоцианаты можно получить в соответствии с методами, описанными в журнале J.Heterocycl. Chem., (1990), 27, стр.407. Изоцианаты можно получить по методу March, J.Advanced Organic Chemistry, 3, John Wiley: New-York, (1985), стр.944, 1166.

Схема 19.

4) Методы введения сульфогруппы (тионирования) Соединения формулы Ie, то есть соединения формулы I, где W-S, можно получить путем обработки соединений формулы Id (соединения формулы I, где W-O) сульфирующими реагентами, например, P₂S₃ или реагентом Lawesson [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид] по методике, проиллюстрированной ниже в схеме 20 (см. (Bull.Soc.Chim.Belg. (1978), 87, стр.229; Tetrahedron Lett., (1983), 24, 3815).

Схема 20.

X - OR¹ или SR¹.

5) Методы синтеза арильного остатка Соединения формулы If (соединения формулы I, где Y означает chr⁶O, chr⁶S, или chr⁶O-N= CR⁷) можно получить путем обработки бензилгалогенидов формулы 29 различными нуклеофильными (Схема 21). Соответствующий спирт или тиол обрабатывают основание, например, гидридом натрия с образованием алкоголята или тиоалкоголята, который действует в качестве нуклеофила.

Схема 21.

Y⁴ - chr⁶O, chr⁶O-N=CR⁷, chr⁶S.

Бензилгалогениды формулы 29 можно получить реакцией свободнорадикального галогенирования алкильного производного (то есть H вместо галогена в формулу 29) или кислотным гидролизом соответствующего простого метилового эфира (то есть OMe вместо галогена в формуле 29).

Соединения формулы I, где Y означает CR⁶=CR⁶ и chr⁶-chr⁶ (соединения формулы Ig и Ih, соответственно) можно получить по методике, проиллюстрирова