Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана, смеси их изомеров или отдельные изомеры или соли

Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана, смеси их изомеров или отдельные изомеры или соли

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих ингибирующей биосинтез холестерина активностью. Раскрыты соединения формулы I, где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1-17 атомами углерода, алкенилен с 2-4 атомами углерода, алкинилен с 2-4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь, Х - карбонил или сульфонил, У - атом кислорода или серы или группа >NR¹¹, R¹ - R¹¹ определены в п.1 формулы изобретения, смеси их изомеров или отдельные изомеры или их соли. Предлагаемые соединения могут быть полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменных болезней, а также микоз. 3 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана общей формулы (I) где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе образуют углерод - углеродную связь, X - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или серы или группа R¹ - R⁶ - атом водорода или 1, 2 или 3 из радикалов R¹ - R⁶, которые одинаковы или различны, означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁶ означают атом водорода, при этом 1, 2 или все три радикала R¹, R³ и R⁵ могут также означать фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода или атомом галоида, R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, R¹⁰ атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, цианогруппой, нитрогруппой, алкилсульфонилом с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части или фенилом, фенил, замещенный двумя трифторметильными группами, 2 - 5 атомами галоида или одним атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, нафтил и тетрагидронафтил, незамещенные или замещенные атомом фтора, пиридил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, R¹¹ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или серы или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода или диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида, или фенил, а остальные из радикалов R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, R⁸ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, метоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, метилсульфонилом или фенилом, фенил, замещенный одной или двумя трифторметильными группами или атомом галоида и метилом, фенил, замещенный 3 - 5 атомами фтора, нафтил, незамещенный или замещенный атомом фтора, тетрагидронафтил, пиридил, или тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или соли.

Особенно предпочтительными являются соединения вышеприведенной общей формулы (I), где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵ и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоида, метил или метокси, R⁸ - атом водорода, метил, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный 1 - 2 атомами галоида, 5 атомами фтора, алкилом с 1 - 3 атомами углерода, одной или двумя трифторметильными группами или же атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, 1-нафтил, незамещенный или замещенный в положении 4 атомом фтора, 2-нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-нафтил, пиридил, 4-бифенил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ - атом водорода или метил, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или их соли.

В частности предпочитаются соединения вышеприведенной общей формулы (I), где А - простая связь, W¹- и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил, Y - атом кислорода, R¹ - R⁶ - атом водорода, R⁷ - атом водорода или галоида, метил, R⁸ - R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - фенил, замещенный в положении 4 атомом фтора, хлора или брома или трифторметилом, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2-тиенил, циклогексил, n - 0 или 1, m - 1, p - 0 или 1, или их соли.

Предлагаемые соединения представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина, ключевого энзима биосинтеза холестерина. Поэтому предлагаемые соединения годятся для лечения и профилактики гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и артериосклероза. Дальнейшими возможностями применения предлагаемых соединений являются лечение гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменных болезней, а также микоз.

Циклаза 2,3-эпоксисквалена до ланостерина (международная классификация: ЕС 5.4.99.7) катализует ключевую стадию биосинтеза холестерина или эргостерина, а именно превращение 2,3-эпоксисквалена до ланостерина, первого соединения со стероидной структурой в каскаде биосинтеза. По сравнению с ингибиторами предыдущих стадий биосинтеза, как, например, синтазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А и редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, от ингибиторов указанной циклазы можно ожидать преимущественно более высокой селективности, так как торможение этих предыдущих стадий биосинтеза приводит к снижению количества образуемой биосинтезом мевалоновой кислоты, и тем самым может оказать отрицательное влияние и на биосинтез зависящих от мевалоновой кислоты веществ, таких, как долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см.J. Biol. Chemistry 265, стр.18075 - 18078, 1990).

Примерами ингибиторов циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина являются производные дифенила (см. заявку EP N 0 464 465), производные аминоалкоксибензола (см. заявку EP N 0 410 359), а также производные пиперидина (см. J. Org. Chem. 57, стр.2794 - 2803, 1992), которые проявляют антифугальное действие. Кроме того, указанный энзим ингибируется в клетках млекопитающих воздействием декалинов, азадекалинов и производных индана (см. международную заявку WO 89/08450, J.Biol. Chemistry 254, стр.11258 - 11263, 1981, Biochem. Pharmacology 37, стр.1955 - 1964, 1988 и заявку JP N 64003144), кроме того, воздействием 2-аза-2,3-дигидросквалена, 2,3-эпиминосквалена (см. Bioche. Pharmacology 34, стр.2765 - 2777, 1985), скваленоид-эпокси-винилового эфира (см. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, стр.461) и 29-метилиден-2,3-оксидосквалена (см. J. Amer. Chem. Soc. 113, стр.9673 - 9674, 1991).

Соединения общей формулы (I) можно получать по следующим методам.

а) Соединение общей формулы (II), где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, R¹² означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III), где n, Y и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения.

Реакцию целесообразно проводить в среде подходящего растворителя, такого, как, например, спирт, как метанол, этанол, или пропанол, простой эфир, как например, диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей, при необходимости в присутствии связывающего галоидводород агента, такого, как, например, трет.-амин, карбонат натрия или кальция, при температуре 0 - 100^oC. Предпочтительно же реакцию проводят в среде спирта, такого, как метанол или этанол, при температуре 20 - 80^oC. Целесообразно применять соединение общей формулы (II) в виде соли, предпочтительно в виде гидрохлорида, при этом реакцию проводят в присутствии неорганического или органического основания, предпочтительно трет. -органического амина, такого, как триэтиламин или этилдиизопропиламин, или в избытке соединения общей формулы (III).

б) Соединение общей формулы (IV) где n, Y и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения, R¹³ означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V) где m, p, A, X, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения.

При этом получают соединения общей формулы I, в которой n, m, p, A, X, Y и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а W¹ и W² вместе означают углерод - углеродную связь.

Данную реакцию целесообразно осуществлять в среде подходящего растворителя, такого, как, например, простой эфир, как, диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, углеводород, как, например, бензол, толуол, н-гексан или циклогексан, или смесь указанных растворителей, предпочтительно в среде смеси тетрагидрофурана и н-гексана или тетрагидрофурана и циклогексана. При этом соединение общей формулы IV сначала подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, при температуре между -78^oC и +20^oC с получением соответствующего фосфонатного аниона, который затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V при температуре между -78 и +100^oC, предпочтительно при температуре между -15^oC и +50^oC.

Если соединение общей формулы IV содержит гидроксильную группу, то рекомендуется перед осуществлением реакции защищать ее при помощи подходящей защитной группы, такой, как, например, силильная группа, которую можно снова снимать по окончании реакции. В качестве реагента силилирования годится, например, триметилхлорсилан. Снятие защитной группы осуществляют, например, при помощи кислого гидролиза или же путем обработки фторидными ионами, например, фторидом цезия или фторидом тетрабутиламмония.

в) Соединения общей формулы (VI) где n, m, p, W¹, W², Y и R¹ - R⁹ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII) Z¹ - X - A - R¹⁰ VII где A, X и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, Z¹ означает реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, атом галоида, предпочтительно атом хлора, или имидазолидная группа.

Если Z¹ означает атом галоида, то реакцию осуществляют в среде подходящего инертного растворителя, такого, как диэтиловый эфир, толуол, хлористый метилен, предпочтительно при температуре между -50^oC и +50^oC в присутствии связывающего галоидводород средства, такого, как, например, третичные амины, карбонат натрия или кальция, при этом соединение формулы VI можно применять не только в свободном виде, но и в виде соли, из которой на месте можно высвобождать амин в результате воздействия подходящего основания, такого, как, например, третичный органический амин.

Если Z¹ означает имидазолидный остаток, то реакцию предпочтительно осуществлять в среде инертного растворителя, такого, как, например, ксилол или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси.

Если соединение общей формулы VI содержит гидроксильную группу, то реакцию можно проводить так, что применяют два эквивалента соединения общей формулы VII и по окончании реакции образовавшуюся из гидроксильной группы сложноэфирную группу снова омыляют. Последующее, при необходимости, омыление образовавшейся таким образом сложноэфирной группы предпочтительно осуществляют путем щелочного гидролиза в среде водного растворителя, такого, как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды, смесь диоксана и воды, например, в присутствии щелочного основания, такого, как, например, гидроксид натрия или калия, при температурах 0 - 100^oC.

г) Гидрирование соединения общей формулы I' где n, m, p, X и R⁷ - R⁸ имеют вышеуказанные значения, A' означает простую связь или неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, W^1' и W^2' вместе означают углерод - углеродную связь, Y' означает атом кислорода или группу где R¹¹ имеет вышеуказанное значение, R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения за исключением неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 4 атомами углерода, замещенного алкилтиогруппой, R¹⁰ имеет вышеуказанное значение за исключением тиенила, незамещенного или замещенного атомом галоида, при этом А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ - атом водорода.

В результате гидрирования получают соединения общей формулы (I), в которой n, m, p, X и R⁷ - R⁸ имеют вышеуказанные значения, A означает простую связь или неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, W¹ и W² означают атом водорода, а Y означает атом кислорода или группу где R¹¹ имеет вышеуказанные значения, R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения за исключением неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 4 атомами углерода, замещенного алкилтиогруппой, а R¹⁰ имеет вышеуказанное значение за исключением тиенила, незамещенного или замещенного атомом галоида, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил, а R¹⁰ - означает атом водорода.

Гидрирование осуществляют в среде подходящего растворителя, такого, как, например, спирт, например, метанол, этанол или пропанол, сложный эфир, например, этилацетат, простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или смеси указанных растворителей, каталитически возбужденным водородом, таким, как, например, водород в присутствии катализатора гидрирования, такого, как, например, никель Ренея, родий, палладий, палладий на угле, платина, платина на угле, при давлении водорода от 0,2768 - 13,84 кг/см², предпочтительно 1,384 - 2,768 кг/см², и температурах 0 - 100^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

При гидрировании имеющийся в радикалах R¹ - R⁶ и R¹⁰ атом галоида может обмениваться на атом водорода.

д) Циклизация соединения общей формулы (VIII) где n, m, p, A, X, W¹, W² и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения.

В результате циклизации получают соединения общей формулы (I), в которой n, m, p, A, X, W¹, W² и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а Y означает атом кислорода.

Циклизацию целесообразно осуществлять в среде подходящего растворителя, такого, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, хлористый метилен, хлороформ, бензол, толуол, н-гексан или смесь указанных растворителей в присутствии обезвоживающего агента, такого, как, например, смесь сложного диалкилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина или метил-N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат, при температуре 0 - 150^oC, предпочтительно 0 - 100^oC. Применение метил-N-(триэтиламмониосульфонил)карбамата для получения оксазолинов описано в Tetrahedron Letters 33, стр.907 - 910, 1992. Дальнейший метод циклизации описан в Tetrahedron Letters 33, стр.2807 - 2810, 1992.

Получаемое по вышеуказанным методам соединение общей формулы (I) можно очищать и выделять известными приемами, таким, как, например, кристаллизация, перегонка или хроматография. Они могут переводиться известными приемами в кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

В зависимости от значений R¹ - R⁶ связанные с ними атомы углерода в предлагаемых соединениях общей формулы (I) могут иметься в оптически активной форме. Поэтому данное изобретение включает в себя как чистые изомеры, так и смеси различного рода изомеров.

Исходные соединения.

Исходные соединения общей формулы II можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы IX где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, D означает цианогруппу, со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, в присутствии хлористого водорода.

Соединения общей формулы IX, где D означает циано или алкоксикарбонил, можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфоновой кислоты формулы X где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения, R¹³ - алкил с 1 - 10 атомами углерода, D означает циано или алкоксикарбонил, с кетоном формулы V где m, p, A, X, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания, такого, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, с последующим, при необходимости, гидрированием получаемой олефиновой двойной связи.

Альтернативный метод получения соединений формулы IX, где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил или циано, заключается в том, что сложный эфир фосфоновой кислоты формулы X, где R⁷, R⁸ и R¹³ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил или циано, подвергают взаимодействию с кетоном формулы XI где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения.

Затем удаляют бензильный остаток, например, путем взаимодействия с 1-хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, образовавшийся уретан расщепляют метанолом и получаемое соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VII Z¹ - X - A - R¹⁰, VII где A, X и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, X¹ означает реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, атом галоида, предпочтительно атом хлора, или имидазолидный остаток.

Олефиновую двойную связь можно затем подвергать гидрированию.

Сложные эфиры фосфоновой кислоты формулы X можно получать взаимодействием галогенида формулы XII где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения, D означает циано или алкоксикарбонил, Hal означает атом галоида, например, атом хлора или брома, с триалкилфосфитом формулы (R¹³O)₃P, где R¹³ имеет вышеуказанное значение.

Предпочтительный вариант осуществления данной реакции для получения соединений формулы X, где R⁸ означает алкил, заключается в том, что сначала получают соединение формулы X, где R⁸ означает атом водорода, которое затем подвергают взаимодействию со средством алкилирования формулы R⁸ - Z², где R⁸ означает вышеуказанный алкил, а Z² - атом галоида, как, например, атом хлора, брома или йода, или сульфонилокси.

Исходные соединения общих формул III и XII известны в литературе или их можно получать известными методами.

Сложный эфир фосфоновой кислоты общей формулы IV можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфорной кислоты общей формулы XIII где R⁷, R⁸ и R¹² имеют вышеуказанные значения, R¹³ имеет вышеуказанное значение с соединением общей формулы III.

Сложный эфир фосфоновой кислоты формулы XIII можно получать путем взаимодействия соединения формулы X, где D означает циано, со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² имеет вышеуказанное значение в присутствии хлористого водорода.

Соединение общей формулы V получают путем взаимодействия соединения формулы XIV где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы VII.

Исходные соединения общей формулы VI можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфоновой кислоты общей формулы IV с соединением общей формулы XV где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения, R¹⁴ означает трифенилметил или трет.-бутилоксикарбонил, в присутствии сильного основания, такого, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, с последующим, при необходимости, каталитическим гидрированием образовавшейся олефиновой двойной связи и снятием указанного остатка R¹⁴ путем обработки трифторуксусной кислотой, причем защитную трифенилметиловую группу можно одновременно снимать гидрогенолитическим путем.

Альтернативный метод получения соединений общей формулы VI, где p означает 0, m - 1, R⁸ - атом водорода, n, W¹, W², Y, R¹ - R⁷ и R⁹ имеют вышеуказанные значения, заключается в том, что соединение формулы XVI где R⁹ имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы XVII где R⁷ имеет вышеуказанное значение, при одновременном снятии N-ацетилового остатка, получаемое при этом соединение подвергают взаимодействию со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² имеет вышеуказанное значение, в присутствии хлористого водорода и получаемый таким образом промежуточный продукт подвергают циклизации в результате взаимодействия с соединением вышеприведенной формулы III.

Затем амидную группу восстанавливают, например, алюмогидридом лития, с последующим, при необходимости, гидрированием олефиновой двойной связи.

Исходные соединения общей формулы VIII можно получать из соединений общей формулы IX, где m, p, W¹, W², X, A, R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил, путем омыления алкоксикарбонила с последующим взаимодействием образовавшейся карбоновой кислоты сначала с N,N'-карбонилдиимидазолом и затем с соединением вышеприведенной формулы III, где n и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения, а Y означает атом кислорода.

Как уже указывалось выше, соединения общей формулы I обладают интересными биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина. Благодаря биологическим свойствам они в особенности пригодны для лечения и профилактики гиперлипидемии, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинами и гипертриглицеридемии и являющихся следствием таких изменений заболеваний, таких, как, например, венечная болезнь сердца, мозговая ишемия, интермитирующая хромота, гангрена и др.

Поэтому для лечения указанных заболевания соединения общей формулы I могут применяться либо в отдельности, для чего они применяются в форме, являющейся дальнейшим объектом изобретения, фармацевтической композиции, которая может содержать еще один или несколько обычных инертных носителей и/или разбавителей, или же в сочетании с другими, снижающими содержание холестерина или липидов веществами. При этом соединения могут даваться предпочтительно в форме орального препарата, при необходимости и в форме ректального препарата, например, в форме суппозиториев. Соединения общей формулы I могут иметься в сочетании со следующими активными веществами: связывающими желчную кислоту смолами, такими, как, например, холестирамин, холестипол и др., тормозящими резорбцию холестерина соединениями, такими, как, например, ситостерол и неомицин, влияющими на биосинтез холестерина соединениями, такими, как, например, ингибиторы редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А, как ловастатин, симвастатин, правастатин и др., ингибиторами эпоксидазы сквалена, такими, как, например, NB 598 и аналоговые соединения, ингибиторами синтезазы сквалена, такими, как, например, представители класса изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатов, и сквалестатин.

Дальнейшими известными активными веществами, с которыми могут комбинироваться предлагаемые соединения, являются представители класса фибратов, такие, как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и др., никотиновая кислота, ее производные и аналоги, такие, как, например, аципимокс и пробукол.

Кроме того, соединения общей формулы I годятся для лечения заболеваний, которые связаны с чрезмерной пролиферацией клеток. Холестерин представляет собой существенный компонент клеток и поэтому он должен иметься в достаточном количестве для обеспечения пролиферации, то есть деления, клеток.

Торможение пролиферации клеток путем ингибирования биосинтеза холестерина описано на примере гладких мышечных клеток с ингибитором типа мевинолина редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А, ловастатином.

В качестве примеров заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией клеток, следует назвать в первую очередь опухолевые заболевания. В экспериментах на клеточных культурах и живом организме было показано, что снижение содержания холестерина в сыворотке или же воздействие ингибиторов редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А на биосинтез холестерина приводит к снижению роста опухолей (см. Lancet 339, стр.1154 - 1156, 1992). Поэтому благодаря тормозящему биосинтез холестерина действию предлагаемые соединения формулы I могут применяться в случае опухолевых заболеваний. При этом они могут применяться как единственные активные вещества или же в рамках осуществления известных терапевтических методов.

В качестве дальнейших примеров гиперпролиферативных заболеваний кожи можно назвать, например, псориаз, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, кератоз и нарушения ороговения. Термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативно-воспалительное заболевание кожи, которое изменяет регуляторный механизм кожи. В особенности имеют место поражения, которые сводятся к первичным и вторичным изменениям пролиферации в эпидермисе, воспалительным реакциям кожи и экспрессии регуляторных молекул, таких, как, например, лимфокины и факторы воспаления. Пораженная псориазом кожа в морфолигическом отношении характеризуется усиленным превращением клеток эпидермиса, утолщенным эпидермисом, отклоняющимся от нормы ороговением воспалительных клеточных инфильтратов в слой эпидермиса и инфильтрацией полиморфоядерных лейкоцитов в эпидермис, обуславливающий рост цикла базальных клеток. Дополнительно встречаются гиперкератозные и паракератозные клетки. Термин "кератоз", "базальноклеточный рак", "плоскоэпительный рак" и "нарушения ороговения" относится к гиперпролиферативным заболеваниям кожи, при которых прерван механизм регуляции полиферации и дифференцирования клеток кожи.

Соединения формулы I являются активными в качестве антигонистов гиперпролиферации кожи, то есть в качестве средства, тормозящего гиперпролиферацию человеческих кератиноцитов. Следовательно, они могут применяться в качестве средства для борьбы с гиперпролиферативными заболеваниями кожи, такими, как, например, псориаз, базальноклеточный рак, нарушение ороговения и кератоз. При этом соединения общей формулы I могут применяться в отдельности или в сочетании с известными активными веществами либо орально, либо локально.

Кроме того, новые соединения могут применяться для борьбы с гиперпролиферативными заболеваниями сосудов, такими, как, например, стеноз и закупорка сосуда, которые являются следствием хирургических мероприятий, таких, как, например, чрезкожная баллонная коронарная ангиопластика или байпасные операции, и основаны на пролиферации гладких мышечных клеток. Как уже указывалось выше, эта пролиферация клеток может тормозиться ингибиторами типа мевинолина редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, такими, как, например, ловастатин. Благодаря торможению биосинтеза холестерина соединения общей формулы I также годятся для лечения и профилактики указанных заболеваний. При этом они применяются либо в отдельности, либо в сочетании с известными активными веществами, такими, как, например, применяемый внутривенно гепарин. Оральная же аппликация предпочитается.

Кроме того, новые соединения общей формулы I могут применяться для профилактики и лечения связанных с желчными камнями заболеваний. Образование желчных камней вызывается тем, что концентрация холестерина в желчи превышает максимальную растворимость холестерина в желчной жидкости, в результате чего холестерин осаждается в качестве желчных камней. Снижающее содержание липидов средство из класса фибратов приводит к повышенному выделению нейтральных стероидов через желчь и повышают склонность к образованию желчных камней.

В противоположность этому ингибиторы биосинтеза холестерина, такие, как, например, ловастатин или правастатин, не приводят к повышенному образованию желчных камней, а наоборот могут способствовать уменьшению концентрации холестерина в желчи и тем самым снижать так называемый литогенный показатель, представляющий собой критерий вероятности образования желчных камней. На это указывается в Gut 31, стр.348 - 350, 1990, а также в Z.Gastroenterol. 29, стр.242 - 245, 1991.

Кроме того, в Gastroenterology 102, N 4, часть 2, А 319, 1992, описана активность ловастатина при разрушении желчных камней, в особенности в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой. Поэтому благодаря механизму действия соединения общей формулы I имеют значение и для профилактики и лечения связанных с желчными камнями заболеваний. При этом они могут применяться, либо в отдельности, либо в комбинации с известными терапиями, такими, как, например, применение урсодезоксихолевой кислоты и камнедробление ударными волнами, предпочтительно в виде орального препарата.

Соединения общей формулы I также годятся для терапии инфекций, вызываемых патогенными грибками, такими, как, например, Gandida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. и др. Как уже указывалось выше, конечным продуктом биосинтеза стеринов в организме грибков является не холестерин, а эргостерин, который имеет существенное значение для неповрежденности и функции клеточных мембран. Поэтому торможение биосинтеза эргостерина приводит к нарушениям роста и возможно к умерщвлению грибковых организмов.

Для борьбы с микозами соединения общей формулы I могут даваться, либо орально, либо локально. При этом они могут применяться, либо в отдельности, либо в сочетании с известными противогрибковыми активными веществами, в особенности с такими активными веществами, которые воздействуют на другие стадии биосинтеза стерина, как, например, ингибитор эпоксидазы сквалена, тербинафин и нафтифин, или азольного типа ингибиторы ланостерин -14-деметилазы, как, например, кетоконазол и флуконазол.

Далее, соединения общей формулы I могут применяться и в птицеводстве. Уже описано снижение содержания холестерина в яйцах за счет дачи курицам-несушкам ингибитора редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, ловастатина (FASEB Journal, 4, A 533, Abstracts 1543, 1990). Получение бедных холестерином яиц представляет собой интерес, так как нагрузка организма холестерином, обусловленная яйцами со сниженным содержанием холестерина, может снижаться без изменения привычек питания. Благодаря торможению биосинтеза холестерина соединения общей формулы I могут применяться и в птицеводстве для получения бедных холестерином яиц. При этом соединения предпочтительно применяются в качестве добавки к корму.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит активное вещество в терапевтически эффективном количестве и обычные добавки в общепринятых количествах.

Биологическое действие соединений общей формулы I определялось по следующим методам.

I. Определение торможения введения ¹⁴C-ацетата в стероиды, осаждаемые дигитонином.

Метод После трехдневного выращивания клетки-гепатомы человека (HEP-G2) стимулировались в свободной от холестерина среде в течение 16 часов. Исследуемые соединения (растворенные в диметилсульфоксиде, конечная концентрация 0,1%) добавлялись во время этой фазы стимуляции. Затем добавляли 200 мкмоль/л ¹⁴C-ацетата, после чего далее инкубировали в термостате при 37^oC в течение дальнейших двух часов. После выделения клеток, омыления сложных эфиров стеринов и экстракции стерины осаждались при помощи дигитонина. Встроенный в осаждаемые дигидронином стерины ¹⁴C-ацетат определялся сцинтилляцией.

Тормозящее действие исследовалось при концентрациях исследуемых веществ, равных 10^-7 моль/л и 10^-8 моль/л. В данном опыте исследовались следующие соединения: А = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, Б = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4,5-дигидро-6H-оксазин-2-ил)-бензилиден] пиперидин, В = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] -1-(4-трифторметил-бензоил)пиперидин, Г = 1-(4-хлор-3-метилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, Д = 1-(4-фторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]-пиперидин, Е = 1-(5-хлор-2-тиеноил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, Ж = 1-циклогексанкарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин, З = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензил]-1-(4-трифторметил-бензоил)пиперидин, И = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин, К = 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]-пирролидин, Л = 1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, М = 1-(4-хлорбензоил)-4-[3-метил-4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, Н = 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, О = 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-имидазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, П = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-тиазолин-2-ил)бензил]пиперидин, Р = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, С = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин, Т = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-фенил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, У = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-диэтиламинометил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, Ф = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-оксиметил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин, Х = 4-[4-(S-4-бензил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-(4-хлорбензоил)пиперидин, Ц = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)--метил-бензилиден]пиперидин, Ч = 1-(5-хлор-2-тиеноил)-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, Ш = 1-(4-цианобензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин, Щ = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(пентафторбензоил)-пиперидин, Ы = 1-бензоил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, Ю = 1-(4-трет.-бутилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин, Я = 1-(4-метоксибензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-и