Производные тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения гипергликемии у млекопитающего, фармацевтическая композиция

Производные тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения гипергликемии у млекопитающего, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Производные тиазолидиндиона общей формулы I, где Аr - фенил, 2-нафтил, алкилзамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, галозамещенный фенил, 2-пиридинил, метилзамещенный 2-пиридинил, 2-хинолинил, 2-пиридинил, 2-бензоксазолил, галогензамещенный 2-бензатиазолил; n = 0 или 2; Аr' - фенил, алкилзамещенный фенил, перфторалкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамещеный фенил, перфторалкоксизамещенный фенил или алкилтиозамещенный фенил; или их фармацевтически приемлемые соли обладают противогипергликемической активностью. Соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве средств для лечения гиперлипидемии и осложнений диабета. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим противогипергликемической активностью. В частности, данное изобретение относится к новым 5-[3-арилпроп-2-инил] -5-(арилсульфонил) тиазолидин-2,4-дионам и 5-[3-арилпроп-2-инил] -5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-дионам и их производным для понижения уровня глюкозы в крови у гипергликемических млекопитающих, которые используются при лечении инсулин-независимого (тип 2) сахарного диабета, предпочтительно у людей.

Предпосылки изобретения Лечение инсулин-независимого сахарного диабета (тип 2 диабета) обычно состоит из лечебной схемы питания и физической нагрузки, приема оральных гипергликемических средств и, в более серьезных случаях, инсулина. Обычно используемыми оральными средствами являются сульфонилмочевины и бигуаниды. Хотя сульфонилмочевины являются ценными для лечения диабета типа 2, они могут вызывать приступы гипогликемии и демонстрируют другие токсические проявления, которые ограничивают их применение. Они также имеют склонность к высокой частоте первичных и вторичных нарушений эффективности их действия (срывы компенсации). Аналогично, использование бигуанидов снижается из-за их ассоциации с инцидентами токсического молочнокислого ацидоза. Непрерывная потребность в новых гипогликемических средствах, которые могли быть менее токсичными и более эффективными, совершенно очевидна.

5-[1 и 2-нафталинил)сульфонил]-2,4-тиазолидиндионы (Zask and Jirkovsky патент США 4997948, 1991), 5-[1 и 2-нафталинил)тио]-2,4-тиазолидиндионы (Zask and Jirkovsky патент США 5068342, 1991) и 5-[арилсульфонил]-2,4-тиазолидиндионы (Zask et al, J.Med.Chem. 1990, 33, 1418-1423) были ранее описаны как противодиабетические средства. Соединения по данному изобретению (1) отличаются тем, что они также содержат 5-[3-арилпроп-2-инил] группу. Эта последняя часть повышает противодиабетическую эффективность 5-арилсульфонил-2,4-тиазолидиндионов. 2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-5-фенилпент-4-иновая кислота (BM13907), (A) (Wolff, et al, патент США 4933367, 1990; Freund, et al. Arch. Pharmacol. 1989, 340 (suppl R40) Abstract 117; Obermaier-Kusser Biochem. J. 1989, 261, 699) была также описана как противодиабетическое средство. Соединения по данному изобретению (1) отличаются тем, что они содержат 2,4-тиазолидиндионовое кольцо вместо карбоксильной группы A.

В других публикациях заявляются соединения, которые содержат 2,4-тиазолидиндионовое кольцо и которые также проявляют противодиабетическую активность. К ним относятся циглитазон (ciglitazone) (патент США N 4461902; Sohda, et al, Chem.Pharm.Bull. 1982, 30, 3580) и ряд более сильнодействующих аналогов: пиоглитазон (Sohda, et al, Arzneim. Forsch. Drug.Res. 1990, 40, 37), энглитазон (Stevenson, et al, Metabolism 1991, 40, 1268); CS-045 (Metabolism 1991, 40, 1213) и другие (Hulin, et al, J.Med.Chem. 1992, 35, 1853; Sohda, et al, J.Med.Chem. 1992, 35, 2671). Ни одно из 2,4-тиазолидиндионсодержащих соединений из вышеуказанных публикаций не содержит 5-(арилсульфонил), 5-(арилсульфанил) или 5-[3-арилпроп-2-инил] группы, которые есть у соединения по данному изобретению.

Соединения, в которых сера присоединена по 5-положению 2,4-тиазолидиндионового кольца, были описаны (Japan Kokai 7840, 770; Japan Kokai 7846, 973; Микробиол. Ж. (Киев) 1970, 32, 518-520 (Укр.); Ger.Offen.DE 3045059), но они отличаются от соединений по данному изобретению тем, что азот 2,4-тиазолидиндионового кольца замещен или сера находится в виде сульфоновой кислоты. Помимо того, эти соединения не являются сульфонами и не содержат нафталинового кольца. Кроме того, эти соединения заявляются как имеющие только противогнилостные свойства или как являющиеся антибиотиками.

Описание изобретения Это изобретение относится к новым 5-[3-арилпроп-2-инил]-5- (арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дионам и 5-[3-арилпроп-2-инил]-5- (арилсульфанил)тиазолидин-2,4-дионам формулы (I). Эти соединения обладают противогипергликемической активностью, которая была продемонстрирована по их способности понижать уровни глюкозы в плазме у db/db (C57BLC/KsJ) мыши и понижать уровни глюкозы в плазме и уровни инсулина у ob/ob (C57Bl/6J) мыши. Обе являются моделями инсулин-независимого (тип 2) сахарного диабета.

Соединения по данному изобретению характеризуются общей формулой (I), представленной ниже, где Ar обозначает фенил, 2-нафтил, алкилзамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, галогензамещенный фенил, 2-пиридинил, замещенный 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2-хинолинил, 2-пиримидинил, 2-бензоксазолил, 2-бензтиазолил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил, 2-бензо[b]фуранил, 2-тиенил, 2-бензо[b]тиенил, n равен 0 или 2; Ar' представляет фенил, алкилзамещенный фенил, перфторалкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, перфторалкоксизаметенный фенил и алкилтиозамещенный фенил.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают соединения формулы (I), где Ar обозначает фенил, алкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил или 2-пиридинил, n равен 2; и Ar' обозначает фенил, галогензамещенный фенил и перфторалкоксизамещенный фенил.

К наиболее предпочтительным соединениям данного изобретения относятся: 5-[3-(4-Хлорфенил)проп-2-инил] -5-(пиридин-2-сульфонил)тиазолидин- 2,4-дион; 5-[3-(4-Фторфенил)проп-2-инил] -5-(пиридин-2-сульфонил)тиазолидин- 2,4-дион; 5-[3-(4-Хлорфенил)проп-2-инил] -5-(4-фторбензолсульфонил)тиазолидин- 2,4-дион; 5-(4-Фторбензолсульфонил)-5-[3-(4-Фторфенил)проп-2-инил] тиазолидин- 2,4-дион; 5-Бензолсульфонил-5-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]тиазолидин- 2,4-дион; 5-Бензолсульфонил-5-[3-(3,5-бис-трифторметилфенил)проп- 2-инил]тиазолидин-2,4-дион; 5-[3-(4-Хлорфенил)проп-2-инил] -5-(4-хлорбензолсульфонил)тиазолидин- 2,4-дион; 5-[3-(4-Бромфенил)проп-2-инил]-5-(толуол-4-сульфонил)тиазолидин- 2,4-дион; 5-[3-Фенил-проп-2-инил]-5-(толуол-4-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион; Соединения по данному изобретению могут быть получены по способам, описываемым в общих чертах схемами с 1 по V, первая из которых представлена ниже: Схема I В схеме I соответствующий коммерчески доступный арилтиол формулы (II) подвергают взаимодействию с основанием и последующий комплекс подвергают взаимодействию с одним или более эквивалентами 5-бромтиазолидин-2,4-диона (Zask et al. , J.Med.Chem., 1990, 33, 1418-1423), получая 5-арилсульфанилтиазолидин- 2,4-дион формулы (III). Реакцию обычно осуществляют в апротонном растворителе, таком как ТГФ или гексан, используя 2 или более эквивалентов сильного основания амида металла, такого как литийдиизопропиламид или литийбис(триметилсилил)амид, при низких температурах (например, от 0 до -78^oC) с последующим нагреванием до температуры окружающей среды или более высокой температуры в течение от 1 до 10 часов. Альтернативно, соединение формулы (III) можно получить в протонном растворителе, таком как вода или низкомолекулярный спиртовой растворитель. В тех случаях, когда реакцию проводят таким способом, арилтиол формулы (I) подвергают взаимодействию с 2 или более эквивалентами карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или бикарбонат калия, при 0^oC до комнатной температуры. Добавляют один или более эквивалентов 5-бромтиазолидин-2,4-диона и продолжительность реакции варьируют от 1 до 2 дней.

Соединение формулы (III) затем может быть окислено, чтобы получить 5-арилсульфонилтиазолидин-2,4-дион формулы (V). Следуя методике Zask et al., (J. Med.Chem. 1990, 33, 1418-1423), это окисление обычно проводят, используя избыток (от 2 до 20 эквивалентов) водного пероксида водорода в уксусной кислоте, при температуре реакции от температуры окружающей среды или выше (от 30^o до 80^oC) в течение от 1 до 10 часов. Альтернативно, необходимое окисление можно эффективно осуществить при помощи пероксимоносульфата калия. Пероксимоносульфат калия (KHSO₅) поставляется коммерчески в виде 2:1:1 комплекса с инертными ингредиентами, калий кислый сульфат (KHSO₄) и калий сульфат (K₂SO₄). Этот комплекс поставляют под торговым названием оксон. Соединение формулы (III) растворяют в низкомолекулярном спиртовом растворителе, таком как метанол, и добавляют к водному раствору оксона, который содержит 2 или более эквивалента активного ингредиента KHSO₅. Температуру реакции можно варьировать от 0^oC до 50^oC и продолжительность реакции можно варьировать от 30 мин. До 2 дней. Другая альтернатива, для превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (V) можно использовать реагент надбензойную кислоту, такую как метахлориднадбензойная кислота. Два или более эквивалента надбензойной кислоты используют, предпочтительно в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлороформ, при температуре окружающей среды в течение периода времени от 1 часа до нескольких дней.

Соединение формулы (V) можно также получить путем взаимодействия одного или более эквивалентов арилсульфината щелочного металла формулы (IV) с 5-бромтиазолидин-2,4-дионом. Подходящими растворителями для этого превращения являются полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ТГФ и протонные растворители, такие как низкомолекулярные спирты или вода. Альтернативно, арилсульфинаты щелочного металла формулы (IV) могут быть подвергнуты взаимодействию с 5-бромтиазолидин-2,4-дионом, используя межфазный катализатор Aliquat 336 (хлорид трикаприлилметиламмония) по способу G.Baum, et al. (Synthesis 1987, 56-59).

Сульфинат щелочного металла формулы (IV) может быть получен путем окисления арилтиола формулы (II) 2 эквивалентами водного пероксида водорода в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде или в водном низкомолекулярном спиртовом растворителе. Арилсульфинат щелочного металла формулы (IV) можно получить путем восстановления арилсульфонилхлорида формулы (XI). Это превращение наиболее удобно проводить, используя способ Chew Lee and Lamar Field (Synthesis 1990, 391-397), согласно которому сульфонилхлорид формулы (XI) подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами п-тиокрезола и двумя эквивалентами триэтиламина в дихлорметане при от -78^oC до комнатной температуры. Арилсульфиновую кислоту, полученную при обработке водной кислотой, подвергают затем обработке гидроксидом щелочного металла с получением арилсульфината щелочного металла формулы (IV).

Соединения формулы (V) имеют два основных участка, которые могут быть алкилированы алкилирующими агентами в присутствии основания. Этими участками являются C-5 углеродный атом тиазолидиндиона и атом азота тиазолидиндиона. Требуемым участком алкилирования для соединений данного изобретения является C-5 атом углерода соединения (V). Для того чтобы предотвратить потенциальную конкуренцию алкилирования при атоме азота соединения (V), атом азота можно защитить подходящей защищающей алкилирование группой. Тритил(трифенилметан)группа выполняет такую функцию. Тритилгруппу вводят путем взаимодействия соединения формулы (V) с одним молярным эквивалентом хлорида трифенилметана в присутствии одного молярного эквивалента третичного аминового основания, такого как триэтиламин, предпочтительно в галогенуглеродном растворителе при 0^oC или при температуре окружающей среды.

Схема II В схеме II (3-арилпроп-2-инил) бромиды формулы (IX) можно получить при помощи двустадийного способа из коммерчески доступных арилйодидов формулы (VII). На первой стадии соединение формулы (VIII) получают путем взаимодействия соединения формулы (VII) с одним или более эквивалентами пропаргилового спирта в присутствии каталитического количества палладиевого (II) реагента, такого как дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (II) и каталитического количества реагента меди (I), такого как йодид меди (I). Эту реакцию проводят также в присутствии одного или более эквивалентов вторичного или третичного амина, такого как диэтиламин или триэтиламин. Вторичный или третичный амин может быть использован в качестве растворителя или может быть использован галогенуглеродный растворитель, такой как хлороформ. Обычно используют температуры реакции в области от температуры окружающей среды вплоть до 80^oC; и времена реакции варьируют от 1 часа до 2 дней. Соединение формулы (IX) наиболее удобно получать из соединения формулы (VIII) путем взаимодействия (VIII) с 0,5 до одного молярного эквивалента трехбромистого фосфора в сухом эфирном растворителе, содержащем пиридин. Эту реакцию наиболее удобно проводить при температуре в диапазоне от 0^oC до комнатной в течение периода времени от 1 часа до 30 часов.

Соединения формулы (I) затем получают путем алкилирования соединений формулы (III), (V) или (VI) с помощью соединений формулы (IX).

Что касается схемы (III): Схема III Тиазолидиндионовый C-5 водород соединения (VI) удаляют путем действия одного или более эквивалентов основания. Обычно используемые основания включают гидриды щелочного металла, такой как гидрид натрия, алкилы щелочного металла, такой как бутил лития или амиды щелочного металла, такой как литийдиизопропиламид. Подходящие растворители включают ТГФ или ДМФ, причем температуры варьируют в диапазоне от -78^oC до комнатной температуры. После депротонизации соединения формулы (VI) вводят бромид формулы (IX) и реакционную смесь обычно перемешивают при 0^oC или комнатной температуре в течение от 1 до 48 часов, получая соединение формулы (X). Затем соединение формулы (X) обрабатывают кислотой, чтобы удалить трифенилметановую защитную группу. Типичные кислоты включают один или более эквивалентов трифторуксусной кислоты или муравьиной кислоты. Эту кислоту можно использовать в качестве растворителя или обычно применяют галогенуглеродный растворитель, такой как дихлорметан. Эту реакцию удобно проводить при 0^oC или комнатной температуре в течение периодов времени от 10 мин до 2 часов.

Что качается схемы IV Схема IV 5-[3-арилпроп-2-инил] -5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-дионы можно получить путем взаимодействия соответствующих 5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-дионов формулы (III) с 2 или более эквивалентами основания. Два эквивалента основания вызывают депротонирование как атома азота тиазолидиндиона, так и при C-5 положении с образованием дианиона. К обычным основаниям, которые осуществляют это депротонирование, относятся гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия, алкилы щелочного металла, такие как бутил лития или основания амидов щелочного металла, такие как литий диизопропиламид или литий бис(триметилсилил)амид. К удобным растворителям относятся ТГФ для основания амидов щелочного металла и ТГФ или ДМФ для оснований гидридов щелочного металла. Температуры реакции варьируют в диапазоне от -78^oC до комнатной температуры. Спустя 2 минуты до 1 часа после введения основания в реакционную смесь добавляют один или более эквивалентов соответствующего (3-арилпроп-2-инил) бромида формулы (IX) и реакционную смесь перемешивают при 0^oC или комнатной температуре в течение периода времени от 1 часа до 3 дней. Алкилирование происходит исключительно по C-5 атому углерода тиазолидиндиона с получением 5-[3-арилпроп-2-инил] -5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона формулы (I).

Что качается схемы V: Схема V 5-[3-арилпроп-2-инил] -5-(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дионы можно получить путем взаимодействия соответствующих 5-(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дионов формулы (V) с 2 или более эквивалентами основания. Два эквивалента основания вызывают депротонирование как атома азота тиазолидиндиона, так и C-5 положения тиазолидиндиона с образованием дианиона. Обычными основаниями, которые выполняют это депротонирование, являются гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия, алкилы щелочного металла, такие как бутил лития или основания амидов щелочного металла, такие как литий диизопропиламид или литийбис(триметилсилил)амид. К удобным растворителям относятся ТГФ для основания амидов щелочного металла и ТГФ или ДМФ для оснований гидридов щелочного металла. Температуры реакции варьируют в диапазоне от -78^oC до комнатной температуры. От 2 до 1 часа после введения основания в реакционную смесь добавляют один или более эквивалентов соответствующего (3-арилпроп-2-инил)бромида формулы (IX) и реакционную смесь перемешивают при 0^oC или комнатной температуре в течение периода времени от 1 часа до 3 дней. Алкилирование происходит исключительно по C-5 атому углерода тиазолидиндиона с получением 5-[З-арилпроп-2-инил]-5- (арил-сульфонил)тиазолидин-2,4-диона формулы (I).

Соединения по данному изобретению можно получить по способу, который включает взаимодействие соединения, имеющего формулу B где Ar и n такие, как определено выше, и R¹ обозначает водород или удаляемую защитную группу, с соединением, имеющим формулу C R²-CH₂-CCAr¹ (С) где Ar такой, как определен выше, и R² обозначает отщепляемую группу в присутствии основания, так, чтобы ввести заместитель 3-арилпроп-2-инил по C-5 атому углерода тиазолидиндиона и когда целесообразно удаление указанной удаляемой защитной группы, и когда требуется извлечение соединения, имеющего формулу I в виде его фармацевтически приемлемой соли. В случае, когда R¹ является водородом, способ может быть выполнен, как описано ниже в схеме IV или V. В этом случае следует отметить, что используемое основание должно быть сильным основанием, т.е. достаточно сильным, чтобы вызывать депротонирование в С-5 положении тиазолидиндионового кольца, а также при атоме азота тиазолидиндионового кольца. Другой метод осуществления способа изобретения включает взаимодействие соединения формулы B, где R¹ обозначает защитную группу, с соединением, имеющим формулу C. Это может быть выполнено по способу, описанному здесь ниже, ссылаясь на схему III. Получение 5-(арилсульфонил)- 3-(трифенилметил)тиазолидин-2,4-дионов (VI), используемых как описано в схеме III, может быть выполнено как описано в схеме I. Если конечное соединение должно иметь формулу I, где n равно 0, то способ может быть осуществлен, используя соединение, имеющее формулу (III) вместо соединения, имеющего формулу (V), в реакции с трифенилметанхлоридом в присутствии одного молярного эквивалента основания и используя полученный 5-(арилсульфенил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион вместо соединения формулы (VI).

Данное изобретение также включает способ понижения уровня глюкозы в крови у гипергликемического млекопитающего, включающий введение такому млекопитающему эффективного количества одного или более соединений, описанных здесь в качестве эффективных для снижения глюкозы в крови. Этот способ может рассматриваться как способ лечения гипергликемии у млекопитающего, который включает введение такому млекопитающему эффективного количества одного или более соединений, описанных здесь в качестве эффективных для снижения глюкозы в крови. Млекопитающим, которых лечат таким образом, предпочтительно является человек. Соединения по данному изобретению могут также использоваться в качестве средств для лечения гиперлипидемии и осложнений диабета (например, невропатия, нефропатия, ритинопатия, катаракты). Соединения по данному изобретению, чтобы повысить эффективность, могут быть использованы также в сочетании с инсулином, сульфонилмочевинами, бигуанидами, ингибиторами альдоредуктазы и гиполипидемическими средствами.

Дозы соединений, представленных здесь, будут зависеть от конкретного выбранного соединения и формы введения. Кроме того, она будет зависеть от конкретного хозяина, подлежащего лечению. Обычно соединения по данному изобретению вводятся при уровне концентраций, которые дают защитное действие без каких-либо вредных побочных воздействий. Например, эффективное количество соединения можно обычно варьировать от около 10 до около 250 мг/кг веса тела в день, назначенное один раз в день или разделенное на два-четыре приема в неделю. Оптимальная доза для индивидуального субъекта, подлежащего лечению, должна определяться лицом, ответственным за лечение, причем обычно сначала назначают более маленькие дозы, а в последующем увеличения в дозировке делаются с целью определения наиболее подходящей дозировки.

Данное изобретение охватывает также фармацевтические композиции, используемые для понижения уровня глюкозы в крови. Среди них - композиции, содержащие смесь одного или более описанных здесь соединений или фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель, композиции могут применяться путем тех же самых способов введения, как и сами соединения.

Соединения по данному изобретению могут образовывать соли с подходящими терапевтически приемлемыми неорганическими и органическими основаниями. Эти полученные соли обладают той же самой активностью, что и родственная кислота, и они включены в объем данного изобретения. К подходящим неорганическим основаниям, которые образуют соли, относятся, например, гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты терапевтически приемлемых щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний, кальций и т. п. К подходящим органическим основаниям относятся первичные вторичные амины, такие как метиламин, бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглукамин), бенетамин (N-бензилфенэтиламин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), прокаин и т.д. Кроме того, можно упомянуть четвертичные соли, например, тетраалкил (например, тетраметил), алкилалканол (например, метилтриэтанол) и циклические (например, N,N'-диметилморфолин) соли аммония. В принципе, однако, могут быть использованы все аммонийные соли, если они физиологически совместимы.

Преобразования в соответствующие соли легко осуществляются путем взаимодействия кислотной формы соединений с соответствующим основанием, обычно один эквивалент, в сорастворителе. Соль выделяют путем концентрирования досуха или путем добавления не растворителя. Например, в случае неорганических солей, предпочтительно растворять кислоту или соединение в воде, содержащей гидроксид, карбонат или бикарбонат, соответствующий требуемой неорганической соли. Выпаривание раствора или добавление смешивающегося с водой растворителя более умеренной полярности, например, низшего спирта, такого как бутанол, или низшего алканона, такого как этилметилкетон, приводит к получению твердой неорганической соли. В случае соли амина предпочтительно использовать сорастворитель умеренной или низкой полярности, такой как этанол, этилацетат или бензол. Выпаривание растворителя или добавление смешивающегося растворителя более низкой полярности, такого как бензол или н-гексан, приводит к получению твердой соли. Четвертичные аммонийные соли можно получить путем смешения кислоты соединения с четвертичным аммониевым гидроксидом в водном растворе с последующим выпариванием воды.

Соединения по данному изобретению могут клинически вводиться млекопитающим, включая человека, либо оральным, либо парентеральным путем. При оральном введении возможно либо введение соединения одного, либо в сочетании с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, таким как крахмал, молоко, сахар, некоторые типы глины, вода, растительное или минеральные масла и так далее, в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Для парентерального введения активное соединение можно использовать в сочетании с водной или органической средами, с образованием инъецируемых растворов или суспензий. Например, растворы в кунжутном масле или масле земляного ореха, водные растворы воды и растворимых фармацевтически приемлемых солей соединений. Инъецируемые растворы, полученные таким способом, могут вводиться внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. Соединения по данному изобретению могут вводиться также в виде суппозиториев. Нижеследующие не ограничивающие примеры более подробно иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1 5-(Толуол-4-сульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) К раствору 5-бромтиазолидин-2,4-диона (5,0 г, 25,5 ммоль, Zask et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 1418-1423) и п-тиокрезола [(II), 3,17 г, 25,5 ммоль] в сухом ТГФ (200 мл) при -78^oC добавляют по каплям литийбис(триметилсилил)амид (1,0 М в гексане, 56 мл, 56 ммоль). После 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя еще час добавляют 2н HCl до pH 1. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Объединенную органическую фазу сушат (MgSO₄), концентрируют и подвергают флэш-хроматографии (3:2 петролейный эфир:этилацетат), получая названное соединение в виде белого твердого вещества (4,4 г, 72%): т.пл. 124-126^oC; ЯМР (CDCl₃): 8,08 (с, 1H, 7,48 (д, J = 8,7 Гц, 2Н, 7,18 (д, J = 8,7 Гц, 2H, 5,32 (с, 1H, МС (ЭИ): 239 (MI, 90%), 196 (18%), 123 (100%).

Пример 2 5-(Пиридин-2-сульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) К раствору 5-бромтиазолидин-2,4-диона (28,24 т, 0,144 моль) и 2-меркаптопиридина [(II), 16,00 г, 0,144 моль] в сухом ТГФ (200 мл) при -78^oC добавляют по каплям литийбис(триметилсилил)амид (1,0 М в гексане, 317 мл, 0,317 моль) в течение периода около 40 мин. После 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Еще через 3 часа добавляют 10% HCl до pH 1. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (500 мл), солевым раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют, получая названное соединение в виде зеленого твердого вещества (30,45 г, 93%): т.пл. 118-120^oC; ЯМР (ДМСО, d⁶): 12,35 (с, 1H, 8,39 (д, J = 5,3 Гц, 1H, 7,69 (дд, J = 7,3, 8,3 Гц, 1H, 7,42 (д, J = 8,3 Гц, 1H, 7,19 (дд, J = 5,3, 7,3 Гц, 1H, 6,31 (с, 1H, МС (ЭИ): 226 (MI, 12%), 155 (10%), 79 (100%); Анал. (C₈H₆N₂O₂S₂): C, H, N.

Используя методику, описанную в примере 1, соединения формулы (III), примеры 3 и 4, получают из соответствующего арилмеркаптана формулы (II) и 5-бромтиазолидин-2,4-диона.

Пример 3 5-(Хинолин-2-сульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из 2-хинолинтиола: т.пл. 227-229^oC.

Пример 4 5-(Нафталин-2-сульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) (Известно: Zask et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 1418-1423).

Пример 5 5-(4-Фторфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) 5-(Бромтиазолидин-2,4-дион (15,0 г, 76,5 ммоль) добавляют при 0^oC к механически перемешиваемому раствору 4-фтортиофенола [(II), 9,8 г, 76,5 ммоль] , карбоната натрия (27,75 г, 262 ммоль) и воды (120 мл). После 16 часов реакционную смесь разбавляют водой (500 мл), подкисляют конц. HCl до pH 1 и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и петролейным эфиром и сушат в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (14,05 г, 75%): т.пл. 99-100^oC; ЯМР (ДМСО, В⁶): 12,14 (с, 1H, 7,66 (т, J = 8,0 Гц, 2H, 7,29 (т, J = 8,5 Гц, 2H, 6,05 (с, 1H, МС (ЭИ): 243 (MI, 100%), 200 (30%), 128 (60%), 127 (50%); Анал. (C₉H₆FNO₂S₂): C, H, N.

Используя методику, описанную в примере 5, соединения формулы (III), примеры 6-10, получают из соответствующего арилмеркаптана формулы (II) и 5-бромтиазолидин-2,4-диона.

Пример 6 5-(Бензолсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из тиофенола: т.пл. 103-107,5^oC.

Пример 7 5-(4-Хлорфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из 4-хлортиофенола: т.пл. 109-110^oC.

Пример 8 5-(4-Бромфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из 4-бромтиофенола: т.пл. 115-117^oC.

Пример 9 5-(4-Метоксифенилсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из 4-метокситиофенола: т.пл. 89-91^oC.

Пример 10 5-(Толуол-3-сульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (III) Из м-тиокрезола: т.пл. 61,5-64^oC.

Пример 11 5-(4-Фторфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-дион, (V) 30% пероксид водорода (50,4 мл, 0,489 моль) добавляют по каплям в течение 1 час 20 мин к механически перемешиваемому раствору 5-(4-Фторфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона [(III), из примера 5, 11,9 г, 48,9 ммоль] в ледяной уксусной кислоте (457 мл) при 60^oC. Спустя 3 часа реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Слой этилацетата сушат (MgSO₄) и концентрируют, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (10,9 г, 81%): т.пл. 190- 196^oC; ЯМР (ДМСО, d⁶): 12,78 (ш.с, 1H, 8,00 (м, 2H, 7,58 (т, J = 8,9 Гц, 2H, 6,70 (с, 1H, МС (СИ): 276 (М+Н, 100%); Анал. (C₉H₆FNO₄S₂): C, H, N.

По методике, описанной в примере 11, соединения формулы (V), примеры 12-14, получают из соответствующего 5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона формулы (III).

Пример 12 5-(Толуол-4-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(толуол-4- сульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) примера 1: т.пл. 73-75^oC.

Пример 13 5-(Нафталин-2-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) (Известен: Zask et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 1418-1423).

Пример 14 5-(4-Хлорфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(4-хлорфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) примера 7: т.пл. 143-144,5^oC.

Пример 15 5-(Бензолсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Раствор 5-(бензолсульфанил)тиазолидин-2,4-диона, [(III), пример 6, 10,0 г, 41,8 ммоль] в метаноле (105 мл) добавляют к механически перемешиваемой суспензии оксона (51,4 г, 83,6 ммоль) в воде (210 мл) при 0^oC. Суспензию сразу нагревают до комнатной температуры. Спустя 3,5 часа реакционную смесь разбавляют водой (1,5 л) и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (8,31 г, 73%); т.пл. 130-133^oC; ЯМР (CDCl₃): 8,07 (с, 1H, 7,98 (д, J = 7,2 Гц, 2H, 7,78 (т, J = 7,5 Гц, 1H, 7,67 (т, J = 8,1 Гц, 2H, 5,44 (с, 1H, МС (ЭИ): 225 (MI, 24%), 182 (18%), 153 (12%), 110 (100).

По методике, описанной в примере 15, соединения формулы (V), примеры 16-18, получают из соответствующего 5-(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона формулы (III).

Пример 16 5-(4-Бромфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(4-бромфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) примера 8: т.пл. 156-158^oC.

Пример 17 5-(4-Метоксифенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(4-метоксифенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона, (III) примера 9: т.пл. 93-95^oC.

Пример 18 5-(Толуол-3-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(толуол)-3-сульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) примера 10: т.пл. 96-100^oC.

Пример 19 5-(Пиридин-2-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) м-Хлорнадбензойную кислоту (25,7 г, 146 ммоль) добавляют частями в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии 5-(пиридин-2-сульфанил)тиазолидин-2,4-диона [(III), пример 2, 15,0 г, 66,3 ммоль] в хлороформе (600 мл) при комнатной температуре. Через 18 часов добавляют еще м-хлорнадбензойную кислоту (4,65 т, 26,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и полученное твердое вещество (18,7 г) отфильтровывают. 10 т, часть полученного твердого вещества, очищают с помощью флэш-хроматографии (9:1 CH₂Cl₂:ацетонитрил), получая названное соединение в виде белого твердого вещества (4,18 г, 46%): т. пл. 129-131^oC; ЯМР (ДМСО, d⁶): 12,00 (ш.с, 1H, 8,85 (д, J = 4,0 Гц, 1H, 8,23 (дд, J = 6,1, 7,9 Гц, 1H, 8,12 (д, J = 7,9 Гц, 1H, 7,85 (дд, J = 4,0, 6,1 Гц, 1H, 6,79 (с, 1H, МС (ЗИ): 258 (MI, 8%) 215 (55%), 123 (22%), 78 (100%).

Пример 20 5-(Хинолин-2-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, (V) 30% водный пероксид водорода (10,7 мл, 104 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-хинолинтиола [(II), 8,0 г, 49,6 ммоль] в 2,5% водном NaOН (229 мл) и этаноле (229 мл). Спустя 1 час реакционную смесь концентрируют, получая белое, твердое вещество (8,34 г), которое содержит, в основном, натрий-2-нафталинсульфинат (формула IV). 7,0 г, часть этого соединения (32,5 ммоль), добавляют к раствору 5-бромтиазолидин-2,4-диона (6,38 г, 32,5 ммоль) в сухом ДМФ (53 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. ДМФ удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду (400 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 400 мл) и объединенную этилацетатную фазу сушат (солевой раствор) и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают флэш-хроматографии (градиент: 98:2 CH₂Cl₂: изопропанол), получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 9%): т.пл. 168-169^oC; ЯМР (ДМСО, d⁶): 12,9 (ш.с, 1H, 8,85 (д, J = 8,8 Гц, 1H, 8,24 (д, J = 8,1 Гц, 1H, 8,16 (д, J = 8,7 Гц, 2H, 8,02 (дд, J = 6,9, 8,3 Гц, 1H, 7,89 (дд, J = 6,9, 8,1 Гц, 1H, 6,95 (с, 1H, МС (ЭИ): 308 (MI, 10%) 265 (8%), 145 (18%), 129 (100%), 128 (75%); Анал. C₁₂H₈N₂O₄S₂: C, H, N.

Пример 21 [3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]бромид, (IX) Суспензию п-йодхлорбензола [формула (VII), 7,15 г, 30,0 ммоль], пропаргилового спирта (1,75 мл, 30 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (II) (0,21 г, 0,3 ммоль), йодида меди (I) (29 мг, 0,15 ммоль) и диэтиламина (50 мл) перемешивают в атмосфере N₂ при комнатной температуре, и растворение происходит в течение 20 мин. Через 5 часов, диэтиламин удаляют и неочищенный продукт распределяется между водой и эфиром. Эфирную фазу сушат (солевой раствор), концентрируют и подвергают флэш-хроматографии (4:1 петролейный эфир:этилацетат), получая 3-(4-хлорфенил)проп-2-инол (соединение формулы VIII, 4,09 г 82%). Это соединение формулы (VIII) (3,47 г, 20,83 ммоль) суспендируют в сухом эфире (12 мл) и добавляют пиридин (0,42 мл). Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и по каплям в течение 15 мин добавляют раствор трехбромистого фосфора (1,0 мл, 10,42 ммоль) в сухом эфире (6 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов, охлаждают на бане со льдом и добавляют колотый лед. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют эфиром (200 мл). Эфирную фазу промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Экстракт концентрируют и подвергают флеш-хроматографии (9:1 петролейный эфир: этилацетат), получая продукт в виде белого твердого вещества (3,38 г, 86%): т.пл. 41-43^oC; ЯМР (CDCl₃); 7,37 (д, J = 8,7 Гц, 2H, 7,27 (д, J = 8,7 Гц, 2H, 4,16 (с, 2H, CH₂). По методике, описанной в примере 21, соединения формулы (IХ), примеры 22-23, получают из соответствующего коммерчески доступного арилйодида формулы (VII) или коммерчески доступного З-арилпроп-2-инола формулы (VIII).

Пример 22 [3-Бензолпроп-2-инил]бромид, (IX) Получен из З-бензолпроп-2-инола, (VIII): масло, ЯМР (CDCl₃): 7,43 (м, 2H, 7,33 (м, 3H, 4,16 (с, 3H, CH_2). Пример 23 [3-[4-(Фторфенил)]проп-2-инил]бромид, (IX) Получен из п-фторйодбензола, (VII): масло, МС (ЭИ): 2,12 (MI, 8%), 214 (MI, 8%), 133 (100%).

Пример 24 [3-[4-(Метилфенил)]проп-2-инил]бромид, (IX) Получен из п-метилйодбензола, (VII): масло, МС (ЭИ): 208 (MI, 8%), 210 (MI, 8%), 129 (100%).

Пример 25 [3-[4-(Трифторметилфенил)]проп-2-инил]бромид, (IX) Получен из п-йод(трифторметил)бензола, (VII): масло; ЯМР (CDCl₃): 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H, 7,52 (д, J = 8,6 Гц, 2H, 4,13 (с, 3H, Пример 26 [3-[4-(Бромфенил)]проп-2-инил]бромид, (IX) Получен из п-бромйодбензола, (VII): т.пл. 50-51^oC.

Пример 27 [3-[4-(М