Производные изоксазола, способы их получения, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками

Производные изоксазола, способы их получения, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками

Реферат

 

Производные изоксазола формулы I, где Ar - фенил, замещенный 1-3 группами R², и где два заместителя на смежных положениях фенильного кольца вместе с двумя атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S, N, которое может быть замещено одной или более группами R²¹, R-Н; R¹ -С_3-6циклоалкильная группа; R² -атом галогена, С_1-6алкил, возможно замещенный галогеном, группы SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -OR⁵, -(CR⁹R¹⁰)_t-S(O)_pR⁵; R²¹ представляют R² или = O, R⁵ - С_1-6алкил; R⁹ и R¹⁰-H; p = 0, 1 или 2; t = I. Соединения формулы I можно использовать в качестве гербицидов.

5 с.п. и 10 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным изоксазола, композициям, содержащим их, способам из получения и использованию в качестве гербицидов.

Изобретение предлагает изоксазолы формулы I: где Ar представляет фенил возможно замещенный одной-тремя группами R², которые могут быть одинаковыми или разными и в которых два заместителя в смежных положения фенильного кольца вместе с двумя атомами, к которым они присоединены, образуют 5 - 7 - членное кольцо, которое может замещаться одной или несколькими группами R²¹ и которые могут быть одинаковыми или разными; R представляет атом водорода или группу -CO₂R³; R¹ представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от одного до шести атомов углерода, которые могут замещаться одним или несколькими атомами галогена, или циклоалкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода с возможностью замещения одной или несколькими группами, выбранными из R⁴, -CO₂R⁴, -SR⁴, галогена и -OR⁴; R² представляет атом галогена, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от одного до шести атомов углерода, которая замещается группой ОR⁴; группу, выбранную из R⁴, -CO₂R⁴,-COR⁴, -SR⁵, -SОR⁵, SO₂R⁵, -OSO₂R⁵, -ОR⁵, -O/CH₂/_m -ОR⁴, -NR⁶R⁷, -N/R⁸/SO₂R⁵, -/CR⁹R¹⁰/_tS - /O/_pR⁵, нитро, циано и NR¹¹R¹²; R²¹ - как ранее определено для R² или представляет =О, =S, циклический кетал или циклический тиокетал; R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет группу алкила, алкенила или алкинила с прямой или разветвленной цепью, содержащей до шести атомов углерода, которые могут замещаться одним или несколькими атомами галогена; R⁵ представляет группу R⁴, или фенил, возможно замещенный от одной до пяти группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираться из галогена, R⁴, -CO₂R⁴,-COR⁴, -ОR⁴, нитро, циано и -O/CH₂/_m -ОR⁴; R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляют атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода, которая может замещаться одним или несколькими атомами галогена; Представляет целое число от одного до трех; R⁸ представляет атом водорода; группу алкила, алкенила или алкинила с прямой или разветвленной цепью, содержащей до шести атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими атомами галогена; циклоалкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода; или фенил, возможно замещенный от одной до пяти группами R², которые могут быть одинаковыми или разными; R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет: атом водорода; алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до 6 атомов углерода, которая может замещаться одним или несколькими атомами галогена; или фенил, возможно замещенный одной-пяти группами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из галогена, R⁴, -CO₂R⁴,-COR⁴, -ОR⁴, нитро, циано и -O/CH₂/_m -ОР⁴; R¹¹ представляет -COR⁴ и -CO₂R⁴; R¹² представляет: атом водорода; алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до шести атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими атомами галогена; или циклоалкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода; р =0, 1 или 2; t представляет целое число от одного до трех, причем если t больше единицы, группы CR⁹R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными; и их сельскохозяйственно приемлемые соли, которые обладают ценными гербицидными свойствами.

В некоторых случаях заместители R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R²¹ оказывают влияние на оптическую и/или стереоизометрию. Все такие формы охвачены настоящим изобретением.

5 - 7 - членное кольцо, образующее часть группы А, является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим один или несколько гетероатомов, предпочтительно выбранных из кислорода, серы и азота /лучше от одного до четырех/, следует понимать, что атом серы при его наличии может быть в форме группы -SO- или -SO₂ и может быть ароматическим, насыщенным или частично насыщенным.

Если R²¹ представляет циклический кеталь или тиокеталь кольцо содержит 5 или 6 элементов.

Примеры группы А включают следующие возможно замещенные кольцевые системы и соответствующие дигидросоединения /где применимо/: бензо-1,2,3-тиадиазол, бензо[b] тиофен, бензо[b]фуран, бензо[c]тиофен, бензо[c] фуран, бензтиазол, 1,2-бензизотиазол, 2,1-бензизотиазол, 1,2-бензтиазин, 2,1-бензтиазин, 1,3-бензотиазин, 1,4-бензотиазин, бензимидазол, индазол, тиохроман, хроман, 2Н-хромин, 2Н-тиохромин, 4Н-тихромин, 4Н-хромин, изотиохроман, изохроман, изотиохромин, изохромин, бензофуразан, 1,3-бензодитиол, 1,3-бензодиоксол, 1,3-бензоксатиол, 1,4-бензодитиин, 1,4-бензоксатиин, 1,3-бензоксатиан, 3,1-бензоксатиан, 1,3-бензодитиан, бензоксазол и 1,3-безоксазол-2-он, индол, изоиндол, 1,4-бензодиоксин, 1,3-бензодиоксин.

Под термином "сельскохозяйственно приемлемые соли" подразумеваются соли, катионы которых известны и приемлемы в области техники для образования солей для сельскохозяйственного или садоводческого применения. Лучше, если соли водорастворимы.

Подходящие кислотно-аддитивные соли, образованные соединениями формулы I, включают соли с неорганическими кислотами, например гидрохлориды, сульфаты, фосфаты и нитраты, и соли с органическими кислотами, например уксусной кислотой.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой Ar представляет возможно замещенный 1,3-безодиоксол, бензо[b]тиофен, безоксазол или бензо-1,2,3-тиадиазол.

Другим предпочтительным классом соединений формулы I являются те, в которых: /а/ R² расположен у С-2 фенильного кольца, если конденсирования имеет место на С-3 и С-4 этого кольца, и /в/ R² расположен у С-4 фенильного кольца, если конденсирование имеет место на С-2 и С-3 этого кольца.

Предпочтительно R² представляет атом галогена или группу, выбранную из -SR⁵, -SОR⁵, SO₂R⁵, R⁴, -ОR⁵.

Предпочтительно R²¹ представляет атом галогена /например, фтор/, С₁-₄алкил /например бутил/или -ОR⁵ /например, метокси/.

Предпочтительно R¹ представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до четырех атомов углерода; или циклопропиловую группу, возможно замещенную группой R⁴.

Предпочтительны также соединения формулы /I/, в которых R представляет водород.

Другим предпочтительным классом соединений формулы /I/ являются те, в которых: Ar представляет фенил, возможно замещенный группой R² и в котором два заместителя в смежных положениях фенильного кольца вместе с двумя атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из диоксолана, тиофена, тиофен S, S-диоксида, тиадиазола, оксазола, пиррола и доксана, кольцо, которое может замещаться одной или двумя группами R²¹, которые могут быть одинаковыми или разными; R представляет атом водорода; R¹ представляет циклопропиловую группу; R² представляет атом галогена или группу, выбранную из -SR⁵, -SОR⁵, SO₂R⁵, -CH₂S/O/_pR⁵, R⁴ и ОR⁵; R²¹ представляет атом галогена /например, фтор/, С₁-₄алкил, -О₂R⁵ или -ОR⁵; R⁴ представляет метил; R⁵ представляет метил или этил; и р=0,1 или 2 /предпочтительно 2/.

Наиболее важные соединения включают следующие: 1. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазол; 2. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол-4-оил/-изоксазол; 3. 5-циклопропил-4-/3,4-диметоскибензо[b]тиен-5-оил/-изоксазол; 4. 5-циклопропил-4-/бензо-1,2,3-тиадиазол-5-иол/изоксазол: 5. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-7-метилсульфонил-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазол; 6. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфонил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 7. 4-/2-т-бутил-4-хлоробензолсазол-7-оил/-5-циклопропилизоксазол; 8. 4-/4-хлоро-3-метоксибензо[b]тиен-5-оил/-5-циклопропилизоксазол; 9. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфинил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 10. 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 11. 5-циклопропил-4-[1-/метилсульфонил/индол-4-карбонил]изоксазол; 12. 5-циклопропил-4-/4-метил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 13. 5-циклопропил-4-[4-/метасульфонилметил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол; 14. 5-циклопропил-4-[2,2-дифторо-4-/метасульфонилметил/-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 15. 5-циклопропил-4-4-/метилсульфенил/-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол; 16. 5-циклопропил-4-[3-этокси-4-/метилсульфенил-/бензотиен-5-оил]озоксазол; 17. 5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-этокси-2-этилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол; 18. 5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-этоксибензо[b]тиен-5-оил/изоксазол; 19. 5-циклопропил-4-[5-/метилсульфонил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол; 20. 5-циклопропил-4-[4-/метилсульфонил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол; 21. 5-циклопропил-4-[5-/метилсульфонил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол; 22. 5-циклопропил-4-[4-/метилсульфинил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол; 23. 5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метоксибензо[b] тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид; 24. 5-циклопропил-4-/3,4-диметоксибензо[b]тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид; 25. 5-циклопропил-4-4-хлоро-3-метокси-2-метилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид; 26. 5-циклопропил-4-[5-/метилсульфенил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол; и 27. 5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метокси-2-метилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол.

Номера от 1 до 27 присвоены этим соединениям для ссылки и последующего указания.

Соединения формулы 1 можно получить применением или адаптацией известных методов /т.е. методов, использующихся до сих пор и описанных в литературе/, например, как описано ниже.

Надо понимать, что в описании следующих процессов последовательность может иметь разный порядок и что для получения искомых соединений могут потребоваться подходящие защитные группы.

В соответствии с одним из признаков настоящего изобретения соединения формулы I, в которых R представляет водород, можно получить реакцией соединения формулы /II/: где Ar и R¹ - как определены выше и L - уходящая группа, с солью или гдроксиламином. Обычно предпочитается гидрохлорид гидроксиламина. L обычно алкокси, например, этокси, или N, N-диалкиламино, например N, N-диметиламино. Реакция как правило, проводится в растворителе, таком, как этанол или ацетонитрил, можно в присутствии акцептора основного типа или кислотного типа, такого, как триэтиламин или ацетат натрия.

По другому признаку настоящего изобретения соединения формулы I, в которых R представляет водород, можно получить реакцией соединения формулы /III/: где R¹ - как описано выше и V представляет группу карбокси или ее реактивное производное /такое, как хлорид карбоновой кислоты или эстер карбоновой кислоты/, или группу циано с металл-органическим реагентом формулы /IV/: Ar - M, /IV/ где Ar - как определено выше и М представляет щелочной металл, металл, соединенный с одним или несколькими лигандами или группу Гриньяра. Лучше, если М - литий или группа Григнара, содержащая магний. Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран при температуре от -78^oC до температуры рефлюкса смеси.

В соответствии с другим признаком изобретения соединения формулы I, где R представляет группу -CO₂R³, можно получать реакцией соединения формулы /V/: ArCOCH=C/P/R¹ /V/ где Ar и R¹ - как определены выше и Р - уходящая группа, с соединением формулы R³O₂CC/X/= NOH, где R³ - как определено выше и Х - атом галогена. Обычно Х - хлор или бром и Р представляет собой N, N-диалкиламино. Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком, как толуол или дихлорметан, либо в присутствии основания, такого, как триэтиламин, либо катализатора, такого, как молекулярное сито 4 ангстрем, или иона фторида. По другому признаку настоящего изобретения соединения формулы I, в которых R представляет группу -CO₂R³, можно получать реакцией соединения формулы /VI/: ArCOC=R¹ /VI/ где Ar и R¹ - как определены выше, с соединением формулы R³O₂CC/X/=NOH, где R³ и Х - как определено выше. Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком, как толуол или дихлорметан возможно в присутствии основания такого, как триэтиламин или катализатора такого, как молекулярное сито 4 ангстрем или ион фторида. Реакция может проводиться при температуре между комнатной температурой и температурой флегмации смеси.

В соответствии с еще одним признаком настоящего изобретения соединения формулы I, где R представляет -CO₂R³, можно получать реакцией соли соединения формулы /VII/: ArCOCH₂-COR¹, где Ar и R¹ - как определены выше, с соединением формулы R³O₂CC/X/=NOH, где R³ и Х - как определено выше. Предпочтительные соли включают соли натрия или магния. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или ацетонитрил при температурой флегмации смеси.

По другому признаку изобретения соединения формулы I, в которых R представляет водород, можно получить реакцией соединения формулы /VIII/: R¹ - как определено выше, с соединение формулы Ar-H, в которой Ar - как определено выше. Реакция обычно проводится в присутствии катализатора-кислоты Льюса, такого, как трихлорид алюминия в инертном растворителе при температуре от 0^oC до температуры флегмации смеси.

Промежуточные соединения в получении соединений формулы I можно получить применением известных методов или их адаптацией, например, как описано ниже.

Соединения формулы /II/, в которой L представляет О-алкил или N, N-диметиламино, можно получить реакцией соответствующего соединения формулы /VII/ либо с триалкил ортоформиатом, таким как триэтил ортоформиат, либо с диалкилацетатом диметилформамида, таким как диметил N, N - диметилформамид ацеталь. Реакция с триэтил ортоформиатом обычно проводится в присутствии уксусного ангидрида при температуре дефлегмации смеси и реакция с N, N - диметилформамид диалкил ацеталом может быть проведена в присутствии инертного растворителя при температуре от комнатной до температуры рефлюкса смеси.

Соединения формулы /V/ можно получить реакцией соединения формулы /IХ/: R¹/Р/С=СН₂, где R¹ и Р - как определены выше, с кислотным хлоридом формулы /Х/: ArCOCL, /X/ где Ar - как определено выше. Реакция обычно проводится в присутствии органического основания, такого, как триэтиламин в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан при температуре между -20^oC и комнатной температурой.

Соединения формулы /VI/ можно получить замещением метлла водорода соответствующего ацетилена формулы /ХI/: R¹-С=СН, где R¹ - как определено выше, с последующей реакцией полученной таким образом соли металла с кислотным хлоридом формулы /Х/. Замещение металлом водорода обычно проводится с использованием н-бутил лития в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран при температуре от -78^oC до 0^oC. Последующая реакция с кислотным растворителем проводится в том же растворителе при температуре между -78^oC и комнатной температуре.

Соединения формулы /VII/ можно получить реакцией эфира формулы /XII/: Ar-CO₂Z, /XII/ где Ar - как определено выше и Z - алкильная группа, с кетоном формулы R¹C/O/CH₃, в которой R¹ - как определено выше, в присутствии основания. Обычно используемым основанием является гидрид натрия и реакция проводится в инертном растворителе при температуре от 0^oC до флегмации.

Соединения формулы /VII/ можно получить реакцией соединения формулы /XIII/: Ar-COCH₃, /XIII/ где Ar - как определено выше, с эстером формулы R¹CO₂Z, в которой R¹ и Z - как определены выше, в присутствии основания. Предпочтительно Z представляет собой метиловую, этиловую или т-бутиловую группу. В качестве основания используется как правило, гидрид натрия и реакция проводится в инертном растворителе при температуре от 0^oC до рефлюкса.

Соединения формулы /VII/ можно также получить реакцией кислотного хлорида формулы /X/ с солью металла соединения формулы /XIV/: R¹COCH₂CO₂TBU, /XIV/ где R¹ - как определено выше, чтобы получить соединение формулы /XV/: Ar COCH/COR¹/CO₂TBU, /XV/ где Ar и R¹ - как определены выше, которое декарбоксилируется, чтобы дать соединение формулы /VII/. Обычно реакция для получения соединения формулы /XIV/ проводится в растворителе таком, как низший спирт, предпочтительно метанол, в присутствии металла, предпочтительно, магния. Декарбоксилирование проводится дефлегмацией соединения формулы /XV/ в присутствии катализатора, такого, как пара-толуолсульфокислота, в инертном растворителе, например, толуоле.

Соединения формулы /XIII/ известны или их можно получить применением или адаптацией известных способов. Например, соединения формулы /XIII/, в которых Ar представляет собой возможно замещенный 1,2,3,-бензтиадиазол, можно получить диазотированием и последующей циклизацией амина формулы /XVI/: в которой R² и Z - как определены выше; U - 0 или целое число от 1 до 3; V представляет водород или группу, которая может быть расщеплена во время циклизации. Лучше, если V - водород или бензил. Реакция предпочтительно поводится с использованием водного раствора нитрита в присутствии сильной кислоты, предпочтительно бромистоводородной при температуре от 0^oC до 20^oC.

Промежуточные соединения формул /III/, /IV/, /VIII/, /IX/, /X/, /XI/, /XII/, и /XVI/ известны или могут быть получены применением или адаптацией известных способов.

Специалистам понятно, что такие соединения формулы I можно получить взаимным преобразованием других соединений формулы I и такие продукты составляют другие признаки изобретения. Примеры таких взаимных преобразований описаны ниже.

По другому признаку настоящего изобретения соединения, в которых R² и/или R²¹- -SOR⁵, -/CR⁹¹⁰/т- SOR⁵ или -/CR⁹¹⁰/т- SO₂R⁵, можно получить окислением атома серы соответствующего соединения, в котором R² и/или R²¹ - -SR², -SOR⁵, -/CR⁹¹⁰/т- SR⁵ или -/CR⁹¹⁰/т- SO₂R⁵.

По еще одному признаку настоящего изобретения соединения формулы I, в которых Ar включает атом серы в 5 - 7 - членном кольце в форме группы -SO- или -SO₂-, можно получить окислением соответствующего соединения формулы /I/, в котором кольцо содержит неокисленный атом серы. В обоих из указанных случаев окисление атома серы обычно проводится с использованием, например, 3-хлорпероксибензойной кислоты в инертном растворителе, таком, как дихлорметан при температуре от -40^oC до комнатной температуры.

В соответствии с другим признаком настоящего изобретения соединения, в которых R² и/или R²¹ представляет -/CR⁹¹⁰/т- S/O/_pR⁵, где R⁵ и р - как определены выше, можно получить реакцией соответствующего соединения, в котором R² и/или R²¹ замещается -/CR⁹¹⁰/т-L¹, в котором L¹ - галоген /предпочтительно бром/, с соединением формулы HS/O/_pR⁵, в которой R⁵ и р - как определены выше. Реакция обычно проводится в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или этанол, возможно в присутствии основания такого, как гидрид натрия или алкоксид натрия /напр. этоксид натрия/, и при температуре от 0^oC до температуре флегмы растворителя.

Соединения, в которых R² и/или R²¹ представляет -/CR⁹¹⁰/т-L¹, в котором т - 1 можно получить реакцией соответствующего соединения, в котором R² и/или R²¹ замещается -/CR⁹¹⁰/т-Н с галогенирующим агентом, таким как N - галосукцинимид /напр. N -бромосукцинимид/. Если галогенирующим агентом является N - галосукцинимид, реакция обычно проводится в инертном растворителе таком, как тетрахлорметан или дихлорметан с облучением ультрафиолетовым или вольфрамовым светом при температуре от комнатной до температуры флегмы растворителя.

Соединения формулы /I/ можно преобразовывать в сельскохозяйственно приемлемые соли известными способами или применением и адаптицией известных способов.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы I, а ссылочные примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений изобретения. В настоящем описании т.к. означает температура кипения; т.пл. означает температуру плавления. ЯМР указывает характеристики протонного ядерного магнитного спектра.

Пример 1 Раствор 4-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксола /6.24г/ и гидроксиламин гидрохлорида /1.36г/ перемешивали всю ночь в этаноле. После охлаждения до -15^oC осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным этанолом. Фильтрат выпаривали и хроматографировали на силикагеле с элюированием с элюированием этилацетатом/циклогексаном для получения 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазола/ соединение 1, 0.86 г, т.пл. 97 - 98^oC.

Таким же образом были получены следующем соединения: 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазол/соединение 2/ в виде смолы, ЯМР /ODCL₃/1.3 /2Н, м/, 1.4 /2Н, м/, 2.8 /1Н, м/, 7.25 /2Н, м/, 7.45 /1Н, м/, 8.35 /1Н, с/.

5-циклопропил-4-[1-/метилсульфонил/индол-4-карбонил]изоксазол /соединение 11/ в виде твердого вещества зеленого цвета, т.пл. 142 - 144^oC.

5-циклопропил-4-/4-метил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол/соединенеие 12/ в виде белого твердого вещества, т.пл. 124 - 126^oC.

5-циклопропил-4-[4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол/соединение 13/ в виде твердого вещества белого цвета, т.пл.206 - 208^oC.

5-циклопропил-4-[2,2-дифторо-4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол-5-оил]изоксазол/соединение 14/ в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 180 - 181^oC.

5-циклопропил-4-[4-/метилcульфенил/-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол/соединение 15/ в виде желтой смолы, ЯМР /CDCL₃/1.2 /2Н, м/, 1.3 /2Н, м/, 2.4 /3Н, с/, 2.7 /1Н, м/, 6.1 /2Н, с/, 6,8 /1Н, д/, 7.0 /1Н, д/, 8.2 /1Н, с/.

5-циклопропил-4-[5-/метилcульфенил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол/соединение 26/ в виде твердого вещества кремового цвета, т.пл.135 - 136^oC.

Пример 2 Раствор, содержащий 5-/3-циклопропил-2-этоксиметилен-1,3-диоксопроп-1-ил/-3,4-диметоксибензо[b] тиофен /0.56г/ и гидрохлорид гидроксиламина /0.137 г/ перемешивали 15 минут в этаноле. Добавляли ацетат натрия /безводнй, 0.161 г/ и смесь перемешивали 4 часа до выпаривания этанола и добавления воды. Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали /безводный сульфат магния/ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колонной хроматографией на силикагеле, элюировали эфиром /циклогексаном, для получения 5-циклопропил-4-/3,4-диметоксибензо[b] тиен-5-оил/изоксазола/соединение 3, 0.24г/ в виде масла, ЯМР1.20 /2H, м/, 1.35 /2H, м/, 2.80 /1H, м/, 3.84 /3H, c/, 4.00 /3H, c/, 6.39 /1H, c/, 7,40 /1H, д/, 7,59 /1H, д/, 8.29 /1H, c/, Аналогичным образом были получены следующие соединения: 5-циклопропил-4-/бензо-1,2,3-тиадиазол-5-оил/изоксазол/соединение 4/ в виде бледно-желтого масла, ЯМР/CDCL₃/1.23 /2H, м/, 3.4 /2H, м/, 27.0 /1H, м/, 8.07 /1H, д/, 8.17 /1H, д/, 8.40 /1H, с/, 8.96 /1H, д/.

5-циклопропил-4-[3-этокси-4-/метилсульфенил/бензо[b]тиен-5-оил/изоксазола/соединение 16/ в виде оранжевой смолы, ЯМР/CDCL₃/1.1 /2H, м/, 1.3 /2H, м/, 1.5 /2H, м/, 2.4 /3H, c/, 2.5 /1H, м/, 4.1 /2H, кв/, 6.4 /1H, c/, 7.2 /1H, д/, 7.7 /1H, д/, 8.1 /1H, c/.

5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-этокси-2-этилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол/соединение 17/, полученное в виде оранжевой смолы, ЯМР/CDCL₃/1.1 /2H, м/, 1.3 /5H, м/, 1.4 /3H, м/, 2,6 /1H, м/, 2.9 /2H, кв/, 3.9 /2H, кв/, 7.1 /1H, д/, 7.6 /1H, д/, 8.1 /1H, c/.

5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-этоксибензо-[b]тиен-5-оил/изоксазола/соединение 18/, полученное в виде коричневого цвета, ЯМР/CDCL₃/1.2 /2H, м/, 1.5 /3H, м/, 2.7 /1H, м/, 4.2 /2H, кв/, 6.5 /1H, c/, 7.3 /1H, д/, 8.2 /1H, c/.

5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метокси-2-метилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол/соединение 27/ в виде смолы желтого цвета, ЯМР/CDCL₃/1.2 /2H, м/, 1.4 /2H, м/, 2.5 /3H, c/, 2.6 /1H, м/, 3.9 /3H, c/, 7.3 /1H, д/, 7.7 /1H, д/, 8.2 /1H, c/.

Пример 3 Раствор 5-циклопропил-4-[2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазола /0.64 г/ в дихлорметане обрабатывали м-хлорпербензойной кислотой /55%, 1.5 г/. После 2 часов смесь охлаждали до 1^oC и добавляли IM раствора метабисульфата натрия. Отфильтрованный раствор отделяли и органическую фазу промывали раствором ацетата натрия, рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали чтобы получить 5-циклопропил-4-[2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-4-оил/изоксазол/соедиение 5, 0.35 г/ в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 164 - 165^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения: 5-циклопропил-[5-/метилсульфонил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол/соединение 19/ в виде твердого вещества кремового цвета, т.пл. 174 - 175^oC.

5-циклопропил-4-[4-/метилсульфонил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол/соединение 20/ в виде вещества персикового цвета, т.пл. 178 - 180^oC.

Пример 4 Раствор-2-т-бутил-4-хлоро-7-/3-циклопропил-2-этоксиметилен-1,3-диоксопроп-1-ил/-бензоксазола /3.3 г/, гидрохлорида гидроксиламина /0.74 г/ и безводного ацетата натрия /0.73 г/ в этаноле перемешивался 2 часа. Добавлялась вода и смесь экстрагировалась эфиром. Экстракт промывался водой, высушивался /сульфат магния/ и выпаривался. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием гексаном/этилацетатом дала 4-/2-т-хлоробензоксазол-7-оил/-5-циклопропилизоксазол/соединение 7, 0.15 г/ в виде вещества кремового цвета, т.пл. 166 -168^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения: 4-/4-хлоро-3-метоксибензо[b]тиен-5-оил/-5-циклопропилизоксазол/соединение 8/, в виде желтой смолы, ЯМР/CDCL₃/1.23 /2H, м/, 1.34 /2H, м/, 267 /1H, м/, 4.0 /3H, с/, 6.5 /1H, с/, 7.3 /1H, д/, 7.73 /1H, д/, 8.17 /1H, с/; 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфенил-1,3-безодиоксол-5-оил/изоксазол/соединение 10/ в виде оранжевой смолы, ЯМР/CDCL₃/1.25 /2H, м/, 1.35 /2H, м/, 2.6 /3H, с/, 2.75 /1H, м/, 7.05 /1H, д/, 7.23 /1H, д/, 8.25 /1H, с/.

Пример 5 Раствор 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфинил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол /1.0 г/ в дихлорметане перемешивался с М=хлоропербензойной кислотой /55%, 1.33 г/ 5 часов, затем промывался по очереди раствором метабисульфата натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Раствор высушивался /сульфат магния/, выпаривался до сухости и остаток рекристаллизовался из толуола/циклогексана, чтобы получить 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфонил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол/соединение 6, 0.94 г/ в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 162 - 163^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения: 5-циклопропил-4-/2,2-дифторо-4-метилсульфонил-1,3-бензодиоксол-5-оил/изоксазол/соединение 9/ в виде твердого вещества, бесцветного, т.пл. 162 - 164^oC.

5-циклопропил-4-[5-/метилсульфинил/-1,4-бензодиоксан-6-карбонил] изоксазол /соединение 21/ в виде твердого вещества кремового цвета, т.пл. 135 - 136^oC.

5-циклопропил-4-[4-/метилсульфинил/-1,3-бензодиоксол-5-оил] изоксазол /соединение 22/ в виде твердого вещества кремового цвета, т.пл. 171 - 173^oC.

Пример 6 Раствор-5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метоксибензо[b] тиен-5-оил/изоксазола/0.28 г/ в дихлорметане обрабатывался м/хлорбензойной кислотой /55%, 0.72 г/. После 18 часов смесь охлаждалась до -20^oC, фильтровалась и промывалась 0.5 М бисульфата натрия и водой, высушивалась над безводным сульфатом магния и выпаривалась. Очистка хроматографией на силикагеле эюированием циклогексаном/эфиром дала 5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метоксибензо[b] тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид /соединение 23, 0.19 г/ в виде белого твердого вещества, т.пл. 215 - 217^oC.

По аналогии были получены следующие соединения: 5-циклопропил-4-/3,4-диметоксибензо[b] тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид /соединение 24/ в виде твердого вещества белого цвета, т.пл.73 - 77^oC.

5-циклопропил-4-/4-хлоро-3-метокси-2-метилбензо[b]тиен-5-оил/изоксазол-1,1-диоксид /соединение 25/ в виде твердого белого вещества, т.пл. 143 - 144^oC.

Ссылочный пример 1 Раствор 4-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-1,3-бензодиоксола /12.0 г/ в сухом толуоле обрабатывался N, N - диметилформамид диметил ацеталом и смесь перемешивалась всю ночь. После выпаривания в вакууме и повторного выпаривания после добавления толуола остаток рекристаллизовался из циклогексан-этанола, чтобы получить 4-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол /6.5 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 118 - 119^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения: 4-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол в виде оранжевой смолы.

4-/3-циклопропил/-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-1-метилсульфонилиндол в виде коричневого стекла.

5-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-4-метил-1,3-бензодиоксол в виде коричневой смолы.

5-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол в виде коричневой смолы.

5-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-2,2-дифторо-4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол в виде оранжевого стекла, ЯМР /CDCL₃/0.7 /2H, м/, 1.0 /2H, м/, 2.1 /1H, м/, 2.7/3H, м/, 3.0 /3H, м/, 3.2 /3H, м/, 5.0 /2H, с/, 7.1 /1H, д/, 7.4 /1H, д/, 7,6 /1H, с/.

5-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-4-/метилсульфонил/-1,3-бензодиоксол в виде оранжевого масла.

6-/3-циклопропил-2-диметиламинометилен-1,3-диоксопропил/-1.4-бензодиоксан в виде оранжевой смолы.

Ссылочный пример 2 Раствор 4-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксола /10.3 г/ и паратолуолсульфокислота /0.5 г/ нагревались с обратным холодильником с толуолом 3 часа. После охлаждения растворитель выпаривался в вакууме и добавлялся этилацетат. Раствор промывался водой, высушивался над безводным сульфатом магния и выпаривался. Остаток очищался колонной хроматографией, эдюированием этилацетатом/циклогексаном, чтобы получить 4-/3-цвиклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол /6.61 г/ т. пл. 117.5 - 118.5^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения 4-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол, т.пл. 46 - 47^oC. 2-т-бутил-4-хлоро-7-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/бензоксазол в виде желтого масла, ЯМР /CDCL₃/1.1 /2H, м/, 1.25 /2H, м/, 1.55 /9H, с/, 1.85 /1H, м/, 6.7 /1H, с/, 7.4 /1H, д/, 7.95 /1H, д/, 16.3 /1H, шир.с/.

7-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-4-фторо-1,3-бензоксазол-2-он в виде оранжевого стекла, ЯМР /CDCL₃/0.95 /2H, м/, 1.05 /2H, м/, 1.75 /1H, м/, 6.5 /1H, с/, 6.8 /1H, т/, 7.5 /1H, дд/, 12.0 /1H, шир.с/, 16.2 /1H, шир.с/.

5-/3-циклопропл-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-4-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол, ЯМР /CDCL₃/1.05 /2H, м/, 1.25 /2H, м/, 1.75 /1H, м/, 2.05 /3H, с/, 6.0 /1H, с/, 7.0 /1H, д/, 7.45 /1H, д/, 16.3 /1H, шир.с/.

4-хлоро-5-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-метоксибензо[b] тиофен в виде масла красного цвета, ЯМР /CDCL₃/1.0 /2H, м/, 1.24 /2H, м/, 1.76 /1H, м/, 3.96 /3H, с/, 6.14 /1H, с/, 6.46 /1H, с/,7.46 /1H, д/, 7.66 /1H, д/, 15.9 /1H, шир.с/.

2-т-бутил-4-метилсульфенил-7-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/бензоксазол в виде желтого твердого вещества, ЯМР /CDCL₃/1.05 /2H, м/, 1.25 /2H, м/, 1.57 /H, с/, 1.88 /1H, м/, 2.67 /3H, с/, 6.70 /1H, с/, 7.16 /2H, д/, 7.92 /1H, д/.

4-хлоро-5-/3-циклопропил-1,3-диоксопро-1-ил/-3-метокси-2-метилбензо[b] тиофен в виде масла красного цвета, ЯМР /CDCL₃/1.1 /2H, м/, 1.3 /2H, м/, 1.8 /1H, м/, 2.5 /3H, с/, 3.9 /3H, с/, 6.1 /1H, с/, 7.4 /1H, д/, 7.6 /1H, д/, 16.0 /1H, шир.с/.

4-хлоро-5-/3-циклопропил-1,3-доксопроп-1-ил/-3этоксибензо[b] тиофен в виде оранжевой смолы, ЯМР /CDCL₃/1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.5 /3H, т/, 1.7 /1H, м/, 4.1 /2H, кв/, 6.1 /1H, с/, 6.4 /1H, с/, 7.4 /1H, д/, 7.6 /1H, д/, 16.0 /1H, ш.с./; и 4-хлоро-5-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-этокси-2-этилбензо[b] тиофен в виде оранжевой смолы, ЯМР /CDCL₃/1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.3 /3H, т/, 1.4 /3H, т/, 1.7 /1H, м/, 2.9 /2H, кв/, 4.0 /2H, кв/, 6.1 /1H, с/, 7.3 /1H, д/, 7.6 /1H, д/, 15.9 /1H, ш.с./, причем каждое из этих соединений отдельно очищалось от реакции со смесью соединений, полученных в ссылочном примере 3.

5-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/3-этокси-4-/метилсульфенил/бензо[b] тиофен в виде желтой смолы, ЯМР /CDCL₃/1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.6 /3H, т/, 1.7 /1H, м/, 2.5 /3H, т/, 4.2 /2H, кв/, 6.0 /1H, с/, 6.5 /1H, с/, 7.4 /1H, д/, 7.7 /1H, д/, 16.0 /1H, ш.с./, 4-/3-циклопропил-1,3-диоксопроп-1-ил/-1-/метилсульфенил/индол в виде твердого вещества коричневого цвета, ЯМР /CDCL₃/1.0/2H, м/, 1.3 /2H, м/, 1.8 /1H, м/, 3.1 /3H, с/, 6.3 /1H, с/, 7.2 - 7.6 /3H, м/, 7.7 /1H, д/, 8.1 /1H, д/.

5-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-4-метил-1,3-бензодиоксол в виде оранжевой смолы, ЯМР /CDCL₃/0.9 /2H, м/, 1.1 /2H, м/, 1.7 /1H, м/, 2.3 /3H, с/, 5.9 /1H, с/, 6.0 /2H, с/, 6.6 /1H, д/, 7.1 /1H, д/.

5-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол в виде коричневой смолы, ЯМР /CDCL₃/ 1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.7 /1H, м/, 2.9 /3H, с/, 4.9 /2H, с/, 6.10 /1H, с/, 6.12 /2H, с/, 6.9 /1H, с/, 7.3 /1H, д/.

5-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-2,2-дифторо-4-/метилсульфонилметил/-1,3-бензодиоксол в виде оранжевой смолы, ЯМР /CDCL₃/ 1.0 /2H, м/, 1.3 /2H, м/, 1.7 /1H, м/, 2.9 /3H, с/, 4.9 /2H, с/, 6.1 /1H, с/, 7.2 /1H, д/, 7.5 /1H, д/.

5-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-4-/метилсульфонил/-1,3-бензодиоксол в виде оранжевого масла, ЯМР /CDCL₃/ 1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.7 /1H, м/, 2.5 /3H, с/, 6.0 /1H, с/, 6.1 /2H, с/, 6.7 /1H, д/, 7.1 /1H, д/.

6-/3-циклопропил-1,3-диоксопропил/-5-/метилсульфонил/-1,4-бензодиоксан в виде оранжевого масла, ЯМР /CDCL₃/1.0 /2H, м/, 1.2 /2H, м/, 1.7 /1H, м/, 2.4 /3H, с/, 4.3 /4H, м/, 6.0 /1H, с/, 6.9 /1H, д/, 7.1 /1H, д/.

Ссылочный пример 3 Раствор т-бутил-3-циклопропил-3-оксопропаноата /5.52 г/ в метаноле обрабатывался стружкой магния /0.72 г/ и реакция инициировалась добавлением тетрахлорметана /2 мл/. После перемешивания при окружающей температуре в течение 40 минут растворитель выпаривался и повторно выпаривался после добавления толуола. Полученное твердое вещество суспендировалось ацетонитриле и добавлялся раствор 2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол-4-оил хлорида /7.9 г/ в ацетонитриле. Эта смесь перемешивалась всю ночь и обрабатывалась хлористоводородной кислотой. После перемешивания в течение 1.5 часов экстракция этилацетатом с последующим промыванием рассолом, высушиванием над безводным сульфатом магния и повторным выпариванием дала 4-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-7-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол /10.3 г/ в виде желтого масла.

Аналогичным путем были получены следующие соединения: 4-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол.

2-т-бутил-4-хлоро-7-/3-циклопроил/2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/бензоксазол.

7-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-4-фторо-1,3-бензоксазол-2-он.

5-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-2,2-дифторо-4-метилсульфенил-1,3-бензодиоксол.

4-хлоро-5-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-метоксибензо[b]тиофен.

2-т-бутил-4-метилсульфенил-7-3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/бензоксазол.

4-хлоро-5-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-метокси-2-метилбензо[b]тиофен.

Смесь 4-хлоро-5-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-этоксибензо[b] тиофен и 4-хлоро-5-/3-циклопропил-2-т-бутилоксикарбонил-1,3-диоксопроп-1-ил/-3-этокси-2-этилбенз