Производные пенема, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью

Производные пенема, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пенема общей формулы (I), в которой R₁ означает (С₁-С₆)гидроксиалкил; R₂ означает карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, легко активируемую in vivo, или карбоксилат-анион; R₃ означает атом водорода, (С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный карбоксамидной группой; R₄ означает атом водорода, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный фенилом, (С₁-С₆)аминоалкил; или R₃ и R₄, связанные вместе, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или азиридиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, алканоилоксигруппой и карбамоилоксигруппой; R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₂-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил карбоксамид или связанные вместе образуют 4-метилпиперазин; n выбирается из 1,2,3, и их фармацевтически приемлемые соли обладающие антибактериальными свойствами. Соединение общей формулы (1) получают взаимодействием гидроксизамещенного пенема формулы (II) с производным сульфонилхлорида в инертном растворителе с получением производного сульфонила формулы (V), который подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI) при температуре от -20 до +20^oC в органическом растворителе с последующим преобразованием соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) гидролизом, гидрогенолизом. Либо соединение формулы (V) подвергают взаимодействию с галидом формулы (VIII), где Y - этерифицируемая группа, а Х - галоид. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 4 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к производным пенема общей формулы /I/ в которой R₁ означает (C₁-C₆)гидроксиалкил; R₂ означает карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, легко активируемую, или карбоксилат-анион; R₃ означает атом водорода, (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный карбоксамидной группой; R₄ означает атом водорода, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенилом, (C₁-C₆)аминоалкил; или R₃ и R₄, связанные вместе, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или азиридиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, алканоилоксигруппой и карбамоилоксигруппой; R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкил карбоксамид или связанные вместе образуют 4-метилпиперазин; n - целое число, равное 1, 2 или 3, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения, известные как пенемы, представляют собой большое семейство соединений, обладающих антибактериальными свойствами. Поскольку бактерии очень быстро приобретают устойчивость к агентам, используемым против них, важно разработать новые соединения, чтобы удовлетворить фармакологический спрос на лекарственные средства, эффективные против инфекционных агентов /известных или еще неизвестных/, которые обладали бы хорошей стабильностью, меньшей токсичностью и т.п.

Описание изобретения Настоящее изобретение предлагает новые соединения семейства пенемов, обладающие интересными фармацевтическими свойствами. Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения формулы /I/ в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и n - как определены выше.

Из формулы /I/ очевидно, что соединения по изобретению могут состоять из разных оптических и геометрических изомеров, такие изомеры, а также их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы /I/ с конфигурацией /5R, 6S/. Предпочтительны также соединения формулы /I/, в которых R₁ = альфа-гидроксиэтил, и более предпочтительны те, в которых такая группа имеет конфигурацию IR, т.е. конфигурацию альфа-C атома этиловой группы - R.

R₂ - анион карбоксилата или карбоксильная группа, свободная или этерифицированная группой, легко активируемой "in vivo", выбранная из группы, состоящей из соединений общей формулы /a/ и /b/ в которых R₇ и R₈ выбираются из группы, состоящей из: H, (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₃-C₈)циклоалкила или циклоалкенила, (C₆-C₁₀)арила или (C₁-C₆)алкил (C₆-C₁₀)арила и m - 0 или 1. Среди групп, легко активируемых "in vivo", есть, например, такие как: - ацетоксиметил [/a/: R₇ = H, R₈ = CH₃; m = 0] - пропаноилоксиметил /a/: R₇ = H; R₈ = CH₂CH₃; m = 0 - пивалоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = C/CH₃/₃; m = 0] - 1-ацетоксиметил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = CH₃; m = 0] - 1-ацетоксипропил [/a/: R₇ = CH₂CH₃; R₈ = CH₃; m = 0] - 1-циклогексилкарбонилоксиэтил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = циклогексил; m = 0] - бензоилоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = Ph; m = 0] - бензоилоксиэтил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = Ph; m = 0] - метоксикарбонилоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = CH₃; m = 1] - 1-метоксикарбонилоксиэтил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = CH₃; m = 1] - изопропилоксикарбонилоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = CH/CH₃/H₂; m = 1] - 1-изопропилоксикарбонилоксиэтил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = CH/CH₃/₂; m = 1] - циклогексилоксикарбонилоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = циклогексил; m = 1] - циклогексилметилоксикарбонилоксиметил [/a/: R₇ = H; R₈ = циклогекс-CH₂; m = 1] - 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил [/a/: R₇ = CH₃; R₈ = циклогексил; m = 1] - /2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил [/b/: R₇ = H; R₈ = H] - /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил [/b/: R₇ = H; R₈ = CH₃] - /5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил [/b/: R₇ = H; R₈ = C/CH₃/₃] - /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил [/b/: R₇ = H, R₈ = Ph] R₃ является предпочтительно метиловой или этиловой группой с возможным замещением.

R₄ является предпочтительно H, (C₁-C₆)алкилом, возможно замещенным, (C₁-C₆)гидроксиалкилом, (C₁-C₆)меркаптоалкилом, (C₁-C₆)аминоалкилом, (C₁-C₆)карбоксиалкилом, арилом с возможным замещением, арилалкилом, например бензилом, алкилом (C₁-C₆), замещенным группой четвертичного аммония, гетероциклил-(C₁-C₆)алкилом или боковой цепью природной альфа-аминокислоты.

Если R₃ и R₄ соединены вместе, они образуют кольцо, имеющее 3-7 атомов с возможным замещением, где кроме N могут присутствовать другие гетероатомы, например 1-пирролидин, 1-азетидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-пиперазин, R₅ и R₆ предпочтительно представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкил(C₆-C₁₀)арил, (C₁-C₆)алкилкарбоксиамид, или вместе они образуют гетероциклическое кольцо с 3-7 атомами с возможным замещением, как, например: 1-азиридин, 1-азетидин, 1-пирролидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-пиперазин.

Среди возможных групп заместителей предпочтительны: метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, OH, (C₁-C₆)алкокси, карбоксиамидная группа /с возможным замещением/, карбоксиэстер, карбамоилокси.

Среди фармакологически приемлемых солей соединений формулы /I/ по настоящему изобретению - те, которые обычно используются в классе пенициллина и цефалоспорина, например соли, полученные с неорганическими основаниями, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов /предпочтительно NaOH, KOH/ и соли органических оснований с аминокислотами, например лизин; фармакологически приемлемые соли по изобретению включают также внутренние соли /цвиттерионы/.

Соединениями формулы /I/ по изобретению являются, например: /5R, 6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/аминометил/-6-/1R/-1-гидроксиэтил] - пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-пролинамидо/-метил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] -пенем- 3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-метил-фенилаланинамидо/-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/3'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/-метил-6-[/1R/- 1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N,N-диацетамидо/-аминометил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-метил-N-/3'-пропионамидо/-аминоэтил-6-[/1R/- 1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R,6S/-2-/N-метил-N-/4'-метил-1'-пиперазин/амидокарбоксиметиламиноэтил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-этил-N-/2'-ацетамидо/-аминоэтил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-метил-N-//N', N'-диметил/ацетамидо/-амино-метил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/2'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R,6S/-2-/4'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5'-Метил-2'-оксо-1', 3'-диоксолен-4'-ил/метил/5R, 6S/-2-/N- пролинамидо/метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат Ацетоксиметил /5R,6S/-2-/N-метил-N-/2-ацетамидо//-аминометил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат /5R, 6S/-2-/2'-карбоксиамидо-азиридин-1'-ил/-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-/N-/D-пролинамидо//-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] - пенем-3-карбоновая кислота /5R,6S/-2-[N-метил-/N'-глицинамидо/-глицин]-аминоэтил-6-[/1R/- 1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота Натрий /5R,6S/-2-/N-метил-N-/2-ацетамидо/-аминометил-6-[/1R/- 1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат Ацетоксиметил /5R,6S/-2-/N-пролинамидо/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат /5'-метил-2'-оксо-1',3'-диоксолен-4'-ил/метил-/5R,6S/-2-/N-/2- ацетамидо/-N-метил]-аминометил-[6-/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат /5R, 6S/-2-[/2'S,4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин- 1'-ил]-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R,6S/-2-/N-/2S/-2-пропионамидо-N-метил]-аминоэтил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-/N-пролинамидо/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-/N-ацетамидо/-N-метил-6-/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-пивалоилоксиметил карбоксилат.

Продукты настоящего изобретения можно назначать в чистом виде, или в комбинации с наполнителями, используемыми обычно с пенициллином и цефалоспорином для приготовления препаратов орального или парентерального назначения, или в комбинации с известными антибиотиками или ингибиторами бета-лактамаз.

Соединения настоящего изобретения обладают большим диапазоном антибактериальной активности и могут назначаться в дозах и в соответствии со схемой лечения, известной в фармакопее для аналогичных антибиотиков и аналогичных пенициллинов. Соединения по изобретению можно получить из соответствующих соединений гидроксиметила формулы II /Схема 1/, в которых R₁ - как определено выше /предпочтительно альфа-гидроксиэтил/ и Y- эстер-группа, как, например, аллил или п-нитробензил. Соединения формулы /II/ известны и их можно получить /Схема 1/ из соединений III азетидинона или из производных природных пенициллинов IV с использованием известных процедур [например, E. Fontana и др. J. Rab. Comp. Radiopharm 24, 41 /1986/: A. Corraz и др. J. Med. Chem 35, 1828 /1992/ указаны в качестве ссылки].

Пенемы II гидроксиметила преобразуются в соответствующие производные V сульфонила, где R₁ и Y - как определены выше и Z - алкиловая или ариловая группа /предпочтительно метил или п-толуол/, реакцией соединений II с соответствующим хлоридом сульфонила в присутствии органического основания, как, например, триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ при температуре от -70^oC до +20^oC. Производные V сульфонила реагируют с соединениями формулы VI, где n, R₃, R₄, R₅ и R₆ - как определены выше, в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран или этилацетат, при температуре -20^oC - +20^oC; реакция может проводиться на очищенных или неочищенных производных V. В другом варианте синтез можно провести преобразованием производных V сульфонила в соответствующие галиды VIII.

в которой X - хлор, бром или йод реакцией с неорганическими галидами, предпочтительно галидами кальция.

Соединения общей формулы VII можно получить из галидов VIII реакцией с соединениями формулы VI, в которой n, R₃, R₄, R₅ и R₆ - как определены выше, в органическом растворителе, например диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране или этилацетате при температуре от -20^oC до +20^oC; в этом случае реакцию можно также провести, начиная с изолированных или неочищенных галидов VIII. В конце реакции пенемы VII изолируются и их характеристики определяются традиционными методами.

Если R₁ - гидроксиалкиловая группа, последовательность реакции сохраняется после защиты спиртовой функции обычными защитными группами, например п-нитробензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, т-бутилдиметилсилил или триметилсилил. Защитная группа удаляется в конце реакции. В другом случае реакцию можно проводить с незащищенными диспиртовыми производными II /R₁ = CH₃CHOH-/.

Соединения общей формулы I в конечном итоге получают из соответствующих эстеров VII гидролизом или гидрогенолизом, либо другими процедурами.

Соединения общей формулы I обладают значительной антибактериальной активностью в сравнении с обычными бета-лактамными антибиотиками, как к грамположительным, так и к грам-отрицательным микроорганизмам, а также к анаэробным микроорганизмам, продуцирующим или не продуцирующим бета-лактамазы.

Пример 1 Аллил /5R,6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/-аминометил/-6-[/1R/- 1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-пенем-3-карбоксилат 3.2 мл /23,2 мМ/ триэтиламина и 1.8 мл /23.2 мМ/ метансульфонилхлорида добавлялись при 0^oC в атмосфере азота к раствору в 6 г /15 мМ/ аллил /5R, 6S/-2-гидроксиметил-6-[/1R/-1-трет- бутилдиметилсилилоксиэтил] -пенем-3-карбоксилата в 150 мл безводного метилендихлорида. Реакционная смесь перемешивалась при 5^oC 30 минут. Холодный раствор промывался водой, NaHCO₃ 5% и снова водой. Раствор высушивался над Na₂SO₄ и выпаривался с получением остатка желтого цвета. Сырой продукт растворялся в диметилсульфоксиде /150 мл/ и добавлялся раствор из 2.4 /19.3 мМ/ саркозинамида гидрохлорида [приготовленный по Марвелю и др. J. Am. Chem. Soc. 68, 1685 /1946/] и 2.8 мл /20.1 мМ/ триэтиламина в 40 мл демитилсульфоксида. К раствору добавлялось 2.8 мл /20.1 мМ/ триэтиламина и смесь перемешивалась при комнатной температуре 4 часа. Затем смесь оставлялась на 1 ночь при той же температуре и выливалась в воду со льдом и дважды экстрагировалась этилацетатом. Органические экстракты промывались водой и высушивались над Na₂SO₄ и растворитель выпаривался в вакууме. Сырой продукт очищался колонной хроматографией /силикагель; этилацетат/ циклогексан 70: 30 об/об/, с получением бледно-желтого твердого вещества; т.пл.: 118-119^oC.

Пример 2 Аллил /5R, 6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/аминометил/-6[/1R/- 1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат Уксусная кислота 2.9 мл /50.7 мМ/, тетрабутиламмоний фторид /1М раствор в тетрагидрофуране; 25 мл, 25 мМ/ добавлялись при комнатной температуре к раствору аллил /5R,6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/- аминометил/-6-[/1R/-1-трибутил-диметилсилилоксиэтил] -пенем-3- карбоксилата /4 г; 8.5 мМ/ в тетрагидрофуране /200 мл/. Смесь перемешивалась 24 часа при комнатной температуре, концентрировалась до 50 мл, разбавлялась этилацетатом, промывалась водой в NaHCO₃ 5%, высушивалась и выпаривалась. Остаток кристаллизовался из этилового эфира, промывался на фильтре этиловым эфиром, а затем высушивался в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета; т.пл.: 83-85^oC.

Пример 3 /5R, 6S/-2-N-/2-ацетамидо/-N-метил/-аминометил/-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновая кислота 80 мг /0.30 мМ/ трифенилфосфина, 335 мг /0.29 мМ/ тетракиса /трифенилфосфин/ палладия /O/ и 0.24 мл /4.2 мМ/ уксусной кислоты при 35-40^oC в атмосфере азота добавлялись к раствору 1 г /2.8 мМ/ аллил /5R,6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил-/аминометил/-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилата в 60 мл безводного тетрагидрофурана и 60 мл безводного метилендихлорида. Смесь перемешивалась при той же температуре около 1 часа. Раствор концентрировался до 50 мл и дополнялся этиловым эфиром с перемешиванием; осадок фильтровался в атмосфере азота, промывался этиловым эфиром и высушивался в вакууме. Сырой продукт очищался колонной хроматографией с обращенной фазой /Lichroprep. RP-18^R, вода/ацетон 95:5 об/об./.

Твердое вещество белого цвета; т.пл.: 92-95^oC; М.М.: 315. 35 Пример 4 Аллил /5R, 6S/-2-//N-пролинамидо/метил/-6-[/1R/-1-трибутил- диметилсилилоксиэтил]-пенем-3-карбоксилат 1.0 мл /7.2 мМ/ триэтиламина и 0.6 мл /7.7 мМ/ метансульфонилхлорида при 0^oC в атмосфере азота добавлялись к раствору из 2 г /5 мМ/ аллил /5R,6S/-2-гидроксиметил-6-[/1R/-1-трибутилдиметилсилилокси- этил] -пенем-3-карбоксилата в 60 мл безводного метиленхлорида. Смесь перемешивалась 30 минут при 5^oC и затем промывалась водой, NaHCO₃ 5% и вновь водой. Раствор высушивался над Na₂SO₄ и выпаривался с получением остатка желтого цвета. Сырой продукт растворялся в диметилсульфоксиде /60 мл/. К раствору добавлялись 0.7 г /6 мМ/ пролинамида и 0.7 мл /5 мМ/ триэтиламина, все это перемешивалось при комнатной температуре 2 часа и затем оставалось при комнатной температуре на ночь. Раствор выливался в воду со льдом и дважды экстрагировался этилацетатом. Органические экстракты собирались вместе, промывались водой, высушивались над Na₂SO₄ и выпаривались в вакууме. Сырой продукт очищался колонной хроматографией /силикагель; этилацетат/ с получением бледно-желтого воска.

Пример 5 Аллил /5R,6S/-2-//N-пролинамидо/-метил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат 0.9 мл /15.7 мМ/ уксусной кислоты и 2.5 г /7,9 мМ/ тетрабутиламмоний фторида, тригидрат добавлялись при комнатной температуре к раствору аллил /5R,6S/-2-//N-пролинамидо/-метил/-6-[/1R/- 1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -пенем-3-карбоксилата /1.3 г; 2.62 мМ/ в тетрагидрофуране /70 мл/. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 16 часов, разбавлялась этилацетатом, промывалась водой и NaHCO₃ 5%, высушивалась и выпаривалась. Соединение очищалось колонной хроматографией /силикагель; этилацетат/.

Желтое масло.

Пример 6 /5R, 6S/-2-//N-пролинамино/-метил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] - пенем-3-карбоновая кислота 130 мг /0.50 мМ/ трифенилфосфина, 560 мг /0.48 мМ/ тетракиса /трифенилфосфин/ палладий /O/ и уксусной кислоты /0,27 мл; 4.7 мМ/ добавлялись при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору /5R,6S/-2'-/N-пролинамино/-метил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] - пенем-3-аллил карбоксилата /0.93 г; 2,4 мМ/ в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивалась при той же температуре 30 минут, затем разбавлялась этиловым эфиром, осадок фильтровался в азоте, промывался этиловым эфиром и высушивался в вакууме. Сырой продукт очищался колонной хроматографией с обращенной фазой /Lichroprep RP-18^R, вода/ацетон 95:5 об/об./ Твердое вещество белого цвета, т.пл.: 133-135^oC; М.М.: 341.38 Пример 7 /5'-Метил-2'-оксо-1', 3'-диоксолен-4'ил/метил /5R, 6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/аминометил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоксилат При комнатной температуре и в атмосфере азота 106 мг /1.0 мМ/ безводного карбоната натрия добавлялись к раствору из 261 мг /0.83 мМ/ /5R, 6S/ -2- /N-/2-ацетамидо/-N-метил/аминометил/- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновой кислоты в диметилформамиде /15 мл/.

Смесь перемешивалась 3 часа при комнатной температуре, охлаждалась до 0^oC и дополнялась 192 мг /1.0 мМ/ 4-бромометил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она/, который реагировал 2 часа при комнатной температуре. Раствор разбавлялся этилацетатом, промывался водой, высушивался над Na₂SO₄ и выпаривался. Остаток осаждался из хлороформа/циклогексана, разбавлялся водой и лиофилизировался. Продукт очищался ЖХВР с использованием колонны Hypersil 10 ODS^R, 10 м, 25 см х 20 мм с движущейся фазой: вода/ацетонитрил 40/60, поток 10 мл/мин. Получено 105 мг /выход 30%/. М.М.: 427.43.

ЖХВР /аналитическая/: колонна: Hypersil 5 ODS^R, 5 um 25 см х 4.6 мм. УФ-детектор: 220 и 320 нм, движущаяся фаза: вода/ацетонитрил /40/60/, поток: 1 мл/мин t_R = 5.8 мин, лямбда макси. = 325 нм.

Пример 8 Натрий /5R, 6S/-2-/N-/2-ацетамидо/-N-метил/аминометил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат 35 мг /0.13 мМ/ трифенилфосфина, 145 мг /0.12 мМ/ тетракиса /трифенилфосфин/ палладия /O/ и 326 мг /1,96 мМ/ натрий 2-этилгексаноата добавлялись при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору из 450 мг /1,26 мМ/ аллил /5R,6S/-2-/N-/2-ацетамидо/- N-метил/аминометил/-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 30 минут.

Раствор концентрировался с получением сырого продукта, который очищался ЖХВР с использованием колонны Hypersil 10 ODS^R, 10 um, 25 см х 20 мм; движущейся фазы: вода/ацетонитрил: 90/10, поток: 20 мл/мин. Получено: 235 мг /выход 54%/. М.М.: 338.34 ЖХВР /аналитическая/, колонна: Hypersil 5 ODS^R, 5 um 25 см х 4.6 мм, УФ-детектор: 220 и 320 нм, движущаяся фаза: вода/ацетонитрил/ 95/5, поток: 1 мл/мин, t_R = 4.0 мин. По процедуре, описанной в примерах 3, 6, 7 и 8, с использованием соответствующих реагентов, были получены следующие соединения: /5R, 6S/-2-/N-метил-фенилаланинамидо/-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоновая кислота М.М. = 405.47 MS /FAB/: m/z 406 /M+H⁺/ ЖХВР, фаза: вода/ацетонитрил /80/20/; t_R = 5,7 мин /5R,6S/-2-/3'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М. М. = 355,412 Были получены два диастереоизомера /A/ и /B/; они были разделены ЖХВР /подготовительной/, фаза: вода/ацетонитрил /95/5/; колонна Hypersil 10 ODS, 10 um 25 см х 20 мм, поток 20 мл/мин.

ЖХВР /аналитическая/: t_R/A/ = 8.2; t_R/B/ = 9,9 мин.

/5R, 6S/-2-/N,N-диацетамидо/-аминометил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 358.37 MS/FAB/: m/z 359 /M + H⁺/ ¹³C ЯМР /50 мГц, D₂O/ /част/милл./характеризующие сигналы: 56.0, 61.1, 66.8, 69.1, 74.0 /5R,6S/-2-/N-метил-N-/3'-пропионамидо/-аминометил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М. = 329.37 ЖХВР: t_R = 5.0 мин, лямбда_макс. = 314 нм /5R,6S/-2-/N-метил-N-/4'-метил-1'-пиперазин/амидокарбоксиметиламинометил- 6-[/1 R/-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 398.48 ¹³C ЯМР /50 мГц, D₂O/ /част/милл/ характеризующие сигналы: 46.3, 47.4, 59.9, 67.9, 69.0, 74.6 /5R, 6S/-2-/N-этил-N-/2'-ацетамидо/-аминометил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 329.37 ЖХВР: t_p = 4.8 мин; лямбда_макс = 310 нм /5R, 6S/-2-/N-метил-N-//N', N'-диметил/ацетамида/-амино-метил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 343.40 ЖХВР: t_R = 9.1 мин, лямбда_макс = 315 нм /5R, 6S/-2-/2-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М. = 355.411 Были получены два диастереоизомера /A/ и /B/; они разделялись ЖХВР /подготовительная/, фаза: вода /ацетонитрил /99/1/; колонна Hypersil 10 ODS^R, 10 um, 25 см х 20 мм, поток 20 мл/мин ЖХВР /аналитическая/: t_R/A/ = 9.1; t_R/B/ = 11.0 мин.

/5R,6S/-2-/4'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил/-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 355.412 т.пл.: 136-7^oC /5'-Метил-2'-оксо-1', 3'-диоксолен-4'-ил/метил/5R, 6S/-2-/N/- пролинамидо/метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат М.М. 453.470 MS/EI/: m/z 453 /M⁺/ ЖХВР: фаза вода/ацетонитрил /20/80/, t_R = 4.2 мин: лямбда_макс = 325 нм Ацетоксиметил /5R,6S/-2-/N-метил-N-/2-ацетамидо//-аминометил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат М.М.: 387.41 ЖХВР: фаза вода/ацетонитрил /50/50/, t_R = 3.0 мин MS /TS/: m/z 388 /M+H⁺/ /5R, 6S/-2-/2'-карбоксиамидо-азиридин-1'-ил/-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 313.33 ЖХВР: фаза вода/ацетонитрил /98/2/, t_R = 1.8 мин; лямбда_макс = 306 нм MS /FAB/: m/z 314 /M+H⁺/ /5R, 6S/-2-N-/D-пролинамидо//-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] - пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 341.38 ЖХВР: фаза вода/ацетонитрил /95/5/, t_R = 4.4 мин MS/FAB/: m/z 342 /M+H⁺/ /5R, 6S/-2-N-метил-/N'-глицинамидо/-глицин] -аминометил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 372.40 ЖХВР: фаза/ацетонитрил /95/5/, t_R = 3.4 мин; лямбда_макс = 308 нм MS /FAB/: m/z 373 /M+H⁺/ Ацетоксиметил /5R,6S/-2-N-пролинамидо/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат М.М.: 413.449 ЖХВР: фаза вода/ацетонитрил /50/50/; t_R = 11.1 мин; лямбда_макс = 328 нм. MS/TS/: m/z 414 /M+H⁺/ /5R, 6S/-2-/2'S, 4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин- 1-ил]-метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 357.38 ЖХВР: фаза: вода /100%/, t_R = 3.0 мин, лямбда_макс = 306 нм MS /FAB/: m/s 358 /M+H⁺/ /5R, 6S/-2-/N-/2S/-2-пропионамидо-N-метил] -аминометил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота М.М.: 329.1 Т.пл.: 105^oC /разл./ Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-/N-пролинамидо/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат М.М.: 455.17. Т.пл.: 51-5^oC Пивалоилоксиметил /5R,6S/-2-/N-ацетоамидо/-N-метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат М.М.: 429.16 Т.пл. 50-3^oC Рабочие условия ЖХВР /аналитической/ следующие /если не указано иначе/: колонна Hypersil 50 OS^R, 5 um, 25 см х 4.6 мм, УФ-детектор 220 и 320 нм, фаза вода/ацетонитрил /95/5/, поток 1 мл/мин /5R, 6S/-2-[N-/2'R/-2'-пропионамидо-N-метил-аминометил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т.пл. 145^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 95/5.

/5R, 6S/-2-[/2'R, 4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин- 1'-ил] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т. пл. 118-123^oC /5R, 6S/-2-[/2'S, 4'S/-2'-карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин- 1'-ил] метил-6[1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т. пл. 98-103^oC /5R, 6S/-2-[/2'R, 4'S/-2'-карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин- 1'-ил]метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота /5R, 6S/-2-[/2'S,4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-карбамоилокси- пирролидин-1'-ил]метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т. пл. 122-125^oC /5R, 6S/-2-[/2'S, 4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-ацетилокси- пирролидин-1-ил] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т. пл. 85-88^oC /5R, 6S/-2-/2'S,4'S/-2'-карбоксиамидо-4'-амино-пирролидин-1'-ил/ метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота т. пл. 162-8^oC Ацетоксиметил /5R,6S/-2-[N-/D-пролинамидо/метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилат т. пл. 135-140^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

Пивалоилоксиметил /5R,6S/-2-[N-/D-пролинамидо/]метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 130-35^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50 /5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил/метил-/5R, 6S/-2-[N-/D- пролинамидо/] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 165-70^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50 Ацетоксиметил /5R, 6S/-2-[N-/2'S/-2'-пропионамидо-N-метил] аминометил- 6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 138-42^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50 Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-[N-/2'S/-2'-пропионамидо-N-метил- аминометил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 151-53^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50 /5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил-/5R, 6S/-2-[N-/2'S/-2- пропионамидо-N-метил аминометил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3- карбоксилат т. пл. 153-55^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50 Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-[/2'S,4'R/-2'-карбоксиамидо-4'- гидрокси-пирролидин-1'-ил] -метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3- карбоксилат т. пл. 158-60^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

/5-метил-2-оксо-1,3-диоксол/-4-ил/метил-/5R,6S/-2-[/2'S,4'R/- 2'-карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилат т. пл. 160-62^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

Циклогексилкарбонилоксиметил /5R,6S/-2-[/2'S,4'R/-2-карбоксиамидо- 4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] -пенем- 3-карбоксилат т. пл. 164-67^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 60:40.

1-/Циклогексилоксикарбонилокси/этил /5R, 6S/-2/-[2'S,4'R-2'- карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]- пенем-3-карбоксилат т. пл. 176-77^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

1-{ [/1'S, 2'R, 5'S/-2'-изопропил-5'-метил-циклогексан- 1'-ил]оксикарбонилокси} этил /5R, 6S/-2-[/2'S, 4'R/-2'-карбоксиамидо- 4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил]метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем- 3-карбоксилат т. пл. 170-75^oC ЖХВР: колонна Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

Пивалоилоксиметил /5R, 6S/-2-[/2'S, 4'R/-2'-карбоксиамидо- 4'-карбамоилокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил] -пенем- 3-карбоксилат т. пл. 173-75^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

1-Пивалоилоксиэтил /5R,6S/-2-[/2'S,4'R/-2'-карбоксиамидо- 4'-гидрокси-пирролидин-1'- ил]метил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем- 3-карбоксилат т. пл. 168-70^oC.

ЖХВР: колонна Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

1-/Циклогексилкарбонилокси/этил /5R, 6S/-2-[/2'S, 4'R/-2'- карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 150-52^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

/5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил/метил /5R, 6S/-2-[/2'S- 4'R/-2'-карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилат т. пл. 172-74^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

1-/Изопропилкарбонилокси/этил /5R, 6S/-2-[/2'S,4'R/-2'- карбоксиамидо-4'-гидрокси-пирролидин-1'-ил] метил-6-[/1R/-1- гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилат т. пл. 156 - 58^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

1-Пивалоилоксиэтил /5R, 6S/-2-[N-/2-ацетамидо-N-метил аминометил-6-[/1R/-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат т. пл. 140-42^oC ЖХВР: колонна: Bouda Pack C₁₈; фаза: вода/ацетонитрил 50:50.

Далее представлены полученные экспериментальные данные.

Экспериментальные данные 2.1. Тест на биологическую активность Испытания проводились согласно методикам, описанном в EP 201459, в отношении определенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Эффективные концентрации для соединений, описанных в вышеуказанном патенте, составляли 0,05-16 мкг/мл для грамположительных и 0,2-32 мкг/мл для грамотрицательных микроорганизмов соответственно.

Были тестированы соединения формулы I, представленные в табл. 1.

Полученные данные представлены в табл. 2.

2.2. Пример 9 Аллил(3R, 6S)-2-(N-(2-ацетамидо)-N-метил)-аминометил)-6-[(1R)-1- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-пенем-3-карбоксилат Соединение примера 1 может быть получено следующим альтернативным способом.

К раствору 3 г (7,5 ммоль) аллил(5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[(1R)- 1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-пенем-3-карбоксилата в сухом метилендихлориде (75 мл) в атмосфере азота при 0^oC добавляют метансульфонилхлорид (0,9 мл, 11,6 ммоль) и триэтиламин (1,6 мл, 11,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре, промывают 5% водным раствором NaHCO₃ и водой и сушат над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя дает неочищенный аллил(5R, 6S)-2-метансульфонилоксиметил-6-[(1R)-1- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-пенем-3-карбоксилат в виде желтого масла, который растворяют в диметилсульфоксиде (50 мл). К полученному раствору добавляют раствор хлорида кальция (0,83 г, 7,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 3 часов при той же температуре.

Смесь разбавляют этилацетатом и выливают на лед. Органический слой быстро промывают холодным солевым раствором и сушат над Na₂SO₄. Органический растворитель выпаривают с получением 2,82 г (6,75 моль) аллил(5R,6S)-2-хлорметил-6-[(1R)-1- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-пенем-3-карбоксилата.

¹H ЯМР: 0,07 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,23 (3H, д, J ~ 6,2 Гц), 3,73 (1H, д. д. , J ~ 1,6, 4,3 Гц), 4,60 ~ 4.81 (2H, м), 4,62 и 4,94 (2H, ABg, J = 14 Гц), 5,20-5,47 (2H, м), 5,63 (1H, д. J = 1,6 Гц), 5,81-6,03 (1H, м).

¹³C ЯМР: -5,3, -4,7, 17,9, 22,3, 25,6, 37,6, (CH₂Cl), 62,4, 64,9, 65,8, 72,0, 118,6, 121,8, 131,2, 150,9, 158,9, 172,3.

Масс-спектр (EI) = m/z 417 (M⁺, 2), 360 (27), 234 (20), 219 (4), 218 (11), 217 (9), 143 (100).

Неочищенное соединение растворяют в диметилформамиде (50 мл). Добавляют 2 г (13,5 ммоль) иодида натрия, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов, выливают в смесь лед/вода и трижды экстрагируют этилацетатом.

Собранные органические экстракты промывают 5% водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄, растворители выпаривают в вакууме и очищают полученный продукт по методике примера 1.

2.3. Примеры препаративных форм Пример 1. Таблетки Ингредиенты - мг/таблетку Соединение примера 3 - 150 Микрокристаллическая целлюлоза - 300 Диоксид кремния, мелкодисперсный - 20 Стеарат магния - 10 Компоненты смешивают и компрессуют с получением таблеток весом 480 мг каждая.

Пример 2. Капсулы Ингредиенты - мг/капсулу Соединение примера 8 - 100 Крахмал - 40 Микрокристаллическая целлюлоза - 58 Стеарат магния - 2 Всего - 200.

Формула изобретения

1. Производные пенема общей формулы I в которой R₁ - (C₁ - C₆)гидроксиалкил; R₂ - карбоксильная группа или этерифицированная карбоксильная группа, легко активируемая in vivo, или карбоксилат-анион; R₃ - атом водорода, (C₁ - C₄)алкил, необязательно замещенный карбоксамидной группой; R₄ - атом водорода, - (C₁ - C₆)алкил, необязательно замещенный фенилом, (C₁ - C₆)аминоалкил; или R₃ и R₄, связанные вместе, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или азиридиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, алканоилоксигруппой и карбамоилоксигруппой; R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода, (C₁ - C₆)алкил, (C₁ - C₆)алкилкарбоксамид или связанные вместе образуют 4-метилпиперазин; n - целое число, равное 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные пенема по п.1, имеющие конфигурацию 5R, 6S.

3. Производные пенема по п.2, где R₁ является альфа-гидроксиэтиловой группой, в которой альфа-C атом этиловой группы имеет конфигурацию R.

4. Производные пенема по п.1, выбранные из группы, состоящей из (5R, 6S)-2-(N-(2-ацетамидо)-N-метил)-аминометил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-пролинамидо)-метил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-метилфенилаланинамидо)-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(3'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N, N-диацетамидо)-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-метил-N-(3'-пропионамидо)-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-метил-N-(4'-метил-1'-пиперазин)амидокарбоксиметил-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-этил-N-(2'-ацетамидо)-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-метил-N-(N', N'-диметил)ацетамидо)-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(2'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(4'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5'-метил-2'-оксо-1', 3'-диоксолен-4'-ил)метил(5R, 6S)-2-(N-пролинамидо)метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата; ацетоксиметил (5R, 6S)-2-(N-метил-N-(2-ацетамидо))-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата; (5R, 6S)-2-(2'-карбоксиамидо-азиридин-1'-ил)метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-(D-пролинамидо))-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-[N-метил-(N'-глицинамидо)-глицил] -амино-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-(N-метил-N-(2-ацетамидо)-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилата натрия; ацетоксиметил(5R, 6S)-2-(N-пролинамидо)метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата; (5'-метил-2'-оксо-1', 3'-диоксолен-4'-ил)метил(5R, 6S)-2-[N-(2-ацетамидо)-N-метил]-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата; (5R, 6S)-2-[(2'S, 4'R)-2'-карбоксамидо-4'-гидроксипирролидин-1'-ил]-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-[N-(2S)-2-пропионамидо-N-метил] -аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; пивалоилоксиметил(5R, 6S)-2-(N-пролинамидо)метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -пенем-3-карбоксилата; пивалоилоксиметил(5R, 6S)-2-(N-ацетамидо)-N-метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-пивалоилоксиметилкарбоксилата; (5R, 6S)-2-[N-(2'R)-2'-пропионамидо-N-метил]-аминометил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-[(2'R, 5' R)-2'-карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-[(2'S, 4' S)-2'-карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты; (5R, 6S)-2-[(2'R, 4' S)-2'- карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин-1'-ил] метил-6-[(1R)-1-